DK170932B1 - Avermectin-derivater, derivaterne til anvendelse ved bekæmpelse af parasitinfektioner hos mennesker og dyr, farmaceutiske præparater indeholdende disse derivater og ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af insekt- eller parasitangreb samt andre avermectin-derivater - Google Patents

Description

i DK 170932 B1

Denne opfindelse angår hidtil ukendte avermectin-deriva-ter, der er beslægtet med avermectinerne, men har en hidtil ukendt substituentgruppe ved 25-stillingen, og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser, en ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af insekt-og parasitangreb samt andre hidtil ukendte avermectin-derivater.

Avermectinerne er en gruppe af bredspektrede antiparasi-tiske midler, hidtil omtalt som C-076-forbindelserne. De produceres ved fermentering af en stamme af mikroorganis-^ men Streptomyces avermitilis under aerobe betingelser i et vandigt næringsmedie indeholdende uorganiske salte og tilgængelige kulstof- og nitrogenkilder. Isolering og kemisk struktur af de otte individuelle bestanddele, som udgør C-076-komplekset, er detaljeret beskrevet i GB pa-tentskrift nr. 1 573 955.

I vores EP patentansøgninger nr. 214 731, 284 176 og 317 148 beskrives fremstillingen af forbindelser, der er beslægtet med avermectinerne, men som har en unaturlig 20 substituentgruppe ved 25-stillingen i stedet for den isopropyl- eller sekundær butylgruppe, som er tilstede i de naturligt forekommende avermectiner.

I EP-A2-214 731 og EP-A2-284 176 drejer det sig om for-skellige e-forgrenede alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxy-alkyl-, alkylthioalkyl-, cycloalkylalkyl-, cycloalkyl-, cycloalkenyl- og heterocycliske grupper; mens det i EP-A2-317 148 alment drejer sig om hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cycloalkyl, cyclo-alkenyl og en række heterocycliske grupper. Imidlertid er der i EP-A2-317 148 ikke specifikt omtalt « ethenyl eller substitueret ethenyl.

Opfindelsen tilvejebringer nogle yderligere halvsyntetisk opnåede, hidtil ukendte forbindelser, hvori substituenten DK 170932 B1 2 ved 25-stillingen er en ethenyl- eller substitueret ethenylgruppe. Forbindelserne er i besiddelse af et bredt aktivitetsspektrum over for skadelige insekter, mider, fritlevende nematoder og parasitter, som angriber menne-5 sker og dyr, og disse forbindelser har formlen (I): OCH^ H0N<An ?CH3 15 IohJl CH3

OH

20 (I) hvori R betyder hydrogen eller trifluormethoxyphenyl.

25 30 35 DK 170932 B1 3

Opfindelsen omfatter også de hidtil ukendte forbindelser med formlen (III) och3 5 JL och,

1 I Γ0 cH-sio)nR

3 ch CH3 10 Π

UOH

ch 15 I 3

OH

(III) 4 hvori R er (C^^-C^ )alkyl, og n er 1 eller 2.

20

Disse forbindelser er syntesemellemprodukter ved fremstillingen af forbindelserne med formlen (I).

I ovenstående definition af R kan alkylgrupper indehol-25 dende 3 eller 4 carbonatomer være ligekædede eller for- 4 grenede. R er fortrinsvis methyl.

C-076 komplekset består af otte adskilte men tæt beslægtede forbindelser beskrevet som C-076 Ala, Alb, A2a, A2b, 30 Bla, Blb, B2a og B2b. "a"-serien af forbindelser henviser til det naturlige avermectin, hvori 25-substituenten er (S)-sec-butyl og "b"-serien til de, hvori 25-substituenten er isopropyl. Betegnelserne "A" og "B" henviser til avermectiner, hvori 5-substituenten er henholdsvis me-35 thoxy eller hydroxy, og tallet "1" henviser til avermectiner, hvori dobbeltbindingen er tilstede i 22,23-stil-lingen, og tallet "2" til avermectiner der har et hydro- DK 170932 B1 4 gen i 22-stillingen og hydroxy i 23-stillingen.

I nærværende beskrivelse er symbolerne "a" og HbM udeladt, imidlertid er symbolerne A2 og Bl bevaret for at 5 henvise til ikke-naturlige avermectiner, der har strukturegenskaber svarende til de naturlige avermectiner, som anført ovenfor. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse tilhører gruppen Bl.

