KR790001019B1 - 항생물질 a204ⅰ 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

항생물질 A204 I 유도체의 제조방법

본 발명은 항생제 및 항포자충제인 항생물질 A204 I 모노에테르 및 모노치오에테트 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

포자충 증은 프로토저아 병으로서 1종 혹은 수종의 이머리아((Eimeria)나 이소스포라(Issospora)(룬드와 파르의 "Diseases of poultry" 제5판, 비스터와 슈바르테, 아이오아 주립대학 신문, Ames. Ia., 1965 pp. 1056-1096 참조)에 감염되어 일어난다. 치료하지 않고 그대로 놔두면 포자충증의 심한 감염은 가금에서 체중증가가 빈약하고 음식물 이용율이 저하되며, 질병율 및 치사율이 높아진다. 포자충 감염으로 인한 질병율 및 치사율은 치료하지 않고 방치해 놓았을때 막심한 경제적 손실을 일으킨다. 고로 이병을 치료하는것은 가금업에 있어서 극히 중요하다. 이 질병을 치료하기 위한 진보된 약을 발명하기 위한 꾸준한 노력 결과 독성이 낮은 약을 찾은 것은 바람직한 진보중의 하나이다.

본 발명은 신규 항생물질 A204 I의 모노에테트 및 모노치오에테르 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

특히 다음 구조식의 화합물 및 그의 생리적으로 용납될 수 있는 양이온성 염의 제조방법에 관한 것이다.

여기서

Y는 산소나 유황이고

R은 탄소수 1-6의 알킬,

1-4의 알콜시-탄소수 2-5의 알킬, 아미노-탄소수 2-5의 알킬, 멀캅토-탄수수 2-5의 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬 혹은 (R')m-페닐(CH₂)n-으로서 여기서 R'는 탄소수 1-4의 알킬,탄소수 1-4의 알콕시, 혹은 수산기이며, m은 0-2, n은 0-3이다.

구조식(I)의 신규 A204 I유도체는 구조식(II)의 항생물질 A204 I 나 그 염과 1급 알콜이나 구조식 HYR의 치올(여기서 Y와 R 은 전술한 바와 같다)등의 에테르화제를 반응시켜 제조한다. 항생물질 A204 I 및 그들의 염은 미국특허 제3,705,238호에 기술되어 있다. 항생물질 A204 I의 구조식은 X-선 회절연구로 결정하였다. [Noel D. Jones, Michael O.Chaney. James W. Chamberlin, Rober L. Hamill and Sue Chen, J. Amer. Chem. Soc. 95, 3399-3400(1973) 참조] 그 구조는 구조식(II)와 같다.

본 명세서에서 "알킬" 및 "알콕시"는 직.측쇄의 알킬 및 알콕시를 의미한다.

"하이드록시알킬"은 모노하이드록시-탄소수2-5의 알킬이나 Y가 0일때 2,3-디하이드록시프로-1-필을 의미한다.

"할로알킬"은 1-3의 브롬이나 염소, 불소의 할로겐 치환체를 가지는 탄소수 2-5의 알킬이다. 2-3개의 할로겐을 가질때는 같은 것이어야 한다.

"생리적으로 용납될 수 있는"양이온성 염은 대체로 온혈동물에 있어 그 화합물의 독성을 증가시키지 않는 양이온성 염을 말한다. 염형성 양이온은 몇몇 경우에 있어서는 용해도라든가 결정화 등의 특별한 장점을 지니는 수가 있으나 별로 중요지 않다. 대표적으로 적합한 양이온에는 나토륨, 칼륨, 리륨과 같은 알카리금속 ; 칼슘, 마그네슘, 스트론츔과 같은 알카리 토금속 ; 구리, 아연과 같은 중금속 ; 및 암모니움이 있다.

간단히 하기 위해서 본문에서 "A204 I 유도체"란 앞서 정의한 A204 I 유도체를 의미한다.

반응을 촉진시키기 위해서는 출발물질인 알콜이나 치올류와 함께 산촉매를 가하는 것이 바람직하다. 적합한 촉매로는 염산, 황산, 과염소산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 이산화셀렌 및 3불화붕소 등이 있다.

