DK170027B1 - Fremgangsmåder til fremstilling af 1,3-di-(6-0-saccharose)-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan og saccharose-6-estere - Google Patents
Fremgangsmåder til fremstilling af 1,3-di-(6-0-saccharose)-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan og saccharose-6-estere Download PDFInfo
- Publication number
- DK170027B1 DK170027B1 DK352689A DK352689A DK170027B1 DK 170027 B1 DK170027 B1 DK 170027B1 DK 352689 A DK352689 A DK 352689A DK 352689 A DK352689 A DK 352689A DK 170027 B1 DK170027 B1 DK 170027B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- sucrose
- hydrocarbyl
- distannoxane
- reaction
- tetra
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
- C07H13/06—Fatty acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
i DK 170027 B1
Den foreliggende opfindelse angår særlige fremgangsmåder til fremstilling af 1,3-di-(6-0-saccharose)-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distanno-xan og saccharose-6-estere.
Saccharose er et disaccharid, hvis molekylstruktur er vist som fig.
5 1. (I figurerne, der viser molekylstrukturen af saccharose og derivater ne deraf, anvendes konformationsformlen. For nemheds skyld er hydrogenatomerne, der er bundet til carbonatomerne i de to ringe og carbon-atomernes stillingstal kun vist i fig. 1). Saccharosemolekylet indeholder tre primære hydroxyl grupper og fem sekundære hydroxyl grupper. Når 10 det ønskes at fremstille derivater af saccharose ved omsætning af hydro- xylgrupperne, kan det være et større synteseproblem at begrænse omsætningen til de ønskede hydroxyl grupper. F.eks. afledes det artificielle sødemiddel 4,1',6'-trichlor-4,r,6'-trideoxygalactosaccharose fra saccharose ved at erstatte hydroxyl grupperne i 4-, Γ- og 6'-still i ngerne 15 med chlor. (I fremgangsmåden til fremstilling af sødemidlet er stereokonfigurationen i 4-stillingen modsat - forbindelsen er følgelig en ga-lactosaccharose). Forbindelsen og metoderne til syntetisering deraf er omtalt i US patentskrift nr. 4.343.934, 4.362.869, 4.380.476 og 4.435.440. Det er et større synteseproblem kun at lede chloratomerne til 20 de ønskede stillinger, især eftersom hydroxyl grupperne, der erstattes, er af forskellig reaktivitet (to er primære og en er sekundær; syntesen kompliceres yderligere af den omstændighed, at den primære hydroxyl gruppe i 6-stillingen er usubstitueret i slutproduktet). Fremstillingen af dette sødemiddel er et eksempel på syntesen af saccharosederivater, 25 hvori det ønskes enten at derivatisere visse specifikke hydroxyl grupper og kun sådanne hydroxyl grupper eller kun at derivatisere et nærmere angivet antal hydroxyl grupper, i sidstnævnte tilfælde måske uden særlig hensyntagen til hvilken eller hvilke særlige hydroxyl grupper, der deri-vatiseres. Fremstillingen af saccharosebaserede mono-ester overfladeak-30 tive midler er et kommercielt eksempel på mono-substitution på saccharosemolekylet.
Opfindelsen tilvejebringer fremgangsmåder til fremstilling af 6-substituerede saccharosederivater, hvilke fremgangsmåder er stærkt re-gioselektive både med hensyn til at lede omsætningen nøjagtigt til 6-35 stillingen og til fremstillingen af blot mono-substituerede derivater. Udtrykket "regioselektiv" refererer til en omsætning, som i høj grad favoriserer et enkelt hovedprodukt. (Ref., Hassner, "Regiospecificity. A Useful Terminology in Addition and Elimination Reactions", J. Org.
DK 170027 B1 2
Chem., 33, nr. 7, 2684-6, juli 1968).
Den foreliggende opfindelse angår fremgangsmåder til fremstilling af l,3-di-(6-0-saccharose)-l,l,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan, hvilke fremgangsmåder er ejendommelige ved, at man omsætter saccharose med 1,3-5 di-(hydrocarbyloxy)-l,l,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan, eller at man omsætter en blanding af saccharose, en alkohol eller phenol og et di- L·.
(hydrocarbyl)tinoxid eller en dermed ækvivalent reaktant i form af et di(hydrocarbyl)tindialkoxid, -dihalogenid, -diacylat eller en anden organisk tinforbindelse, som er i stand til at frembringe en di(hydrocarb-10 yloxy)distannoxan in si tu, samt en fremgangsmåde til fremstilling af saccharose-6-estere, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter (a) en blanding af saccharose, en alkohol eller phenol og et di(hydrocarbyl)ti noxid eller en dermed ækvivalent reaktant i form af et di(hydrocarbyl)tindialkoxid, -dihalogenid, -diacylat eller en anden or-15 ganisk tinforbindelse, som er i stand til at frembringe en di(hydrocarbyl oxy)distannoxan in situ, til frembringelse af 1,3-di-(6-0-saccharose)- l,l,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan, og (b) omsætter produktet fra trin (a) med et acyleringsmiddel.
I en oversigtsartikel med titlen "Regioselective Manipulation of 20 Hydroxyl Groups via Organotin Derivatives", Tetrahedron, bind 41, nr. 4, s. 643-663 (1985) omtaler David et al. omsætningen af tinforbindelser med hydroxyl gruppehol dige forbindelser til frembringelse af stannoxyl-forbindel ser, der derefter kan al kyleres eller acyleres til frembringelse af ethere eller estere. Omsætningen af bis(tributyl tin)oxid med for-25 skellige carbohydrater (herunder saccharose), efterfulgt af acylering til frembringelse af en blanding af estere med forskellige substitutionsgrader omtales. Anvendelsen af di butyl tinoxid i en omsætning med carbohydrater omtales ligeledes i artiklen. Forfatterne omtaler fremstillingen af to dialkylstannylencarbohydratderivater, 2,3-0-dibutyl-30 stannylenderivatet af methyl-4,6-0-benzyliden-Q!-D-glucopyranosid og 4,6- 0-benzyliden-2,3-0-dibutylstannylen-a-D-mannopyranosid. De foreslåede molekylstrukturer for disse to stannylenderi vater er vist i fig. 3 og 4 på side 645 i artiklen.
Wagner et al., J. Org. Chem., 39, 24 (1974) omtaler fremstillingen 35 af di butylstannylenderi vater af nucleosider ved omsætning af di butyl ti n-oxid med nucleosider i til bagesval ende methanol. Efter afdrivning af methanolen acyleredes stannylenderivatet ved omsætning med ækvimolære mængder af syrechlorid og tri ethylamin.
DK 170027 B1 3
Holzapfel et al. omtaler i "Sucrose Derivatives and the Selective Benzoylation of the Secondady Hydroxyl groups of 6,r6'-tri-0-trityl-sucrose", S. Afr. Tydskr. Chem. 1984,37 (3), s. 57-61 omsætningen af di-butyltinoxid med 6,l',6'-tri-0-tritylsaccharose efterfulgt af omsætning 5 med benzoylchlorid til frembringelse af et 72% udbytte af 3'-0-benzoyl-6,Γ,6'-tri-O-tritylsaccharose og 9% 2-0-benzoatderivat og mindre mængder af 2,3'-dibenzoatderivatet.
Basallæren af kendt teknik (som repræsenteret ved de ovenfor citerede forfattere) er, at reaktiviteten af en hydroxyl gruppe forøges ved 10 dannelse af en binding med tin, men i polyhydroxylerede forbindelser såsom sukkere kan det ikke forudsiges a priori, hvilken hydroxyl gruppe der bliver aktiveret (se s. 646-7 i det citerede David et al.-skrift i afsnittet med titlen "Stereoelectronic consequences of the Sn-0 bond" --nucleophilic enhancement of the oxygen atom", især den sidste paragraf 15 af dette afsnit).