10 Forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles som følger: (a) Forbindelsen med formlen (I), hvori R er hydrogen, fremstilles ud fra den tilsvarende C-25-alkylthioalkyl-15 forbindelse svarende til formlen (III) ovenfor, men hvor n er nul, ved en fremgangsmåde, som indebærer, at der først foretages en oxidation til opnåelse af det tilsvarende sulfoxid eller den tilsvarende sulfon med formlen (III), hvor n er henholdsvis 1 eller 2, efterfulgt af en 20 termisk elimination, når det drejer sig om sulfoxiderne, eller af en basekatalyseret eliminationsreaktion, når det drejer sig om sulfonerne.

Oxidationstrinet opnås på konventionel vis ved behandling 25 af alkylsulfidet, i opløst tilstand, med et oxidationsmiddel. Der kan bruges forskellige oxidationsmidler til dette trin, men til opnåelse af de bedste resultater ved fremstillingen af sulfoxiderne, anvendes et reagens, som undgår overoxidation til sulfonerne. Foretrukne oxida-30 tionsmidler er således f.eks. meta-chlorperbenzoesyre, tertiær-butylhypochlorid eller natriummetaperiodat, idet meta-chlorperbenzoesyre foretrækkes. Reaktionen opnås almindeligvis ved tilsætning af ét ækvivalent oxidationsmiddel til en afkølet opløsning af sulfidet i et inert 35 organisk opløsningsmiddel, f.eks. dichlormethan. Reaktionsforløbet kan følges ved tyndtlagschromatografi, og reaktionen er almindeligvis i det væsentlige tilendebragt DK 170932 B1 5 efter nogle timer. Overskydende oxidationsmiddel tilin-tetgøres, f.eks. ved tilsætning af dimethylsulfid, og produktet isoleres derpå på konventionel vis og oprenses, om ønsket, yderligere ved chromatografi. Sulfonerne kan 5 fremstilles ved at følge en lignende fremgangsmåde, men under anvendelse af overskud af oxidationsmiddel i et længere tidsrum.

Eliminationstrinnet, der fører til alkenen, opnås almin-10 deligvis ved at opvarme sulfoxidet i et organisk opløsningsmiddel med højt kogepunkt, f.eks. ved at opvarme i 1,2,4-trichlorbenzen ved 175 °C i en eller to timer. Igen isoleres produktet på konventionel vis, typisk ved adsorption til en silicagelsøjle efterfulgt af eluering med 15 et passende opløsningsmiddel. Yderligere oprensning kan om ønsket opnås ved søjlechromatografi eller højtryksvæs-kechromatografi.

De som udgangsmateriale anvendte C-25-alkylthioalkyl— 20 avermectin-derivater svarende til formlen (III), men hvori n er nul, fremstilles ved tilsætning af den passende alkylthioethylcarboxylsyre til en fermentering af en avermectin-dannende organisme som beskrevet i ΕΡ-Ά-0214731 eller vores EP patentansøgning nr. 88300353.5 el-25 ler GB patentansøgning nr. 8 726 730.

(b) Forbindelsen med formlen (I), hvori R er trifluorme-thoxyphenyl, fremstilles ud fra den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvori R er hydrogen, ved en palla- 30 diumkatalyseret reaktion med en forbindelse med formlen 9 9 R -L, hvori R er trifluormethoxyphenyl og L er en passende afgående gruppe, f.eks. brom, iod eller organisk kviksølv. Passende reagenser og betingelser for denne reaktion (Heck-reaktionen) er for eksempel beskrevet i 35 Organic Reactions udgivet af John Wiley & Sons, vol. 27 (1982). Forbindelsen med formlen (I), hvori R er hydrogen, i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. acetonitril.

DK 170932 B1 6 opvarmes typisk med et overskud af et trifluormethoxyphe-nylhalogenid, almindeligvis iodidet, i nærvær af palladiumacetat og en tertiær amin. Omsætningen er almindeligvis fuldført efter 24 timer ved en temperatur på 50-60 5 °C, og produktet isoleres derpå og oprenses ved konven tionelle teknikker.

Hovedbestanddelen af produktet ved denne reaktion vil være det ønskede produkt med formlen (I), hvori R er tri-10 fluormethoxyphenyl, men der vil også dannes en mindre mængde af den isomere med trifluormethoxyphenylgruppen i 1-stillingen på vinylgruppen.