반응을 촉진시키기 위해서 물이나 아세톤, 벤젠, 에테르, 테트라하이드로후란이나 디옥산과 같은 용매를 가할 수도 있다. 반응은 고온에서도 수행하나 일반적으로 실온에서 수행한다.

통상의 조작 공정으로 충분하나 구조식(I)의 화합물을 얻으려면 추가로 정제가 필요하다. 정제는 통상의 방법, 예를 들면 컬럼크로마토그라피, 박층크로마토그라피, 분활결정화 및 기타의 방법으로 수행한다.

크로마토그라피에 적합한 흡착제에는 실리카겔, 알루미나, 플로리실

(마그네슘 실리케이트, 플토리딘 社), 탄소 및 이온교환수지 등이 있다.

A204 I 유도체로서 좋은 것은 Y 가 0 이고 R 이 탄소수1-6의 알킬인 구조식(I)의 화합물이다. 이를 좋은 유도체들은 A204 I 과 알콜류를 반응시켜 제조하는데, 일반적으로 기타의 구조식(I)의 화합물을 제조하는데 사용되는 알콜류나 치올류보다 쉽게 구할 수 있고 더 싼 알콜을 사용한다.

구조식(I)의 A204 I 유도체는 항생제이다. 구조식(I) 화합물의 좋은 용도에서,A204 I 유도체는 효과적인 항포자충제이다. 더욱 자세히 말하면, A204 I유도체를 가금에 투여하면 포자충증의 예방 및 치료에 효과적이다. 구조식(I)의 A204 I 유도체는 구조식(II)의 A204 I 항생물질보다 독성이 덜하다.

본 발명은 또한 동물의 사료에 가하였을때 효과적인 항포자충제인 A204 I 유도체를 함유하는 신규 조성물에도 관계된다. 또한 A204 I 유도체의 많은 것들이 살액 및 살충작용을 나타내며, 반추동물에 있어서 음식물 이용율을 증가시킨다.

구조식(I)의 A204 I 유도체 및 먹을 수 있는 불활성의 고체 담체나 희석재를 함유하는 신규 조성물은 사표와 섞어 투여한다. 불활성 담체나 희석재는 A204 I 유도체와 비반응성인 것이다. 희석제나 담체는 동물 사료중의 성분일 수도 있다.

좋은 조성물은 사료와 섞은 것으로 A204 I 유도체가 비교적 다량 들어 있는 것이다. 이들 조성물은 가금 사료에 직접 섞거나 중간 희석이나 혼합단계를 거쳐 섞는다. 그러한 조성물로서 적당한 담체나 희석재로는 쪄서 말린 곡류, 소이빈밀런, 자주개자리, 중력분, 콘글루텐 밀, 함수 흑은모조각, 콘 밀, 레몬 밀, 발효잔유물, 굴껍질가루, 아타폴거스 클레이, 2급 밀가루, 용성당밀, 옥수수속대, 식용채소, 볶은 콩가루, 콩사료, 콩밀사료, 항생균사, 귀리, 고령토, 석회석가루 등의 동물사료 성분이 있다. 좋은 희석제로는 소이빈 밀런과 콩사료 등의 콩 산물, 자주개자리 열매의 자주 개자리산물, 콘 글루텐 밀과 귀리 등의 콘 산물 등이다.

이 조합물은 구조식(I)의 A204 I 유도체와 고형불활성 담체를 맡거나, 교반, 제분, 회전하여 면밀히 분산 또는 혼합하여 제조한다. 몇몇 경우에 있어서는 희석제가 담긴 회전밀 중에 A204 I 유도체의 용액을 분무시켜 담체에 흡수시킨다. 적당한 희석제를 선택하고 담체의 활성성분에 대한 비율을 변화시켜 조성물을 원하는 농도로 제조할 수 있다.