I fig. 1-3 er vist strukturformler for henholdsvis saccharose, 1,3-di-(6-0-saccharose)-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan og saccharose- 6-estere.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes en 1,3-di(hydrocarb-20 yloxy)-l,l,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan [der for kortheds skyld omtales som en "di(hydrocarbyloxy)distannoxan"] med saccharose til dannelse af en l,3-di-(6-0-saccharose)-l,l,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan [der for kortheds skyld omtales som en "di(hydrocarbyl)stannoxylsaccha-rose"], som derefter eventuelt omsættes med et acyleringsmiddel til dan-25 nel se af en saccharose-6-ester. De to omsætninger belyses nærmere med den følgende generaliserede forsøgsfremgangsmåde, hvori di butyl ti noxid anvendes til frembringelse af di(hydrocarbyloxy)distannoxan in situ, og benzoesyreanhydrid anvendes som acyleringsmiddel.
Methanol (100 mol), saccharose (5 g) og dibutyltinoxid (3,64 g - 1 30 molækvivalent baseret på mol saccharose - 1 mol tin anvendes pr. mol saccharose) fyldes i en egnet reaktionsbeholder. Reaktionsbeholderens indhold koges under tilbagesvaling i 2 til 1\ time, hvorefter methanolen afdrives. Produktet af denne omsætning er l,3-di-(6-0-saccharose)- 1,1,3,3-tetrabutyldistannoxan (eller di butylstannoxylsaccharose "DBSS"), 35 et hvidt faststof. Det hvide faststof optages i Ν,Ν-dimethylformamid ("DMF"), 100 ml og 3,64 g benzoesyreanhydrid (ca. 1 molækvivalent baseret på saccharose) tilsættes. Indholdet i reaktionsbeholderen får lov til at henstå ved stuetemperatur natten over, hvorefter DMF afdrives.
DK 170027 B1 4
Methylenchlorid ("MeCl2"), ca. 100 ml tilsættes. Reaktionsproduktet sac-charose-6-benzoat er uopløseligt i MeCl2, og det bundfælder som et faststof. Faststoffet indeholder ca. 3-6 vægt% saccharose, idet resten er saccharose-6-benzoat. Reaktionen er næsten fuldstændigt regioselektiv, 5 eftersom udbyttet af det i 6-sti11 ingen substituerede saccharosebenzoat er større end 97%. (Procentdelen er den del af det samlede spidsområde ud fra en HPLC-elueringsprofil, som skyldes saccharose-6-benzoat. Andre * produkter er molekyler indeholdende en UV-kromofor, som ikke isoleredes eller karakteriseredes. Forbindelser, som ikke er UV-absorberende, navn-10 lig saccharose, kan ikke påvises ad denne vej, så de analyseres og omtales separat). Organotinmaterialet bliver tilbage i MeCl2, saccharose-6-benzoatproduktet indeholder ikke mere end en spormængde af tin efter udfældningen med MeCl2 * I de ovenfor beskrevne specifikke belysende reaktioner blandedes 15 di butyl ti noxid og saccharose og opvarmedes i til bagesval ende methanol.
Det antages, at methanol en først reagerer med dibutyltinoxidet til frembringelse af l,3-dimethoxy-l,l,3,3-tetrabutyldistannoxan eller "di-methoxydistannoxan". Dimethoxydistannoxan formodes at være den komponent, som reagerer med saccharose til dannelse af DBSS. Analyse af DBSS 20 stemmer overens med den konklusion, at DBSS er en forbindelse med strukturen:
Suc-0-Sn(Bu)2-0-Sn(Bu)2-0-Suc 25 hvori Sue betegner 6-0-saccharose (dvs. saccharosedelen er bundet ved oxygen, som er bundet til carbonatomet i 6-sti11 ingen), og hvor Bu betegner butyl. Fig. 2 viser molekylstrukturen af l,3-di-(6-0-saccharose)- l,l,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxaner, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. I figuren betegner "R"-grupper hydrocarbyl-30 grupper, som kan være ens eller forskellige.
Saccharose- og di(hydrocarbyloxy)distannoxanreaktanterne anvendes i forhold, der frembringer det ønskede l,3-di-(6-0-saccharose)-l,l,3,3-te-tra(hydrocarbyl)distannoxanprodukt. I den foretrukne udførelsesform af opfindelsen, hvori di(hydrocarbyloxy)distannoxan frembringes in situ ved 35 omsætning af et di(hydrocarbyl)tinoxid med en lavere alkanol såsom methanol, anvendes di(hydrocarbyl)tinoxidet og saccharosen fortrinsvis i sådanne forhold, at der er mindst et mol di(hydrocarbyl)tinoxid pr. mol saccharose. Noget højere forhold af di(hydrocarbyl)tinoxid er ikke ska- DK 170027 B1 5 delige for forestringsreaktionen, imidlertid nedsætter mindre end ækvi-molære forhold af tinforbindelsen mængden af saccharose, der konverteres til DBSS og reducerer derved reaktionsspecificiteten.
I stedet for di butyl ti noxid kan andre di(hydrocarbyl)tinoxider an-5 vendes, hvori de til tin bundne hydrocarbylgrupper individuelt kan være al kyl, cycloalkyl, aryl eller arylalkyl som f.eks. methyl, ethyl, propyl, butyl, octyl, benzyl, phenethyl, phenyl, naphthyl, cyclohexyl og substitueret phenyl. De foretrukne hydrocarbylgrupper er alkyl med op til 8 carbonatomer. I stedet for tinoxid kan anvendes et 10 di(hydrocarbyl) ti ndi alkoxi d, -dihalogenid, -diacylat eller anden organisk tinforbindelse, så længe di(hydrocarbyloxy)distannoxan frembringes in situ.
Omsætningen udføres i et organisk flydende reaktionsmedium, som er et opløsningsmiddel for saccharose og di(hydrocarbyloxy)distannoxanen.
15 Når di(hydrocarbyloxy)distannoxanen frembringes in situ, er reaktionsmediet fortrinsvis også et opløsningsmiddel for forbindelsen(erne), som anvendes til frembringelse af di(hydrocarbyloxy)distannoxanen. Mere foretrukket er reaktionsmediet også en af de reaktanter, der anvendes til frembringelse af di(hydrocarbyloxy)distannoxanen in situ. Mange forskel-20 lige alifatiske og cycloalifatiske alkoholer eller phenoler kan anvendes som reaktionsmedium. Det er ofte mest økonomisk at udføre omsætningen mellem di(hydrocarbyl)tinoxidet (eller dermed ækvivalent reaktant) og alkoholen eller phenol en under atmosfæriske tilbagesvalingsbetingelser.
Til dette formål foretrækkes i almindelighed lavere primære alkylalkoho-25 ler. De foretrukne reaktionsmedier er således primære lavere alkanoler såsom methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol, n-pentanol og n-hexanol. Yderligere alkoholer og phenoler, der kan anvendes som reaktant/reak-tionsmedium, omfatter sekundære alkoholer såsom isopropyl al kohol og andre sekundære alkanoler, phenol, substituerede phenoler såsom lavere al-30 kyl substituerede phenoler, cyclohexanol og substituerede cyclohexanoler såsom lavere al kyl substitueret cyclohexanol. Inerte organiske væsker såsom toluen, xylen og andre carbonhydrider kan ligeledes anvendes i omsætningen, om ønsket.
Di(hydrocarbyloxy)distannoxanen kan betegnes med formlen: 35 R/-0-Sn(R)2-0-Sn(R)2-0-R/, hvori hvert R' individuelt betegner alkyl, cycloalkyl, aryl eller aral- DK 170027 B1 6 kyl, og hvori hvert R individuelt betegner en hydrocarbylgruppe, f.eks. al kyl, cycloalkyl, aryl eller aralkyl.