Som tidligere omtalt er de omhandlede forbindelser høj-15 aktive antiparasitiske midler, der har særlig anvendelse som anthelmintica, ectoparasiticider, insekticider, aca-ricider og promotorer af dyrevækst.

Forbindelserne er således effektive ved behandling af en 20 række sygdomstilstande forårsaget af endoparasitter, herunder i særdeleshed helminthiasis, som oftest fremkaldes af en gruppe af parasitiske orme kaldet nematoder, og som kan forårsage alvorlige økonomiske tab i svin, får, heste og kvæg, ligesom de kan påvirke husdyr og fjerkræ. For-25 bindeiserne er også effektive mod andre nematoder, som angriber forskellige dyrearter, herunder f.eks. Diro-filaria i hunde, og forskellige parasitter, der kan inficere mennesker, herunder gastrointestinale parasitter såsom Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichi-30 nella, Capillaria, Trichuris, Enterobius, og parasitter, som findes i blodet eller andre væv og organer, såsom filarier og de ekstraintestinale stadier af Strongyloides og Trichinella.

35 Forbindelserne er også værdifulde ved behandling af ecto-parasitiske infektioner omfattende i særdeleshed arthro-pode ectoparasitter hos dyr og fugle såsom blodmider, mi- DK 170932 B1 7 der, lus, lopper, spyfluer, bidende insekter og vandrende larver af tovingede insekter, som kan angribe kvæg og heste.

5 Forbindelserne er tillige insekticider virksomme mod husholdningsskadedyr såsom kakkerlakker, møl, museumsklaner og husfluer, ligesom de er anvendelige mod insektangreb af oplagret korn og af landbrugsplanter såsom spindemider, bladlus, sommerfuglelarver, stikmyrer, termitter 10 og mod vandrende retvingede insekter såsom græshopper.

Forbindelserne med formlen (I) administreres som formuleringer beregnet til den specielle tilsigtede anvendelse og til den særlige art af værtsdyr, der behandles, og den 15 parasit eller det insekt, der er involveret. Til anvendelse som anthelminthicum administreres forbindelserne fortrinsvis ved injektion, enten subcutant eller intramu-skulært, alternativt kan de administreres peroralt i form af kapsler, piller, tabletter eller en flydende stor do-20 sis, eller de kan administreres som udvortes præparater eller ved implantering. Sådanne formuleringer fremstilles på konventionel måde i overensstemmelse med standard-veterinærpraksis. Injicerbare præparater kan således fremstilles i form af en steril opløsning eller emulsion.

25 Kapsler, piller eller tabletter kan fremstilles ved at blande den aktive forbindelse med et passende findelt fortyndingsmiddel eller bærestof, endvidere indeholdende et henfaldsmiddel og/eller bindemiddel såsom stivelse, lactose, talkum eller magnesiumstearat. En stordosis-30 formulering kan fremstilles ved at opslemme det aktive stof i en vandig opløsning sammen med dispergerings-eller befugtningsmidler. Disse formuleringer vil variere med hensyn til vægt af den aktive forbindelse afhængig af arten af værtsdyr, der skal behandles, sværheden og arten 35 af infektion og værtsdyrets kropsvægt. I almindelighed vil til peroral administration en dosis fra ca. 0,001 til 10 mg pr. kg, fortrinsvis 0,01 til 1 mg/kg legemsvægt gi- DK 170932 B1 8 vet som en enkeltdosis eller i opdelte doser i perioder fra 1 til 5 dage være tilfredsstillende, men naturligvis kan der være tilfælde, hvor højere eller lavere dosisniveauer er indikeret.

5

Som et alternativ kan forbindelserne administreres med dyrenes foder, og for dette formål kan et koncentreret foderadditiv eller præmix fremstilles til blanding med det normale dyrefoder.

10

Til anvendelse som insekticid og til behandling af landbrugsskadedyr anvendes forbindelserne som spray, pulver, emulsioner, udvortes præparater og lignende i overensstemmelse med standardlandbrugspraksis.

15

Til anvendelse som vækstpromotor eller til forbedring af forholdet mellem magert kød og fedt hos husdyr eller kæledyr kan forbindelserne administreres med dyrenes foder eller drikkevand. Alternativt kan de administreres 20 peroralt i form af en kapsel, bolus, tablet eller flydende stor dosis, eller parenteralt ved injektion eller som et implantat. Sådanne præparater fremstilles på konventionel vis i overensstemmelse med standardveterinærprak-sis.