예비 혼합사료는 총 활성성분이 5-80%의 범위(중량)로 존재하도록 조제하며, 따라서 담체는 95-20%가 존재하도록 한다. 좋은 비율은 A204 I 40%와 희석제 60%(중량)이다. 예비 혼합물은 동물사료 보강제로 더 희석시킬 수 있거나 직접 동물사료에 가하여 가금이 직접 먹을 수 있는 약물혼합사료를 만든다.

사료 보강제로 희석시킨 예비 혼합물은 콘밀이나 소이빈밀과 같은 물질로 동물사료와 혼합하기 전에 더 희석시켜도 된다. 이렇게 희석시키면 완성된 사료중의 항포자충제가 균일하게 분산되는 것을 쉽게 해준다.

완성된 사료에는 지방, 단백질, 탄수화물, 광물질, 비타민 및 기타의 영양요소가 함유되어 있다.

포자충증에 예방처치로 사용할때는 가름 사료중에 비교적 낮은 농도로 투여해도 훌륭한 예방이 이루어진다. 예를 들면 1일 섭취 사료량의 0.001-0.05%, 좋기로는 0.0025-0.01%의 A204 I 유도체의 비독성용량 경구로 투여시킨다. 가장 좋은 용량은 물론 포자충 감염의 양상 및 정도 및 조류의 1일 사료 섭취량 및 기타의 조건에 달려있다.

가금에 약물 혼합 사료를 투여하기 전에, 예비 혼합물을 동물 사료에 적당한 혼합 및 회전방법으로 균일하게 분산시킨다.

구조식(I)의 A204 I 유도체로 가금을 처치하는데 있어서 부화된지 1일된 구워먹을 연계(軟鷄)를 A204 I 유도체 함유사료로 사육을 시작한다. 이러한 방법은 구워먹는 연계 및 토우스트용 연계, 튀김용 연계 및 산란용 닭 등에도 적용된다. 구워먹는 연계는 본 발명의 약물 혼합사료를 살아있는 동안 내내 먹인다. 산란용 닭에는 최소 14-22주동안 계속한다.

또한 A204 I 유도체나 그의 염을 다음과 같은 성분의 관례적인 기본 식량에 직접 가한다 : 육편 및 골편 ; 피쉬밀 ; 비타민 B₁₂; 가금-부산물 밀(meal) ; 제피-대두유 밀(meal) ; 탈수 자주개자리 밀(meal) ; 콘 글루텐 밀 ; 연백분 ; 보리가루 ; 콘 밀 ; 중력분 ; 마른 곡류 및 용성 유장(乳漿) 발효물질 ; 메치오닌 하이드록시 아날로그칼슘 ; 리보플라빈 ; 판토테인산칼슘 ; 콜린 클로라이드 ; 나이아신 ; 동물성 지방 ; 메나디온 소디움 바이설파이프 ; 비타민 E 보강제 ; 부틸레이티드 하이드록시톨루엔 ; 비타민 A 팔미테이트 ; 불활성 동물성 스테롤 ; 탄산칼슘 ; 탈불화포스페이트 ; 염화나토륨 ; 요드화 칼슘 ; 이산화 망간 ; 아연화 ; 수산화 코발트 ; 탄산 코발트.

그러한 약물 혼합사료 조성물은 A204 I 유도체를 기본식량과 섞어 총량의 중량비 0.001-0.05% 되게 하여 제조한다. 성분들을 철저히 섞어 영계에 먹인다.

A204 I 유도체의 항포자충에 대한 효과는 닭에 있어서 에이메리아 테넬라(Eimeria tenella), 에이메리아 네카트릭스(E. necatrix), 에이메리아 미바티(E. mivati) 및 에이메리아 브루네티(E. brunetli) 등의 단일종에 의한 감염 및 에이메리아 막시마(E. maxima)와 에이메리아 테넬라(E. tenella)의 여러 종에 의한 감염에 대한 효과로 알 수 있다.

이러한 연구를 위해서 7일된 닭 5마리로 된 군예 A204 I 유도체를 균일하게 분산시킨 죽상자료로 사육한다. 48시간 동안 이것으로 사육후 각각의 닭을 에이메리아의 특수종의 포자가 형성된 낭포체로 감염시킨다.