Omsætningen mellem saccharose og di(hydrocarbyloxy)distannoxan udføres ved en temperatur og i et tidsrum, der er tilstrækkeligt til at « 5 danne di(hydrocarbyl)stannoxylsaccharose. Illustrerende reaktionstemperaturer falder inden for intervallet fra ca. 50°C til ca. 150*C. Det er mest hensigtsmæssigt at udføre reaktionen ved reaktionsmediets normale tilbagesvalingstemperatur (dvs. tilbagesvalingstemperaturen ved atmosfærisk tryk). Illusterende reaktionstider er fra ca. 1 til ca. 24 timer.
10 Di(hydrocarbyl)stannoxylsaccharosen udvindes ved procedurer, som er analoge med de i teknikken kendte procedurer. Reaktionsmediet fjernes f.eks. ved afdrivning, der om ønsket kan udføres under reduceret tryk.
Produktet er et faststof, der om ønsket kan renses ved omkrystallisation.
15 Om ønsket kan di(hydrocarbyl)stannoxylsaccharoseproduktet fra af drivningsproceduren anvendes direkte uden yderligere rensning i en acy-leringsreaktion. Det foretrækkes at anvende et molækvivalent acylerings-middel i omsætningen (ækvivalensen er baseret på mol ækvivalenterne af saccharose). I denne sammenhæng udgør et mol benzoesyreanhydrid et mol-20 ækvivalent. Et lille overskud f.eks. fra 1 til 5 mol% overskud af acyle-ringsmidlet kan om ønsket anvendes.
Udvælgelsen af det særlige acyleringsmiddel, der skal anvendes i acyleringsreaktionen, er delvis dikteret af den anvendelse, som det acy-lerede produkt er bestemt til. Hvis f.eks. acylgruppen anvendes som en 25 blokerende gruppe, som det vil være tilfældet ved fremstillingen af det artificielle sødemiddel som omtalt ovenfor, anvendes et acyleringsmiddel såsom benzoe- eller eddikesyreanhydrid, fordi det er billigt, acylgrup-pen fjernes let på et egnet syntesetrin, og det er stabilt over for reaktioner, som den acylerede forbindelse skal gennemgå før fjernelsen af 30 acylgruppen. Hvis en saccharose-6-ester skal være det sidste produkt i syntesen, vil det anvendte acyleringsmiddel være et sådant, som kan frembringe den ønskede acylgruppe for esterproduktet. Ud fra disse principper er de anvendelige acyleringsmidler de forskellige anhydrider og syrehal ogenider af benzoe- og substitueret benzoesyre (f.eks. 4-nitro-35 benzoesyre, 3,5-dinitrobenzoesyre og lignende), alkansyrer såsom eddikesyre, propionsyre, smørsyre, cyclohexancarboxylsyre, langkædede fedtsyrer, både mættede og umættede såsom stearinsyre, oliesyre, li nol syre og lignende med op til f.eks. 28 carbonatomer, umættede syrer såsom acryl- 7 DK 170027 B1 syre og methacrylsyre, substituerede syrer som chloreddikesyre, cyanoed-dikesyre, phenoxyeddikesyre og lignende, og mættede og umættede dicarbo-xylsyrer såsom phthalsyre, maleinsyre, glutarsyre og lignende.
Acyleringsreaktionen udføres i et inert organisk reaktionsvehikel 5 såsom DMF eller andre polære aprote forbindelser såsom N-methylpyrrol i -dinon, dimethyl sul foxid og lignende, som er opløsningsmiddel for både reaktanter og reaktionsproduktet. Acyleringsreaktionen udføres ved en temperatur og i et tidsrum, der er tilstrækkeligt til at fremstille sac-charose-6-esterproduktet. Typiske reaktionstemperaturer findes inden for 10 intervallet ca. OeC til ca. 80°C. I den ovenfor omtalte specifikke omsætning udførtes omsætningen ved stuetemperatur (ca. 18-25°C). Typiske reaktionstider findes sædvanligvis inden for intervallet ca. \ time til ca. 48 timer.
Saccharose-6-esterproduktet i den ovenfor nævnte omsætning kan ud-15 vindes ved procedurer, der er analoge med de i teknikken kendte udvindingsprocedurer. F. eks. kan reaktionsmediet fjernes (som ved afdrivning), og reaktionsprodukterne kan derefter optages i et flydende materiale, der opløser enten saccharose-6-esteren eller biproduktet i form af tinforbindelse(r), men ikke begge dele. I den ovenfor belyste omsæt-20 ning anvendtes methylenchlorid, fordi det fuldstændigt opløser tin-forbindelsen(erner), men ikke saccharose-6-esteren. Efter tilsætning af methylenchloridet udvindes saccharose-6-esteren ved filtrering. Saccha-rose-6-esteren kan vaskes med moderat polære aprote opløsningsmidler såsom acetonitril eller acetone til sikring af i det væsentlige fuldstæn-25 dig fjernelse af tinforbindelsen(erne). Sådanne opløsningsmidler opløser tinforbindelsen(erne), men kun i ringe grad eller slet ikke saccharose- 6-ester.
Molekylstrukturen af saccharose-6-esterproduktet ifølge opfindelsen er repræsenteret ved den i fig. 3 viste formel, hvor "Ae" betegner en 30 acylgruppe.
Om ønsket kan tinforbindelsen(erne) udvindes fra methylenchloridop-løsning og recirkuleres. Dette forøger økonomien ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Opfindelsen belyses yderligere ved de nedenfor angivne eksempler.
Eksempel 1 l,3-di-(6-0-saccharose)-l,l,3,3-tetrabutyldistannoxan ("DBSS")
Saccharose (50 g) og dibutyltinoxid (38,2 g) kogtes i tilbagesva- 35 DK 170027 B1 8 lende methanol (1 L) indtil opnåelse af en klar opløsning (2½ time). Opløsningen inddampedes, og remanensen tørredes under vakuum, hvilket gav 87,9 g DBSS.
Grundstof analyse beregnet for ¢40^78^23^2: C 41,26, H, 6,75, Sn 20,39 5 Fundet: C 41,28, H, 6,84, Sn 20,63.
C-
Eksempel 2
Saccharose-6-benzoat 10 Metode A
En blanding af saccharose (5 g), di butyl ti noxid (3,64 g) og methanol (200 ml) kogtes under tilbagesvaling indtil opnåelse af en transparent opløsning (ca. 2½ time). Methanolen afdampedes til tørhed ved 55-60eC under formindsket tryk ved hjælp af et vandudsugningsapparat, og 15 remanensen optoges i DMF (100 ml). Den klare farveløse opløsning afkøledes til 0eC, benzoesyreanhydrid (3,64 g) sattes til opløsningen, og blandingen omrørtes i 4 timer ved 0-5eC, derefter i 48 timer ved omgivelsestemperatur. TLC (tyndt!agskromatografi)(15:10:1 CHCl^CHgOHiHOAc) viste monobenzoater som det vigtigste produkt med spor af benzoesyrean-20 hydrid, saccharosedibenzoater og stadig tilstedeværende saccharose.
Blandingen inddampedes til tørhed ved 35-40oC med en mekanisk pumpe til en farveløs sirup, der dispergeredes i MeCl2 Et fint hvidt faststof udfældedes fra MeC^-opløsningen. Det udvandtes ved vakuumfiltrering, vaskedes først med MeCl^ og derefter hexan, og lufttørredes, hvilket gav 25 4,97 g af et faststof indeholdende 5,1 vægt% saccharose (ca. 0,25 g) saccharose-6-benzoat (96,3% af alt UV-absorberende materiale, ingen andre saccharosemonobenzoater påvistes) og en spormængde af organotinfor-bindelse(r). De til analyse af produkterne anvendte metoder er angivet nedenfor.