25

Til human brug administreres forbindelserne som et farmaceutisk acceptabelt præparat i overensstemmelse med normal medicinsk praksis.

30 Opfindelsen belyses ved de følgende eksempler, hvor eksempel 1 beskriver fremstillingen af en forbindelse med formlen (III), og eksempel 2 og 3 beskriver fremstillingen af forbindelser med formlen (I).

35 Hurtigt atombombardements (FAB)-massespektrometri blev udført med et "VG Model 707QE" massespektrometer under anvendelse af en prøvematrix af glycerol, thioglycerol DK 170932 B1 9 vand og natriumchlorid. Electron impact (El)-masse-spektrometri blev udført under anvendelse af et "VG model 7070F" massespektrometer. m/z værdier er anført for de væsentligste fragmenter. Protonkærnemagnetiske (NMR) 5 spektre blev opnået med et "Nicolet QE 300" spektrometer med en prøvekoncentration på 5 mg/ml i deuterochloroform.

De kemiske forskydninger er angivet i ppm i forhold til tetramethylsilan.

10 EKSEMPEL 1 25-(1-Methylsulfinylethyl)avermectin Bl

En opløsning af meta-chlorperbenzoesyre (0,44 g, 85%) i 15 dichlormethan (7 ml) blev dråbevis sat til en omrørt afkølet opløsning af 25-(1-methylthioethyl)avermectin Bl (1,64 g) i dichlormethan (40 ml) ved -70 °C. Efter 5 timer viste tyndtlagschromatografi intet resterende udgangsmateriale. Der tilsattes adskillige dråber dimethyl-20 sulfid, og blandingen fik lov at opvarme til stuetemperatur. Opløsningen blev derpå ekstraheret med mættet vandig natriumbicarbonatopløsning og den organiske fase tørret over natriumsulfat og inddampet til opnåelse af produktet i form af en olie (1,57 g, 95%), som i det næste trin al-25 mindeligvis anvendtes uden yderligere oprensning. Oprensning, når påkrævet, blev udført ved adsorbering af produktet i dichlormethan til en "Waters® Sep-Pak®" silicagel-kolonne, vask med ethylacetat og derpå eluering af produktet med chloroform indeholdende 5% methanol. Op-30 løsningen blev inddampet og resten genopløst i form af et hvidt fast stof indeholdende en blanding af epimere dia-stereomerer, som, hvis påkrævet, yderligere kunne adskilles ved omvendt-fase højtryksvæskechromatografi.

35 FAB massespektrometri: (M +Na+) observeret ved m/z 929 (teoretisk 929).

DK 170932 B1 10

El massespektrometrl : 261, 256, 242, 236, 227, 145, 113 og 87.

*H-NMR forventet for en Bl avermectin med karakteristi-5 ske toppe for C-25 sidekæden ved 2,62 (3H, s, SOCH^), 1,55 (3H, d, CH(CH3)SOCH3).

EKSEMPEL 2 10 25-Ethenyl-avermectin Bl

En omrørt opløsning af 25-(1-methylsulfinylethyl)aver-mectin Bl (0,077 g) i 1,2,4-trichlorbenzen (3 ml) indeholdende genudfældet calciumcarbonat (140 mg) blev opvar-15 met ved 175 °C under nitrogenatmosfære i 1 time. Blandingen blev afkølet, fortyndet med dichlormethan og filtreret. Filtratet blev ført igennem en kort silicagel-kolonne. Kolonnen blev vasket med dichlormethan, hvorpå produktet elueredes under anvendelse af ethylacetat. Af-20 dampning af ethylacetat gav det påkrævede produkt i form af en olie (66 mg). Det rå produkt (90% rent) blev oprenset ved omvendt-fase høj tryksvæskechromatografi på en "Dupont® Zorbax ODS" C18-kolonne under eluering med en 23:77 blanding af vand og methanol. Inddampning af det 25 passende produkt indeholdende fraktioner af elueringsmid-let gav produktet i form af et hvidt pulver.

FAB massespektrometrl: (M + Na+) observeret ved m/z 865 (teoretisk 865).

30

El massespektrometrl : 536, 275, 191, 163, 145, 139, 113, 95 og 87.

^H-NMR som forventet for en Bl avermectin med karakter!-35 stiske toppe for C-25 sidekæden ved 5,85 (IH, m, CH«CH2), 5,3 (2H, m, CH«CH2.