또 다른 군은 A204 I 유도체가 함유되지 않은 죽상사료로 사육한다. 이들 몇몇 군에도 48시간 후에 에이메리아로 감염시켜 감염 대조군으로 한다. 몇몇 군은 에이메리아로 감염시키지 않고 정상 대조군으로 한다. 감염시킨후 7일만에 처치 결과를 평가한다. 닭은 체중을 달고 치사시켜 포자충 병변을 관찰한다.

포자충증은 임의로 0(포자충증 증거 없음)에서부터 4(에이메리아종으로 인한 최고 증상)까지로 표시한다.

병변 스코어의 감소율은 처치군의 평균 스코어에서 감염 대조군의 평균 스코어를 공제하여 감염 대조군의 평균스코어로 나누어 100을 곱해서 계산한다.

체중 증가율은 정상대조군에 대해서 계산한다.

본 시험의 결과는 다음 표와 같다.

[표 I(시험 1)]

연계의 이 테넬라에 대한 A204 I 유도체의 효과

[표 I(시험 2)]

[표 II]

-

[표 III]

[표 IV]

[표 V]

연계의 이 막시마와 이 테넬라의 혼합감염에 대한 A204 I 유도체의 효과

또 다른 관점에서 구조식(I)의 A204 I 유도체는 전위(前胃)기능이 발달된 반추동물에 있어서 사료 이용율을 증진시켜 준다. 이유하지 않은 어린 반추동물은 단일 위장 동물과 마찬가지이다. 어린 반추동물이 고체음식을 먹기 시작하면 전위기능이 발달하기 시작한다. 그리고 전위중의 미생물의 수가 늘어나기 시작한다. 일반 고체음식을 먹고난 후면 전위 기능이 완전히 발달하고 동물의 평생을 통해서 가동을 계속한다.

경제적으로 중요한 몇몇 반추동물은 소, 양, 염소이다.

구조식(I) 의 A204 I 유도체는 반추동물에 경구로 약 0.25-12.5mg/kg/day 투여하였을 때 사료 이용율의 효능을 증가시켜 주는데 전형적으로 효과적이다. 대부분 0.5-7.4mg/kg/day로 좋은 결과가 성취된다. 구조식(I) 의 화합물의 투여방법으로는 동물의 음식과 섞여 먹이는 것이 좋다 : 그러나 정제나 음약(飮藥), 거환, 캅셀 등으로 투여할 수도 있다. 여러 제형의 수제는 수의약학적인 기술로 잘 수행하 수 있다. 각각의 용량단위는 처치동물에 적합한 1일 용량에 정량적으로 직접 관계되는 구조식(I)의 화합물을 함유해야 한다.

반추동물에 있어서 구조식(I) 화합물의 사료 이용능의 증가능력은 다음과 같은 생체의 시점으로 알 수 있다 :

거세우의 전위에서 누관으로 전위액을 취한다. 거세우는 다음과 같은 조성의 식량을 계속 먹인다.

거칠게 간 옥수수 69.95%

옥수수속대 가루 10.00%

콩 밀 (meal, 단백질 50%) 8.00%

자주개자리 밀(meal) 5.00%

당 밀 5.00%

뇨 소 0.60%

인산 이 칼슘염 0.50%

탄산 칼슘 0.50%

소 금 0.30%

비타민 A와 D₂의 예비혼합물^*0.07%

비타민 E 예비혼합물^**0.05%

미량의 광질 예비혼합물^***0.03%

* 1파운드당 비타민 A 2,000,000I.U.

비타민 D₂227,200I.U.