30
Analysemetoder
Saccharosebenzoatprøver analyseredes ved højtryksvæskekromatografi (HPLC). Prøvebestanddelene separeredes på en revers fase, octadecylsilan HPLC kolonne, med gradienteluering fra 10% methanol/90% 0,01M KgHPO^, pH 35 7,5 puffer til 69,5% methanol/30,5% puffer. Påvisning skete ved ultraviolet absorption ved 254 nm. Prøver analyseredes over for en saccharo-se-6-benzoatstandard af kendt sammensætning og renhed til bestemmelse af vægtprocentdelen. (Saccharose-6-benzoatstandarden fremstilledes som be- DK 170027 B1 9 skrevet heri, omkrystalli seredes fra acetonitril til opnåelse af en prøve af høj renhed, og dens struktur bestemtes ved NMR-analyse som angivet nedenfor). Kromatografisk renhed beregnedes ligeledes ud fra det samlede kromatografiske spidsprofil.
5 Saccharose!auratestere analyseredes på en revers fasekolonne under anvendelse af en i sokratisk mobil fase af 60% methanol/40% vand. Brydningsindekspåvisning anvendtes.
Saccharoseindholdet af saccharosebenzoatprøverne bestemtes ved HPLC analyse. Saccharose separeredes fra de øvrige prøvebestanddele med en 10 aminbundet HPLC-kolonne under anvendelse af en isokratisk mobil fase af 85% acetonitril/15% vand. Brydningsindekspåvisning anvendtes, og saccha-rosetoppen i prøven sammenlignedes med toppen fra en saccharosestandard-opløsning for beregning af prøvens saccharoseindhold.
15 Saccharose-6-benzoat, NMR-data: 5.398 Hl d Jl/2 3,8 2Q 4.387 H6a dd J5#63 2,3; J6a,6b 12,3 4.267 H6b dd J5,6b 5,2 4.206 H3' d J3',4 ' 8.6 4.05 H5 in 25 4.016 H4* t J4’,5 ' 8,5 3.88 H5' m 3.756 H3 t J2,3=J3,4 10 3.565 H2 dd 3.433 H4 t J4,5 9,6 30 35 NMR-dataene opnåedes ved 270 MHz i DgO ved omgivelsestemperatur. Kemiske skift er angivet i forhold til tetramethylsilan ved (£} 0 ppm (ekstern reference).
DK 170027 B1 10
Metode B
DBSS (57,3 g) og benzoesyreanhydrid (24,9 g) sammenrørtes i dimethyl formamid (580 ml) ved 18-22°C i 23 timer. Blandingen inddampedes til 5 en sirup. En gummimasse udfældedes fra siruppen ved triturering med MeCl,:hexan (2:1, 300 ml), supernatanten dekanteredes fra, og gummirema-nensen tritureredes i MeClg (160 ml), faststoffet udvandtes ved filtrering, vaskedes først med MeC^ og derefter hexan og lufttørredes så, hvilket gav 36,2 g produkt, hvoraf 71 vægt% var saccharose-6-benzoat.
10
Metode C
Saccharose (50 g) og di butyl tinoxid (38,2 g) kogtes sammen i methanol (1 liter) i Z\ time, hvorefter opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen tørredes i vakuum. Materialet benzoyleredes (benzoesyreanhydrid, 15 38,2 g, DMF, 550 ml, ved stuetemperatur natten over), DMF blev afdrevet, og den sirupagtige remanens tørredes yderligere under vakuum. Tilsætning af MeClg (1 liter) opløste den tørrede masse og udfældede det rå produkt (44,5 g hvoraf 3,4 vægt% var saccharose, og 86,6 vægt% var saccharose-6-benzoat). Et andet udbytte af materiale udfældedes under filtreringen og 20 udvandtes ligeledes (3,4 g, 1,6% saccharose, 89 vægt% saccharose-6-ben-zoat). Moderluden inddampedes til en tynd sirup, fortyndedes med acetone til dannelse af et tredie udbytte (6,6 g, 0,44 vægt% saccharose, 100 vægt% saccharose-6-benzoat - denne prøve var tilsyneladende mere ren end standardprøven). Filtratet inddampedes, og den fremkomne sirup fortynde-25 des med 95:5 acetonitril:vand. Tetrabutyldistannoxandibenzoat (50 g) kom først ud som en olie, udkrystalli seredes derefter. Inddampning af filtratet og fortynding med acetone gav et yderligere udbytte af saccharo-se-6-benzoat (7,2 g, 0,3 vægt% saccharose, 99 vægt% saccharose-6-ben-zoat).
30
Eksempel 3
Anvendelse af dioctyltinoxid til omdannelse af saccharose til saccharo- ' se-6-benzoat
Saccharose (5 g) og dioctyltinoxid (5,3 g) kogtes sammen i 100 ml * 35 til bagesval ende methanol i 4 timer, toluen (100 ml) tilsattes, og azeo-tropen fjernedes ved destillation. (Vand og methanol fjernedes som en azeotrop for at tvinge reaktionen til fuldførelse). Det resterende toluen afdampedes ved 50-55°C, og remanensen opløstes i DMF (100 ml). Ben- DK 170027 B1 11 zoesyreanhydrid (3,64 g) sattes til opløsningen. Efter 1 time tilsattes yderligere 0,75 g benzoesyreanhydrid. Efter 3 timer inddampedes blandingen, remanensen tri tureredes (dvs. blev opbrudt) i MeCl2 (100 ml), det resterende faststof filtreredes, vaskedes med MeCl og lufttørredes, 5 hvilket gav 6,85 g råt saccharose-6-benzoat (11,2 vægt% saccharose, sac-charose-6-benzoat er 90% af alt UV-absorberende materiale).
Eksempel 4 Saccharose-6-acetat 10 DBSS (5 g) i DMF (50 ml) behandledes med eddikesyreanhydrid (1,02 g) ved stuetemperatur i 3 timer, derefter inddampedes blandingen, og siruppen tri tureredes med 50 ml MeCl2. Efter 20 minutter udvandtes det fremkomne faststof ved filtrering, vaskedes med MeCl2 og hexan og lufttørredes, hvilket gav 3,1 g produkt indeholdende 63,4 vægt% saccharose-15 6-acetat og 3,8 vægt% saccharose.
Eksempel 5
Saccharose-6-qlutarat DBSS (5,73 g) i DMF (55 ml) behandledes med glutarsyreanhydrid (1,2 20 g) ved stuetemperatur i 3 timer, derefter ved 40°C (oliebad) natten over. Yderligere glutarsyreanhydrid (1 g) tilsattes, og efter 4 timer ved 40°C tilsattes methanol (10-15 ml) til nedbrydning af uomsat anhy-drid. Blandingen fik lov til at henstå ved stuetemperatur natten over og inddampedes derefter. Den fremkomne sirup tri tureredes med MeCl2 (100 25 ml) dekanteredes fra, processen gentoges med to 80 ml portioner MeCl^, og det hygroskopiske faststof udvandtes ved filtrering og vakuumtørredes derefter, hvilket gav 4,3 g råprodukt.