DK 170932 B1 11 EKSEMPEL 3 25-[2-(4-trifluormethoxyphenyl)ethenyl]avermectin Bl 5 En blanding af palladiumacetat (10-50 mg) og en opløsning af 25-ethenyl-avermectin Bl (50 mg), l-iod-4-trifluor-methoxybenzen (250 mg) og triethylamln (250 mg) 1 aceto-nitril blev omrørt ved 60 °C i 24 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret og filtratet inddampet til tørhed.

10 Remanensen blev optaget i methanol og opløsningen filtreret og inddampet. Produktet i dichlormethan blev adsor-beret på en "Waters® Sep-Pak®" silicagel-kolonne, vasket med dichlormethan og det rå produkt elueret med ethylace-tat. Oprensning ved omvendt-fase højtryksvæskechromato-15 grafi på en 2,54 cm (1 inch) "Dupont® Zorbax ODS" C18-kolonne under eluering med blandinger af methanol og vand gav produktet i form af et hvidt fast stof (19 mg).

FAB massespektrometri: ion, observeret 1025 teoretisk 20 1025).

El massespektrometri: fragmenteringsmønster 696, 281, 215, 145, 113, 87.

25 ^H-NMR signaler for C-25 sidekæde: 7,48 (d,2H), 7,2 (d, 2H), 6,7 (d, IH), 6,28 (dd, IH).

30 PRÆPARATION

25-(1-Methylthloethyl)avermectln Bl

Et frosset inokulum (2 ml) af en kultur af en Streptomy-35 ces avermitilis mutantorganisme ATCC 53568 blev inokule- ret i 100 ml af et medium indeholdende stivelse (2 g), "Pharmamedia" 1,5 g, ardamin pH (0,5 g) og calciumcarbo- DK 170932 B1 12 nat og inkuberet i to 300 ml Erlenmeyer-kolber ved 28 °C på en roterende ryster med en slaglængde på 2,5 cm ved 170 omdr./min i 2 døgn. Den resulterende vegetative tilvækst blev anvendt til podning i en koncentration på 5% 5 af to Fernbach-kolber, hver indeholdende 1 liter af podemediet, til fremstilling af den anden podekultur. Disse kolber blev inkuberet under de samme betingelser, og efter 2 døgn overførtes det samlede indhold til en beholder på 100 liter indeholdende 70 liter af det samme medie og 10 inkuberedes ved 28 °C i 2 døgn under omrøring med 350 omdr./min og beluftning på 70 liter/min. Denne tredie-trins podekultur blev derpå inokuleret i en 2000 liters fermentor indeholdende 1200 liter af et medium bestående af stivelse (100 kg), dikaliumhydrogenphosphat (1,2 kg), 15 jernsulfat (120 (120 g), calciumcarbonat (8,4 kg), gluta-minsyre (0,72 kg) og mangansulfat (120 g) ved pH 7,0. Methylthiomælkesyre (480 g) blev tilsat efter 96 timer og igen efter 168 timer (240 g) og 216 timer (126 g). Efter 288 timer blev myceliet fjernet ved filtrering og eks-20 traheret med acetone (2 x 410 liter). Acetoneekstrakten blev koncentreret til ca. 200 liter og ekstraheret med ethylacetat (3 x 205 liter). De kombinerede ethylacetat-lag blev koncentreret til 10 liter, og der tilsattes 10 liter methanol og 0,5 liter vand. Denne opløsning blev 25 ekstraheret med 20 liter hexan og hexanlaget blev skilt fra og tilbagevasket med 10 liter methanol og 0,5 liter vand. De kombinerede vandige methanollag blev Inddampet til tørhed til opnåelse af en mørkebrun olie. Denne olie blev opløst i dichlormethan (1,2 liter) og omrørt i 1 ti-30 me med silicagel (300 g) og trækul (150 g). Suspensionen blev filtreret og filtratet inddampet til opnåelse af en brun olie. En opløsning af denne olie i isopropylether (350 ml) blev dråbevis sat til omrørt hexan (5 liter) ved 10 °C. Suspensionen henstod ved 10 °C natten over, hvor-35 efter det udfældede lysebrune pulver blev opsamlet ved filtrering. Dette rå produkt (100 g) blev derpå chromato-graferet på silicagel (1 kg). Kolonnen blev vasket med DK 170932 B1 13 dlethylether/hexan (1:1) og produktet derpå elueret med diethylether (7 liter) efterfulgt af ethylacetat/diethyl-ether (1:2, 3,5 liter) og ethylacetat (3,75 liter). Der blev opsamlet fraktioner på 250 ml. Fraktionerne 19 til 5 31 blev kombineret og inddampet til opnåelse af et fast stof bestående af en blanding af 25-(1-methylthioethyl)-avermectin A2 og 25-(1-methylthioethyl)avermectin Bl (13 g). Fraktionerne 32 til 39 blev kombineret og inddampet til opnåelse af et fast stof indeholdende 25-(1-methyl-10 thioethyl)avermectin Bl (3,49 g).