1% 오일함유 콩사료 385.7g

** 1파운드당

-알파-로크페릴 아세테이트 20,000I.U.를 함유하는 옥수수종류 용성물질

*** 산화망각, 요드화칼륨, 탄산코발트, 산화구리, 황산아연함유.

전위액 샘플을 4층의 무명천을 통하여 걸거내고 여액을 모은다. 무명천에 남아있는 미립자 물질을 생리적 완충액에 재현탁시켜 그 용량을 원래의 전위액량 만큼이 되게 하고, 다시 걸거낸다. 사용한 완충액을 다음과 같은 조성을 갖는다 : (J. Dairy Sci. 38, 1225-1230(1955)에 Chemg 등)

성분 g/ℓ

Na₂HPO₄0.316

KH₂PO₄0.152

NaHCO₃2.260

KCI 0.375

NaCI 0.375

MgSO₄0.112

CaCI₂.2H₂O 0.050

FeSO₄.7H₂O 0.008

MnSO₄.2H₂O 0.004

ZnSO₄.7H₂O 0.004

CuSO₄.5H₂O 0.002

CoCI₂.6H₂O 0.001

그 두 여액을 함쳐 미립자물질이 위로 떠오를 때까지 방치한다. 맑은 층을 분리하여 같은 완충액으로 희석하고(1:1) pH 6.8-7.0 으로 조절한다.

희석된 전위액(10ml)을 전술한 사료 40mg과 추가의 콩단백 5mg, 시험화합물을 함유하는 25ml들이 플라스크에 넣는다. 매 처치당 4개의 실시 플라스크를 사용한다. 또한 4개의 대조용 플라스크 2세트를 사용한다. 배양을 전혀 하지 않은 대조용과 16시간 배양한 대조용을 사용한다. 모든 시험 플라스크는 38℃에서 16시간 동안 배양한다. 배양후 pH를 측정하고 25% 메타인산(2ml)을 각각 플라스크에 가한다. 각샘플을 안정시켜 놓고 상등액을 가스 크로마토그라피로 분석하여 프로피오네이트, 아세테이트부티레이트를 확인한다. 활성화합물은 대조군에 비해서 볼때 프로피오네이트의 생성을 현격히 증가시킨다.

시험 화합물의 결과는 대조군의 결과와 통계학적으로 비교한다. 표 VI는 처치 플라스크중의 휘발성 지방산(VFA)의 농도의 대조 플라스크 중의 것에 대한 비율-을 나타낸다.

[표 VI]

A204 I 유도체의 어떤 것은 살충제 및 응애 박멸제이다. 예를 들면 A204 I 메틸에테르 및 에틸에테르 유도체는 남부 아이웜(Southern armyworm)이나 집파리와 같은 곤충류, 점박이 응애와 같은 응애류에 대해서 1,000ppm의 저농도에서 활성이 있고 모기유충에 대해서는 20ppm의 낮은 농도에서도 활성이 있다.

구조식(I)의 A204 I 유도체는 또한 기타 병원성 유기체의 성장을 저해한다. 예를 들면 A204 I 에틸에테르 및 메틸에테르 유도체는 바실러스, 섭틸리스 및 마이코박테리움아비움의 성장을 1.25mcg/ml의 저 농도에서도 저해하며 혐기성 세균은 0.5mcg/ml의 낮은 농도에서도 저해한다.

구조식(I)의 A204 I 유도체는 구조식(II)의 항생물질 A204 I 보다 독성이 덜하다. 항생물질 A204 I 의 생쥐에서의 경구투여 LD₅₀는 10mg/kg이다. 또한 여러 A204 I 유도체의 생쥐에서의 경구투여는 다음과 같다.

A204 I n-프로필 에테르와 항생물질 A204 I 의 효과를 쥐의 사육 연구에서 비교하여 보면 A204 I 유도체가 장접을 가지고 있다는 증거가 나타난다. 이 시험을 위해서는 쥐(♀,♂)5마리를 각각의 처치 농도에서 14이동안 관찰한다. 각각의 군의 체중의 평균치와 섭취한 음식의 량의 평균치를 계산한다. 시험의 결과의 비교는 다음 표 VII과 같다.

[표 VII]

다음의 실시예는 구조식(I)의 화합물의 제조방법을 더욱 철저히 제시해 준다.

[실시예 1]

항생물질 A204 I 의 나트륨염 20g 을 메타놀 1ℓ에 녹이고 물 500ml 를 서서히 가한다. 이 용액의 pH를 6N 염산으로 3으로 조절하고 1시간 동안 교반후 동량의 클로로포름으로 추출한다. 이 클로로포름 추출액을 진공 증발건고한다.