Eksempel 6 30 Saccharose-6-1aurat DBSS (5,73 g) behandledes med laurinsyreanhydrid (3,9 g) i DMF (55 ml) ved stuetemperatur i 2 timer og derefter ved 40°C (oliebad) i 5 timer. Blandingen behandledes med yderligere laurinsyreanhydrid (1,1 g), og omsætningen fortsattes i to timer, hvorefter der tilsattes methanol 35 (10-15 ml) til nedbrydning af uomsat anhydrid. Blandingen inddampedes, og remanensen behandledes med en blanding indeholdende 70 ml diethyl-ether og 100 ml hexan. Supernatanten dekanteredes fra den fremkomne gel, og gelen vaskedes med tre 100 ml portioner hexan, tørredes derefter und- DK 170027 B1 12 er vakuum, hvilket gav 4,08 g af et let hygrospisk materiale. HPLC analyser gav formodning om, at dette produkt bestod af 60% saccharose-6-laureat, 13% saccharose, 20% blandede saccharosedilaurater og 7% andre saccharosemonolaurater. ς 5
Eksempel 7
Fremstilling af saccharose-6-benzoat under anvendelse af dibutyltinoxid i methanol
Saccharose (50,0 g, 1,00 molækviv.) og dibutultinoxid (40,0 g, 1,10 10 molækviv.) opslæmmedes i methanol (1000 ml) ved tilbagesvaling i 3 timer. Efter ca. 1 time var faststofferne opløst, hvilket gav en klar farveløs opløsning. Methanolen fjernedes i vakuum under opvarmning til 30°C efterladende et hvidt faststof (89 g) af l,3-di-(6-0-saccharose)- 1,1,3,3-tetrabutyldistannoxan (DBSS).
15 DBSS opløstes i DMF (150 ml) under opvarmning til ca. 40°C, og op løsningen afkøledes til omgivelsestemperatur. Benzoesyreanhydrid (38,0 g, 1,15 molækviv.) tilsattes, og den fremkomne opløsning omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer, på hvilket tidspunkt tic (silicagel, elue-ringsmiddel 15:10:2 chloroform.-methanol :vand) viste fravær af benzoesy-20 reanhydrid og tilstedeværelse af kun en lille mængde saccharose i forhold til saccharosemonobenzoat. DMF afdampedes ved højt vakuum til dannelse af en bleg grønliggul olie (ca. 160 g), der opløstes i acetone (500 ml) ved 40°C og langsomt afkøledes til stuetemperatur. Saccharose- 6-benzoat udkrystalliseredes som et hvidt pulver, der omrørtes ved 0eC i 25 1 time. Produktet frafiltreredes, vaskedes med acetone (2 x 50 ml) og tørredes i vakuum ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Udbytte 48,1 g.
Analyse: 88,1% saccharose-6-benzoat ved HPLC.
Eksempel 8/Metode A
30 Fremstilling af saccharose-6-benzoat under anvendelse af dibutyltinoxid i butanol
En 2000 ml, 3-halset rundbundet kolbe, udstyret med varmekappe, ; overhead-omrører og Friedrich kondensator med argonti Hedning foroven fyldtes sekventielt med 27,4 g (110 mmol) dibutyltinoxid og 1250 ml n-35 butanol. Opslæmningen opvarmedes til tilbagesvaling under omrøring i ½ time, og den således opnåede klare opløsning til bagesval edes under omrøring og under argon i 2½ time. Reaktionsblandingen fik så lov at afkøle til 90°C, og 34,2 g (100 mmol) saccharose tilsattes. Blandingen op- DK 170027 B1 13 varmedes og omrørtes ved 90°C under argon i 4 timer, og den således fremstillede i det væsentlige klare opløsning fik lov til at afkøle langsomt til stuetemperatur under omrøring og under argon. Afdampning af opløsningsmidlet (rotationsfordamper, vandstrålepumpevakuum, 40eC bad-5 temperatur) efterfulgt af vakuumtørring ved 50°C og 0,5 mm Hg i 8 timer frembragte 50,8 g (43,7 mmol) DBSS.
Den ovenfor beskrevne DBSS opløstes i 400 ml DMF og overførtes til en 1000 ml, enhalset rundbundet kolbe udstyret med magnetomrører og argontilledning. Blandingen afkøledes i isbad, behandledes med 19,7 g 10 (87,2 mmol) benzoesyreanhydrid og fik lov til at opvarmes og omrøres ved stuetemperatur i 12 timer under argon. Afdampning af DMF (rotationsfordamper, mekanisk pumpe, 40°C badtemperatur) tilvejebragte en viskos olie, som behandledes med 250 ml acetone og opvarmedes til ca. 50eC til frembringelse af en klar opløsning, hvorfra saccharose-6-benzoat hurtigt 15 udkrystalliseredes ved afkøling til stuetemperatur. Produktet frafiltre-redes på et groftfrittet, sintret glasfilter, vaskedes med acetone (2 x 100 ml) og vakuumtørredes (50°C, 0,5 mm, 16 timer) til frembringelse af 13,8 g hvidt faststof, der ved HPLC analyse viste sig at bestå af 97,4% saccharose-6-benzoat.
20
Eksempel 8/Metode B
Fremstilling af saccharose-6-benzoat under anvendelse af di butyl tinoxid i butanol
En 2000 ml, 3-halset rundbundet kolbe, udstyret med varmekappe, 25 overhead-omrører og Friedrich kondensator med argontilledning foroven fyldtes sekventielt med 27,4 g (110 mmol) di butyl tinoxid og 750 ml n-bu-tanol og 500 ml DMF. Opslæmningen opvarmedes til 125°C under omrøring i ½ time, og den frembragte klare opløsning holdtes ved denne temperatur under omrøring under argon i l\ time. Reaktionsblandingen fik så lov at 30 afkøle til 90°C, og 34,2 g (100 mmol) saccharose tilsattes. Blandingen opvarmedes og omrørtes ved 90°C under argon i 4 timer, og den således opnåede fulstændigt klare opløsning fik lov at afkøle langsomt til stuetemperatur under omrøring under argon. Reaktionsopløsningsmidlet af-dampedes (rotationsfordamper, vandstrålepumpevakuum, 45°C badtempera-35 tur), og den resterende olie opløstes i 400 mg DMF.
DMF-opløsningen (50,0 mmol DBSS teoretisk) overførtes til en 1000 ml enhalset rundbundet kolbe udstyret med magnetomrører og argontilledning. Opløsningen afkøledes i isbad, behandledes med 24,9 g (110 mmol) DK 170027 B1 14 benzoesyreanhydrid og omrørtes i 8 timer ved O'C og derefter 12 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen behandledes som beskrevet i eksempel 8/metode A, hvorved tilvejebragtes 32,2 g hvidt faststof, der ved HPLC analyse viste sig at bestå af 98,1% saccharose-6-benzoat.
5
Eksempel 9
Fremstilling af saccharose-6-benzoat under anvendelse af di butyl ti ndi- *
methoxid i DMF
Saccharose (5,00 g, 1,00 molækviv.) opløstes i DMF (20 ml) ved 10 55*C. Dibutyltindimethoxid (4,35 g, 1,01 molækviv.) tilsattes, og vandpumpevakuum anvendtes. Blandingen omrørtes under vakuum i 1 time, afkøledes derefter til omgivelsestemperatur. (Dibutyltindimethoxid reagerer in situ med spormængder af vand til dannelse af 1,3-dimethoxy-l,1,3,3-tetrabutyldistannoxan). Benzoesyreanhydrid (4,00 g, 1,21 molækviv.) ti 1 -15 sattes, og den fremkomne opløsning omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer, på dette tidspunkt viste tic (silicagel, elueringsmiddel 15:10:2 chlorform: methanol:vand) fuldstændig omdannelse til saccharose-6-ben-zoat. DMF afdampedes ved reduceret tryk, og remanensen (15,8 g) opløstes i acetone (50 ml). Saccharose-6-benzoat udkrystalliseredes ved omrøring 20 ved stuetemperatur. Opslæmningen omrørtes i 48 timer ved 0°C, filtreredes, og produktet vaskedes med acetone (2 x 20 ml) og tørredes i vakuum ved 40°C. Udbytte 5,18 g, analyse: 96,3% saccharose-6-benzoat.