Sidstnævnte produkt (1,5 g) blev yderligere oprenset ved højtryksvæskechromatografi på en C-18 "Dynamax" (fra Rainin) kolonne (41,4 mm x 25 cm) under eluering med en 15 gradient af methanol og vand på fra 75:25 til 80:20 i løbet af 104 minutter med en gennemløbshastighed på 45 ml/-min. Passende fraktioner blev kombineret og inddampet til opnåelse af 360 mg 25-(1-methylthioethyl)avermectin Bl.

20 FAB massespektrometri: (M + Na+) observeret ved m/z 913 (teoretisk 913).

El massespektrometri: 584, 323, 261, 257, 233, 205, 145, 127, 113, 95 og 87.

25 1H-NMR (CDC13) 2,2 (3H, s, CH3-S), 1,13 (3H, d, ch3schch3).

AFPRØVNINGSPROCEDURE

30

Anthelmintisk virkning

Den anthelmintiske virkning blev bedømt mod Caenorhabdi-tis elegans, idet der anvendtes den in vitro screenings-35 prøve, som er beskrevet af K.G. Simpkin og G.L. Coles i Parasitology, 79:19 (1979), med en brønd-koncentration på 1 ug/ml.

14 DK 170932 B1

Insekticid virkning

Virkning mod larvestadiet af spyfluen Lucilia cuprina (Q-stanune) påvistes under anvendelse af en standardf rem-5 gangsmåde, hvor førstestadielarver først holdes i kontakt med filtrerpapir, der er behandlet med den afprøvede forbindelse. Den afprøvede forbindelse er forud påført papiret som en acetoneopløsning, som giver en koncentration 2 af den afprøvede forbindelse på 1 mg/m . De behandlede 10 filtrerpapirer anbringes derpå i reagensglas indeholdende 1 ml serum fra nyfødt kalv, og førstestadielarver tilsæt tes. Reagensglassene undersøges efter 24 timer, og procentdel dræbte larver registreres.

15 Forbindelserne ifølge opfindelsen er aktive ved ovenstående afprøvninger, for de fleste forbindelsers vedkommende blev 100% af ormene eller larverne dræbt ved den anførte koncentration af den afprøvede forbindelse.

20 25 30 35

Claims (7)

1. Avermectin-derivater med den almene formel: 5 0CH3 ΗΟ,Α ?C»3 10. l o ^ CH=CHR ch3 X L J |θΗ 1 0 ch3 (I) 0H 20 hvori R betyder hydrogen eller trifluormethoxyphenyl.

2. Forbindelser med formlen och3 25 f"l I I 0 OH-S(O) R4

3. Præparat til behandling og forebyggelse af parasitinfektioner hos mennesker og dyr, herunder ectoparasitici-5 de, insekticide, acaride og anthelmintiske præparater, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (I) ifølge krav 1 sammen med et inert fortyndingsmiddel eller bærestof.

3 JL i n 30 “3 |1 i CH3 Ron 1 OH

35. CH3 (III ) 4 16 DK 170932 B1 hvori R er (C^-C^)alkyl, og n er 1 eller 2.

4. Præparat ifølge krav 3 i form af et oralt, injicerbart eller udvortes præparat.

5. Præparat ifølge krav 3 i form af et dyrefoder eller en præmix eller et fodertilskud til blanding med dyrefoder. 15

6. Forbindelser med formlen (I) ifølge krav 1 til anvendelse ved behandling eller forebyggelse af parasitinfektioner hos mennesker og dyr.

7. Ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af in sekt- eller parasitangreb, herunder skadedyrsangreb i landbrug eller havebrug, kendetegnet ved, at en effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I) ifølge krav 1 påføres organismen, der er ansvarlig for 25 angrebet, eller dens opholdssted. 30 35