잔유물(2g)을 벤젠-에틸 아세테이트 7 : 3 혼합물 10ml 에 녹이고 2×51cm 실리카켈 컬럼(woelm)상에서 상기의 용매로 전개시켜 크로마토그라피한다. A204 I 메틸에테르 유도체를 함유하는 부분을 합쳐 진공 증발 건고시킨다. 메타놀-물로 결정화하면 융점 115-117℃의 A204 I 메틸에테르 유도체 1.4g 얻어진다. [

] +75.00(C=1, 메타놀), pKa¹(디메틸포름아마이드 66% 수용액) 7.1

분 석 : C₅₀H₈₆O₁₇

계산치 : C 62.61 ; H 9.04 ; O 28.35

실측치 : C 63.88 ; H 8.97 ; O 27.66

A204 I 메틸에테르 유도체의 R_f는 실시예 10에 있다.

[실시예 2]

항생물질 A204 I의 산 형태 400mg을 메타놀 10ml에 녹이고 물 5ml를 가한다. 1시간 방치후 진공증발시켜 얻은 잔유물을 실시예 1에서와 같은 방법으로 크로마토그라피하여 A204 I 메틸에테르 유도체를 얻는다.

[실시예 3]

실시예 2와 같은 조작을 적합한 1급 알콜을 사용하여 반복하면 다음과 같은 화합물이 얻어진다.

A204 I 2,2,2-트리클로로에틸 에테르 유도체 ;

A204 I 2,2,2-트리훌루오로에틸 에테르 유도체 ;

[실시예 4]

항생물질 A204 I 의 산 형태 10g을 n-프로파놀 200ml에 녹이고 실온에서 1주일 동안 방치후 진공증발 건고한다. 이렇게 하여 얻어진 잔유물은 출발물질 A204 I 와 원하는 물질의 혼합물이다.

이 혼합물을 벤벤-에틸 아세테이트 7 : 3 용액 20ml 에 녹이고 4×120cm 실리카겔(62등급)컬럼에서 벤젠-에틸 아세테이트(7 : 3)로 전개시켜 크로마토그라피한다. 용출액을 전개용매 벤벤-에틸아세테이트(3 : 2)로 실리카켈상에서 박층 크로마토그라피하여 황산으로 발색시킨다. 원하는 A204 I n-프로필 에테르 유도체는 남아있는 출발물질이 용리되기 전에 용리되어 나온다.

A204 I n-프로필 에테르 유도체를 함유하는 부분을 모아서 증발 건고시킨다. 잔유물 아세톤-물로 결정화하면 융점 114-116℃의 A204 I n-프로필 에테르 유도체 4.15g이 얻어진다. [

]

+73.08(C=1, 메타놀) : pKa¹(디메틸포름아마이드 66% 수용액) 7.8

분 석 : C₅₂H₉₀O₁₇

계산치 : C 63.26 ; H 9.19 ; O 27.55

실측치 : C 63.60 ; H 9.74 ; O 26.87

A204 I n-프로필 에테르 유도체의 R_f치는 실시예 10에 있다.

[실시예 5]

실시예 4와 같은 조작을 적합한 알콜이나 치올을 사용하여 반복하면 다음과 같은 화합물이 얻어진다.

A204 I 하이드록시에틸 에테르 유도체, 아세트니트릴-물로 결정화, 융점 120-122℃

A204 I 2-멀캅토에틸 에테르 유도체

A204 I 이소프로필 에테르 유도체, 융점 158-160℃

A204 I 2-메톡시에틸 에테르 유도체, 융점 128-130℃

[실시예 6]

항생물질 A204 I 의 산형태 400mg을 아세톤 10ml, 메탄치올 100ml, P-톨루엔설폰산 10mg의 용액을 가하고 이 혼합용액을 실온에서 16시간 동안 방치한후 진공증발 건고한다. 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(4:1)의 최소용량에 녹이고 2×40cm 실리카겔(62등급) 컬럼에서 크로마토그라피한다. 벤벤-에틸 아세테이트(4:1)로 용리시켜 A204 I 메틸 치오에테르 유도체 함유 부분을 얻고 이를 합쳐 진공증발시켜 얻은 잔유물을 아세토니트릴-물로 결정화하면 A204 I 메틸치오에테르 유도체 119mg이 얻어진다.

[실시예 7]

실시예 6과 같은 조작을 적합한 알콜이나 치올을 사용하여 반복하면 다음과 같은 화합물이 얻어진다 :

A204 I n-펜틸에테르 유도체 ;

A204 I 메톡시카보닐메틸 에테르 유도체 ;

A204 I 2-아미노에틸 에테르 유도체 ;

A204 I 에틸 치오에테르 유도체 ;

A204 I 2,3-디하이드록시 프로-1-일 에테르 유도체 ;

A204 I 벤질 에테르 유도체 ;

A204 I 페닐에테르 유도체 ;

A204 I 3-페닐 프로-1-일 에테르 유도체 ;

A204 I 2-3급부틸-6-메틸페닐 에테르 유도체 ;

A204 I 4-3급부틸페닐 치오에테르 유도체 ;

A204 I 3-(m-메톡시페닐)프로-1-필 에테르 유도체 ;

A204 I 4-n-부톡시페닐 에테르 유도체 ;

A204 I 4-하이드록시벤질 에테르 유도체 ;

A204 I 5-클로로펜-1-틸 에테르 유도체 ;

A204 I 톨릴 치오에테르 유도체 ;

[실시예 8]

항생물질 A204 I의 산 형태 500mg을 n-부타놀 25ml에 녹이고 0.01N 염산 2.5ml를 가한다. 이 용액을 실온에서 72시간 동안 방치후 진공증발 건고시킨다. 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(4 : 1)의 최소량에 녹이고 2×50cm 실리카겔(62등급) 컬럼에 적용시킨다. 벤벤-에틸 아세테이트 (4 : 1)로 용리시켜 A204 I n-부틸에테르 유도체를 함유하는 부분을 얻는다. 이것을 합쳐 진공증발 건고시켜 얻은 잔유물을 아세토니트릴-물로 결정화하면 A204 I n-부틸에테르 유도체 156mg이 얻어진다.

[실시예 9]

실시예 4와 같은 방법으로 항생물질 A204 I 와 에타놀로부터 A204 I 에틸 에테르 유도체를 제조하여 아세토니트릴로 결정화하면 융점 117-120℃이다. [

]

+74.23(C=1, 메타놀) ; pKa¹(디메틸포름아마이드 66% 수용액) 8.0,

분 석 : C₅₁H₈₈O₁₇

계산치 : C 62.94 ; H 9.11 ; O 27.95

실측치 : C63.34 ; H 9.12 ; O 27.95

[실시예 10]

바이오 오토 그라피 시험 미생물로서 바실러스 섭틸리스를 사용하여 여러 페이퍼 및 박층 크로마토그라피에서의 A204 I 에틸에테르, 메틸에테르, n-프로필에테르 유도체의 R_f치는 다음과 같다(항생물질 A204 I 는 참고 표준으로서 내놓은 것이다) :

Claims (1)

1. 구조식(II)의 A204 I 화합물과 HYR 의 에테르화제를 반응시켜 구조식(I)의 A204 I 유도체 및 그의 양이온성 염류를 제조하는 방법.

   

   여기서

   Y는 산소나 유황이고,

   R은 탄소수 1-6의 알킬,

   " 1-4의 알콕시-탄소수 2-5의 알킬,

   아미노-탄소수 2-5의 알킬,

   멀캅토-탄수수 2-5의 알킬,

   하이드록시알킬,

   할로알킬, 혹은

   (R')m-페닐(CH₂)n-으로서 여기서 R¹는 탄소수 1-4의 알킬,탄소수 1-4의 알콕시, 혹은 수산기이며

   m은 0-2,

   n은 0-3이다.