Eksempel 10 25 Fremstilling af saccharose-6-benzoat under anvendelse af di butyl ti noxid i cyclohexanol
En 100 ml, enhalset rundbundet kolbe, udstyret med oliebad, mag-netomrører og kondensator med argontilledning foroven fyldtes sekventielt med 2,49 g (10,0 mmol) di butyl tinoxid, 50 ml cyclohexanol og 25 ml 30 o-xylen. Opslæmningen opvarmedes til 150eC (bad) i en % time, og den således opnåede klare opløsning holdtes ved denne temperatur i yderligere 1\ time. Varmebadet fik lov at afkøle til 120°C, og opløsningen behand- s ledes med 3,42 g (10,0 mmol) saccharose. Efter 6 timer ved 120T (bad) afkøledes blandingen til stuetemperatur, opløsningsmidlerne afdampedes 35 (rotationsfordamper, mekanisk pumpe, 30eC badtemperatur), og den således opnåede sirup opløstes i 125 ml DMF og behandledes med 2,26 g (10,0 mmol) benzoesyreanhydrid (stuetemperatur, magnetisk omrøring, argonatmosfære, 6 timer). Afdampning af DMF (rotationsfordamper, mekanisk DK 170027 B1 15 pumpe, 40°C badtemperatur), efterfulgt af behandling med 100 ml acetone gav 2,82 g af et let gyldent faststof, der ved HPLC viste sig at bestå af 87,1% saccharose-6-benzoat.
5 Eksempel 11
Fremstilling af saccharose-6-benzoat under anvendelse af dibutyltinoxid og phenol
Diphenoxydistannoxan fremstilledes ifølge W.J. Considine, et al.'s metode, Can. J. Chem. 41, 1239 (1963). En 500 ml, enhalset rundbundet 10 kolbe, udstyret med oliebad, magnetomrører og Dean-Stark fælde forsynet med en Friedrich kondensator med argontilledning foroven fyldtes sekventielt med 4,70 g (50,0 mmol) phenol, 12,5 g (50,0 mmol) dibutyltinoxid og 350 ml toluen. Opslæmningen omrørtes og opvarmedes til tilbagesvaling, og den således opnåede klare opløsning til bagesval edes i 3 timer, 15 i løbet af hvilke 150 ml uklar (våd) toluen fjernedes fra Dean-Stark-fælden. Opløsningen fik lov til at afkøle til stuetemperatur, inddampedes (rotationsfordamper, vandstrålepumpevakuum, 30°C bad), og det således opnåede hvidlige faststof tørredes i vakuum (stuetemperatur 0,25 mm Hg i 3 timer).
20 Den rå diphenoxydistannoxan (25,0 mmol teoretisk) behandledes med 250 ml DMF og 17,1 g (50,0 mmol) saccharose og omrørtes ved stuetemperatur under argon. Det iagttoges, at sacharosen opløstes hurtigt, hvorimod det tog flere timer for den rå diphenoxydistannoxan at gå i opløsning.
Efter 12 timer behandledes den i det væsentlige klare opløsning med 11,3 25 g (50,0 mmol) benzoesyreanhydrid under fortsat omrøring under argon, og forløbet af benzoyleringen fulgtes med silicagel tic (15:10:2, chloro-form:methanol:vand). Efter yderligere 12 timer bratkøledes det overskydende benzoesyreanhydrid med methanol (25 ml), DMF fjernedes (rotationsfordamper, mekanisk pumpe, 40°C bad), og det rå produkt tritureredes med 30 200 ml acetone, hvilket gav 19,35 g hvidt faststof, der ved HPLC viste sig at bestå af 88,0% saccharose-6-benzoat.
Eksempel 12
Fremstilling af saccharose-6-benzoat under anvendelse af DBSS og benzo-35 ylchlorid
En 100 ml, 3-halset rundbundet kolbe, udstyret med argontilledning, magnetomrører, termometer og tilsætningstragt fyldtes med 5,82 g (5,00 mmol) DBSS, 25 ml DMF og 25 ml di isopropyl ethylamin. Blandingen afkøle- DK 170027 B1 16 des til -10°C, behandledes dråbevis med 4,36 g (31,0 mmol) benzoylchlo-rid og omrørtes i 60 minutter ved ca. -10°C. Efter opvarmning til stuetemperatur og omrøring i yderligere 60 minutter bratkøledes reaktionsblandingen med CHgOH (15 ml) og inddampedes (rotationsfordamper, vakuum-5 pumpe, 55°C) til dannelse af et gummiagtigt faststof, der ved HPLC viste sig at bestå af 1,51 g saccharose-6-benzoat.
Acyleringsreaktionen under anvendelse af et syrechlorid som her belyst arbejder bedst under anvendelse af en hindret tertiær amin, der er til stede i reaktionsblandingen som en syreacceptor. Reaktionen vil 10 imidlertid skride fremad uden tilstedeværelse af en amin eller en ikke-hindret tertiær amin (såsom triethylamin).
Eksempel 13
Fremstilling af saccharose-6-benzoat under anvendelse af 1,3-dichlor-15 1,1,3,3-tetrabut.yldistannoxan
En 1000 ml 3-halset, rundbundet kolbe, udstyret med magnetisk omrø-rerstang, oliebad og argontilledning fyldtes med 27,7 g (50,0 mmol) 1,3-dichlor-l,l,3,3-tetrabutyldistannoxan (Aldrich Chemical Company, katalog nr. 33,109-0) og 500 ml DMF. Efter omrøring i ca. 15 minutter under ar-20 gon ved stuetemperatur behandledes opløsningen med 22,9 ml (21,6 g) af en 25 vægt% opløsning af natriummethoxid (5,40 g, 100 mmol) i methanol og omrøringen fortsatte i 14½ time. Opslæmningen behandledes derefter med 35,9 g (105 mmol) saccharose og opvarmedes i 19 timer i et 80°C bad, mens argon blæstes igennem det øvre rum i reaktionsbeholderen til fjer-25 nel se af methanol.
Efter afkøling til stuetemperatur behandledes blandingen med 33,9 g (150 mmol) benzoesyreanhydrid under omrøring ved stuetemperatur under argon i 96 timer. Reaktionsblandingen inddampedes derefter (rotationsfordamper, mekanisk pumpe, 40°C) til en sirup, der ved HPLC analyse 30 bestemtes at bestå af 26,9 g saccharose-6-benzoat.
Dette eksempel belyser en alternativ måde til frembringelse af di-methoxydistannoxanreaktanten in si tu.
Eksempel 14 f.
35 Fremstilling af saccharose-6-benzoat under anvendelse af dibutyltinoxid og 2-ethoxyethan
En opslæmning af dibutyltinoxid (7,36 g, 29,6 mmol) i 100 ml toluen indeholdende 2,76 g (29,6 mmol) 2-ethoxyethanol til bagesval edes i 2 ti DK 170027 B1 17 mer, i løbet af hvilke det frembragte vand (0.35 g) opsamledes i en Dean-Stark fælde. Den fremkomne klare opløsning inddampedes, hvilket gav 10,43 g klar olie, der omrørtes i 2 timer ved 50eC med 10,0 g (29,2 mmol) saccharose i 50 ml DMF. Efter fjernelse af ca. den ene halvdel af 5 opløsningsmidlet (rotationsfordamper, mekanisk pumpe, 50°C bad) behandledes den således fremstillede DBSS ved stuetemperatur i 18 timer med 7,27 g (32,2 mmol) benzoesyreanhydrid i 20 ml DMF. Opløsningsmidlet af-dampedes derefter, og produktet oparbejdedes på sædvanlig måde med 100 ml acetone, hvilket gav 9,58 g faststof, der ved HPLC analyse viste sig 10 at indeholde 83,4% saccharose-6-benzoat.
Dette eksempel belyser anvendelsen af en substitueret alkohol til fremstilling af 1,3-di(hydrocarbyloxy)distannoxanreaktanten.
15
Claims (10)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en l,3-di-(6-0-saccharose)- 1.1.3.3- tetra(hydrocarbyl)distannoxan, KENDETEGNET ved, at man omsætter 5 saccharose med en l,3-di(hydrocarbyloxy)-l,l,3,3-tetra(hydrocarbyl)di- stannoxan.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at omsætningen udføres i et alkohol- eller phenol reaktionsmedium. 10
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at 1,3-di(hydrocarbyloxy)-l,l,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxanen er en 1,3-di-alkoxy-l,l,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan eller en 1,3-diphenoxy- 1.1.3.3- tetra(hydrocarbyl)di stannoxan. 15
4. Fremgangsmåde til fremstilling af en l,3-di-(6-0-saccharose)- 1.1.3.3- tetra(hydrocarbyl)distannoxan, KENDETEGNET ved, at man omsætter en blanding af (a) saccharose, (b) en alkohol eller phenol og (c) et di-(hydrocarbyl)ti noxid eller en dermed ækvivalent reaktant i form af et 20 di(hydrocarbyl)tindialkoxid, -dihalogenid, -diacylat eller en anden organisk tinforbindelse, som er i stand til at frembringe en di(hydrocarb-yloxy)distannoxan in situ.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, at alkoholen er 25 en lavere al kano!.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 4 eller 5, KENDETEGNET ved, at di-(hydrocarbyl)tinoxidet er et dialkyltinoxid.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af en saccharose-6-ester, KEN DETEGNET ved, at man (a) omsætter en blanding af saccharose, en alkohol eller phenol og et di(hydrocarbyl)ti noxid eller en dermed ækvivalent reaktant i form af 35 et di(hydrocarbyl)tindialkoxid, -dihalogenid, -diacylat eller en anden organisk tinforbindelse, som er i stand til at frembringe en di(hydrocarbyl oxy)di stannoxan in situ, til frembringelse af en l,3-di-(6-0-sac-charose)-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan, og DK 170027 B1 (b) omsætter produktet fra trin (a) med et acyleringsmiddel.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, at alkoholen er en lavere alkanol. 5
9. Fremgangsmåde ifølge krav 7 eller 8, KENDETEGNET ved, at di-(hydrocarbyl)tinoxidet er et dialkyltinoxid.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 7, 8 eller 9, KENDETEGNET ved, at 10 acyleringsmidlet er et carboxylsyreanhydrid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22064188 | 1988-07-18 | ||
| US07/220,641 US4950746A (en) | 1988-07-18 | 1988-07-18 | Process for synthesizing sucrose derivatives by regioselective reaction |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK352689D0 DK352689D0 (da) | 1989-07-17 |
| DK352689A DK352689A (da) | 1990-01-19 |
| DK170027B1 true DK170027B1 (da) | 1995-05-01 |
Family
ID=22824357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK352689A DK170027B1 (da) | 1988-07-18 | 1989-07-17 | Fremgangsmåder til fremstilling af 1,3-di-(6-0-saccharose)-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan og saccharose-6-estere |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4950746A (da) |
| EP (1) | EP0352048B1 (da) |
| JP (1) | JP2725710B2 (da) |
| KR (1) | KR0143234B1 (da) |
| AR (1) | AR245136A1 (da) |
| AT (1) | ATE114664T1 (da) |
| AU (1) | AU618107B2 (da) |
| CA (1) | CA1323625C (da) |
| DE (1) | DE68919566T2 (da) |
| DK (1) | DK170027B1 (da) |
| ES (1) | ES2065386T3 (da) |
| FI (1) | FI91874C (da) |
| GR (1) | GR1002250B (da) |
| IE (1) | IE65990B1 (da) |
| IL (1) | IL91004A (da) |
| MX (1) | MX172793B (da) |
| NO (1) | NO171855C (da) |
| NZ (1) | NZ229823A (da) |
| PH (1) | PH26098A (da) |
| PT (1) | PT91186B (da) |
| RU (1) | RU2041233C1 (da) |
| TR (1) | TR27628A (da) |
| YU (1) | YU47159B (da) |
| ZA (1) | ZA895427B (da) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5089608A (en) * | 1990-03-23 | 1992-02-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Selective 6-acylation of sucrose mediated by cyclic adducts of dialkyltin oxides and diols |
| US5023329A (en) * | 1990-04-23 | 1991-06-11 | Noramco, Inc. | Sucrose-6-ester production process |
| US5034551A (en) * | 1990-04-23 | 1991-07-23 | Noramco, Inc. | Process for recovery of organotin esters from reaction mixtures containing the same and re-use of the recovered organotin compounds |
| GR910100356A (el) * | 1990-08-27 | 1992-08-31 | Mcneil Ppc Inc | Καταλυόμενη μέ?οδος εστέρος-6-σακχαρόζης. |
| US5470969A (en) * | 1990-08-27 | 1995-11-28 | Mcneil-Ppc, Inc. | Catalyzed sucrose-6-ester process |
| FR2670493A1 (fr) * | 1990-12-13 | 1992-06-19 | Isochem Sa | Nouveaux composes monoesters du saccharose tels que les 2-0-acylsaccharoses et les 6-0-acylsaccharoses, ainsi que leurs procedes de synthese. |
| US5298611A (en) * | 1993-03-12 | 1994-03-29 | Mcneil-Ppc, Inc. | Sucralose pentaester production |
| WO1996001832A1 (en) | 1994-07-11 | 1996-01-25 | The United States Of America, Represented By The Secretary Of The Department Of Agriculture | Chemically synthesized sugar esters for the control of soft-bodied arthropods |
| US6608039B1 (en) | 1994-07-11 | 2003-08-19 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Chemically synthesized sugar esters for the control of soft-bodied arthropods |
| US5498709A (en) | 1994-10-17 | 1996-03-12 | Mcneil-Ppc, Inc. | Production of sucralose without intermediate isolation of crystalline sucralose-6-ester |
| ES2191745T3 (es) | 1995-11-28 | 2003-09-16 | Mcneil Ppc Inc | Procedimiento de preparacion de 6-ester de sacarosa. |
| US6121430A (en) * | 1998-12-28 | 2000-09-19 | University Of Iowa Research Foundation | Regiospecific synthesis of glucose-based surfactants |
| CN1245895C (zh) | 2000-11-17 | 2006-03-22 | 塔特和莱利有限公司 | 含三氯蔗糖和丁磺氨钾的可熔混合物的甜味剂、含有它的食品以及它们的制备方法 |
| EP1339728B1 (en) | 2000-11-17 | 2013-02-27 | Tate & Lyle Technology Limited | Improved sucralose composition and process for the crystallization thereof |
| US6890581B2 (en) * | 2002-04-05 | 2005-05-10 | Tate & Lyle Public Limited Company | Methods for buffer stabilized aqueous deacylation |
| US6943248B2 (en) | 2003-04-30 | 2005-09-13 | Tate & Lyle Public Limited Company | Crystalline form of sucralose, and method for producing it |
| CN1176094C (zh) * | 2003-05-23 | 2004-11-17 | 广东省食品工业研究所 | 一种三氯蔗糖的合成方法 |
| US20050214425A1 (en) * | 2004-03-23 | 2005-09-29 | Roma Vazirani | Sugar substitute prepared with nutritive and high-intensity sweeteners |
| US20090105470A1 (en) * | 2005-02-22 | 2009-04-23 | Pharmed Medicare Private Limited , A Corporation | Tin Mediated Regioselective Synthesis of Sucrose-6-Esters |
| US7750146B2 (en) | 2005-03-18 | 2010-07-06 | Tate & Lyle Plc | Granular sucralose |
| US20060247180A1 (en) * | 2005-04-29 | 2006-11-02 | Bergey James L | Purgative composition and uses thereof |
| US20060276639A1 (en) * | 2005-06-01 | 2006-12-07 | Healthy Brands, Llc | Conversion of sucralose-6-ester to sucralose |
| CN100418976C (zh) * | 2006-04-03 | 2008-09-17 | 广州科宏食品添加物有限公司 | 一种三氯蔗糖的制备方法 |
| CN101092438A (zh) * | 2006-06-22 | 2007-12-26 | 南京莱因医药科技有限公司 | 6－o－苯甲酰三氯半乳型蔗糖四乙酯的制备方法 |
| GB0702854D0 (en) * | 2007-01-09 | 2007-03-28 | Tate & Lyle Plc | Method for the synthesis of sucrose-6-esters |
| US20080227971A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-09-18 | Leinhos Duane A | Deacylation of sucralose-6-acylates |
| GB0702857D0 (en) * | 2007-01-19 | 2007-03-28 | Tate & Lyle Plc | Improved sucralose production method |
| US20090076261A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Polymed Therapeutics, Inc. | Novel process for preparing sucrose-6-esters |
| CN101245085B (zh) * | 2007-12-19 | 2012-02-01 | 上海同辰生物科技有限公司 | 一种三氯蔗糖的合成及纯化工艺 |
| US8436156B2 (en) * | 2008-01-04 | 2013-05-07 | Tate & Lyle Technology Limited | Method for the production of sucralose |
| US7932380B2 (en) | 2008-03-06 | 2011-04-26 | Wanhe International (Group) Co. Ltd. | Process for the preparation of sucralose |
| US8557976B2 (en) * | 2008-03-13 | 2013-10-15 | Tate & Lyle Technology Limited | Microbial consortia and methods for their use |
| WO2009117317A1 (en) * | 2008-03-20 | 2009-09-24 | Tate & Lyle Technology Ltd | Removal of acids from tertiary amide solvents |
| US8436157B2 (en) * | 2008-03-26 | 2013-05-07 | Tate & Lyle Technology Limited | Method for the production of sucralose |
| US8497367B2 (en) * | 2008-04-03 | 2013-07-30 | Tate & Lyle Technology Limited | Sucralose purification process |
| WO2009124113A1 (en) * | 2008-04-03 | 2009-10-08 | Tate & Lyle Technology Ltd. | Extraction of less polar impurities from sucralose containing aqueous feed streams |
| US20090299055A1 (en) * | 2008-04-03 | 2009-12-03 | Tate & Lyle Technology Limited | Purification of Sucralose Containing Feed Streams for Sucralose Crystallization |
| AR071134A1 (es) * | 2008-04-03 | 2010-05-26 | Tate & Lyle Technology Ltd | Cristalizacion de sucralosa a partir de chorros que contienen sucralosa |
| CN101981044B (zh) * | 2008-04-03 | 2014-08-06 | 塔特和莱利技术有限公司 | 碳水化合物浓度对三氯半乳蔗糖萃取效率的影响 |
| GB2469157B (en) | 2009-03-30 | 2011-07-06 | John Kerr | Process for removing dimethylamine during sucralose production |
| GB2469158B (en) * | 2009-03-31 | 2011-09-28 | Peter J Seaberg | Base-assisted formation of tin-sucrose adducts |
| GB2471348B (en) | 2009-06-22 | 2011-12-14 | Tate & Lyle Technology Ltd | A method for producing sucralose-6-acylate |
| GB2474311B (en) * | 2009-10-12 | 2012-10-17 | Tate & Lyle Technology Ltd | Low temperature, single solvent process for the production of sucrose-6-ester |
| GB2474310B (en) * | 2009-10-12 | 2012-02-29 | Tate & Lyle Technology Ltd | Process for the production of sucrose-6-ester |
| CN101759728B (zh) * | 2010-01-08 | 2012-01-11 | 江苏巨邦制药有限公司 | 三氯蔗糖的生产及精制方法 |
| GB201110520D0 (en) | 2011-05-10 | 2011-08-03 | Tate & Lyle Technology Ltd | Extraction of carboxylic acids with tin compounds |
| CN105829332B (zh) | 2013-12-16 | 2018-10-02 | 塔特和莱利技术有限公司 | 蔗糖-6-酯的氯化 |
| GB2544217B (en) | 2014-08-08 | 2020-03-25 | Tate & Lyle Tech Ltd | Chlorination of sucrose-6-esters |
| GB2536480B (en) | 2015-03-17 | 2019-09-04 | Tate & Lyle Tech Ltd | DMF Distillation |
| WO2017091437A1 (en) | 2015-11-24 | 2017-06-01 | Archer Daniels Midland Company | Organotin catalysts in esterification processes of furan-2,5-dicarboxylic acid (fdca) |
| GB2551591B (en) | 2016-06-23 | 2019-08-07 | Tate & Lyle Tech Ltd | Liquid-liquid extraction of DMF |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4435440A (en) * | 1976-01-08 | 1984-03-06 | Tate & Lyle Limited | Sweeteners |
| DE3065399D1 (en) * | 1979-12-18 | 1983-11-24 | Tate & Lyle Plc | Crystalline 4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoxy-galactosucrose |
| DE3062467D1 (en) * | 1979-12-20 | 1983-04-28 | Tate & Lyle Plc | Process for the preparation of 4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoxy-galactosucrose |
| EP0043649B1 (en) * | 1980-07-08 | 1984-09-12 | TATE & LYLE PUBLIC LIMITED COMPANY | Process for the preparation of 4, 1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoxygalactosucrose (tgs) |
-
1988
- 1988-07-18 US US07/220,641 patent/US4950746A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-07-04 NZ NZ229823A patent/NZ229823A/xx unknown
- 1989-07-12 AU AU38048/89A patent/AU618107B2/en not_active Expired
- 1989-07-12 YU YU139389A patent/YU47159B/sh unknown
- 1989-07-17 DE DE68919566T patent/DE68919566T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 DK DK352689A patent/DK170027B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 RU SU4614609/04A patent/RU2041233C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 JP JP1182762A patent/JP2725710B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 GR GR890100456A patent/GR1002250B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 NO NO892926A patent/NO171855C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 EP EP89307228A patent/EP0352048B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 AT AT89307228T patent/ATE114664T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 AR AR89314425A patent/AR245136A1/es active
- 1989-07-17 FI FI893455A patent/FI91874C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 PT PT91186A patent/PT91186B/pt active IP Right Grant
- 1989-07-17 IL IL9100489A patent/IL91004A/en unknown
- 1989-07-17 CA CA000605839A patent/CA1323625C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 ES ES89307228T patent/ES2065386T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 IE IE231089A patent/IE65990B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 ZA ZA895427A patent/ZA895427B/xx unknown
- 1989-07-18 TR TR00931/89A patent/TR27628A/xx unknown
- 1989-07-18 MX MX016842A patent/MX172793B/es unknown
- 1989-07-18 PH PH38957A patent/PH26098A/en unknown
- 1989-07-18 KR KR1019890010134A patent/KR0143234B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170027B1 (da) | Fremgangsmåder til fremstilling af 1,3-di-(6-0-saccharose)-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan og saccharose-6-estere | |
| KR0177819B1 (ko) | 수크로오스-6-에스테르의 제조방법 | |
| US5470969A (en) | Catalyzed sucrose-6-ester process | |
| JP2882548B2 (ja) | 有機錫エステルを含む反応混合物から同化合物の回収法及び回収した有機錫化合物の再使用 | |
| JPH04225993A (ja) | サツカロース−６−エステルの製造法 | |
| US8927706B2 (en) | Based-assisted formation of tin-sucrose adducts | |
| IE862763L (en) | Preparation of 2,3,6,3',4'-penta-0-acetylsucrose | |
| US20090105470A1 (en) | Tin Mediated Regioselective Synthesis of Sucrose-6-Esters | |
| CA2049886C (en) | Catalyzed sucrose-6-ester process | |
| EP0193903A2 (en) | Production of cytosine nucleosides | |
| KR101266843B1 (ko) | 퓨라노스 유도체의 제조방법 | |
| JPH04225992A (ja) | 新規白金錯体 | |
| IE86061B1 (en) | Base-assisted formation of tin-sucrose adducts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |