KR0143234B1 - 레지오선택성 반응에 의한 수크로즈 유도체의 합성방법 - Google Patents

레지오선택성 반응에 의한 수크로즈 유도체의 합성방법

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Abstract

내용 없음

Description

레지오선택성 반응에 의한 수크로즈 유도체의 합성방법
제1도 내지 제3도는 각각 수크로즈, 1,3-디-(6-0-수크로즈) -1,1,3,3-테트라(하이드로카빌)디스탄옥산 및 수크로즈-6-에스테르의 구조식을 나타내는 것이다.
본 발명은 레지오선택성 반응에 의한 수크로즈 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 예를들어 치환체가 6번위치에 존재하는 일-치환된 수크로즈 유도체를 제조하는데 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 특정한 신규의 디스탄옥산 화합물을 제공한다.
수크로즈는 분자구조가 제1도에 도시된 바와 같은 이당류이다(수크로즈 및 이의 유도체의 분자구조를 나타내는 도면에서 형태식이 사용된다. 편의상, 두 환의 탄소원자에 결합되는 수소원자 및 탄소원자의 위치 번호는 제1도에만 제시되어 있다). 수크로즈 분자는 3개의 1급 하이드록실 그룹 및 5개의 2급 하이드록실 그룹을 함유한다. 그러므로, 하이드록실 그룹의 반응을 포함하는 수크로즈의 유도체를 제조하고자 할 경우, 반응을 단지 목적하는 하이드록실 그룹에만 유도하는 것이 중요한 합성 문제일 수 있다.
예를들어, 인공감미료인 4,1’,6′- 트리클로로-4,1’,6-트리데옥시갈락토수크로즈는 4,1, 및 6’위치에 존재하는 하이드록실을 염소로 치환시킴으로써 수크로즈로부터 유도된다(감미료의 제조방법에 있어서, 4번 위치의 입체 배위는 역전되어, 화합물은 갈락토수크로즈이다). 이 화합물 및 이의 합성방법이 미합증국 특허 제4,343,934호, 제4,362,869호, 제4,380,476호 및 제4,435,440호에 기술되어 있다. 단지 원하는 위치에 대한 염소원자의 유도가 주요 합성 문제인데, 이는 특히 치환되는 하이드록실의 반응성이 상이하기 때문이다(두개는 1급이며 하나는 2급이고; 합성은 6번 위치의 1급 하이드록실이 최종 생성물에서 비치환된다는 사실로 또한 복잡하다). 상기 감미료의 제조방법은 단지 특정한 하이드록실 그룹, 및 단지 상기의 하이드록실 그룹만을 유도하거나, 구체적인 수의 하이드록실만을 유도하고자 하는 경우, (이때는 어떠한 하이드록실(들)이 유도화되는지와는 무관하다) 수크로즈 유도체의 합성에 대한 하나의 실시예이다. 수크로즈-계 모노-에스테르 계면활성제의 제조방법은 수크로즈 분자상에 일치환된 통상적인 예이다.
본 발명은 본 발명의 방법이 반응을 6번 위치로 엄격히 지시할 뿐만 아니라, 일-치환된 유도체만을 제조하는 모두에 있어서 상당한 레지오선택적인 6-치환된 수크로즈 유도체와 같은 수크로즈 화합물의 합성방법을 제공한다. 용어 레지오선택성(regioselective) 은 단일 주생성물에 상당히 우호적인 반응을 말한다[참조: Hassner, Regiospecificity. A Useful Terminology in Addition and Elimination Reactions , J. Org. Chem., 33, No. 7, 2684-6, July 1968].
본 발명의 방법은 수크로즈와 1,3-디(하이드로카빌옥시)-1,1,3,3-테트라(하이드로카빌)디스탄옥산을 반응시켜 신규한 부류의 화합물인 1,3-디-(6-0-수크로즈)-1,1,3,3-테트라(하이드로카빌)디스탄옥산을 제조한 다음, 아실화제와 반응시켜 수크로즈-6-에스테르를 제조함을 특징으로 한다. 본 발명의 바람직한 측면에 있어서, 1,3-디(하이드로카빌옥시)-1,1,3,3-테트라(하이드로카빌)디스탄옥산 반응물은 동일 반응계내에서, 예를들어 디(하이드로카빌)틴 옥사이드 또는 동일한 반응물을 알콜 또는 페놀과 반응시킴으로써 생성된다.
문헌[참조: Regioselective Manipulation of Hydroxyl Groups via Organotin Derivatives, Tetrahedron, Vol. 41, No. 4, pp 643-663(1985), David et al.]에는 주석 화합물과 하이드록실-그룹 함유 화합물을 반응시켜 스탄옥실 화합물을 제조한 다음, 알킬화 또는 아실화시켜 에테르 또는 에스테르를 제조하는 방법에 대해 기술하고 있다. 비스(트리부틸틴)옥사이드와 다양한 탄수화물(수크로즈 포함)과의 반응에 이어 아실화시킴으로써 치환도가 다양한 에스테르의 혼합물을 생성하는 방법이 기술되어 있다. 탄수화물과의 반응에 있어서 디부틸틴 옥사이드의 사용이 또한 문헌에 기술되어 있다. 저자는 두개의 디알킬스타닐렌 탄수화물 유도체인, 메틸 4,6-0-벤질리덴-α-D-글루코피라노시드 및 4,6-0-벤질리덴-2,3-0-디부틸스타닐렌-α-D-만노피라노시드의 2,3-0-디부틸스타닐렌 유도체의 제조방법에 대해 보고하고 있다. 이들 두개의 스타닐렌 유도체의 제시된 분자구조가 상기 문헌의 645페이지 제3도 및 4도에 제시되어 있다.
문헌[참조: Wagner et al., J. Org. Chem., 39, 24(1974)]에는 환류 메탈올중에서의 디부틸틴 옥사이드와 뉴클레오시드와의 반응에 의한 뉴클레오시드의 디부틸스타닐렌 유도체의 제조방법에 대해 기술하고 있다. 메탄올을 제거시킨후, 스타닐렌 유도체를 등몰량의 산클로라이드 및 트리에틸아민과 반응시켜 아실화시킨다.
문헌[참조: Holzapfel et al., in Sucrose Derivatives and the Selective Benzoylation of the Secondary Hydroxyl groups of 6,1′,6′-tri-0-tritylsucrose, S. Afr. Tydskr. Chem, 1984, 37(3), pages 57-61]에는 디부틸틴 옥사이드와 6,1’,6’,-트리-0-트리틸수크로즈를 반응시킨 다음, 벤조일 클로라이드와 반응시켜 72% 수율로 3’-0-벤조일-6,1’,6,’-트리-0-트리틸수크로즈 및 9% 수율로 2-0-벤조에이트 유도체 및 소량의 2,3’-디벤조에이트 유도체를 제조하는 방법에 대해 기술하고 있다.
선행기술(상기-인용된 문헌)의 기본 교시는, 하이드록실 그룹의 반응성이 주석과의 결합 형성에 의해 증가되지만, 폴리하이드록실화된 화합물(예: 당)에 있어서는 하이드록실 그룹이 활성화될 것임을 선험적으로 예상할 수 없다는 점이다[참조: 인용된 David 등의 논문의 pages 646-7, 제목: Stereoelectronic consequences of the Sn-0 bond. -- nucleophilic enhancement of the oxygen atom, 특히 이 부분의 마지막 단락].
본 발명의 방법은 1,3-디(하이드로카빌옥시)-1,1,3,3-테트라(하이드로카빌)디스탄옥산[디(하이드로카빌옥시)디스탄옥산으로 약칭]과 수크로즈를 반응시켜 1,3-디-(6-0-수크로즈)-1,1,3,3-테트라(하이드로카빌)디스탄옥산[디(하이드로카빌)스탄옥실 수크로즈로 약칭]을 형성한 다음, 이를 아실화제와 반응시켜 수크로즈-6-에스테르를 형성함을 특징으로 한다. 두 개의 반응은 하기의 일반적인 시험 방법으로 기술될 수 있는데, 이때 디부틸틴 옥사이드는 동일반응계내에서 디(하이드로카빌옥시)디스탄옥산을 생성하기 위해 사용되고, 벤조산 무수물은 아실화제로서 사용된다:
메탄올(100ml), 수크로즈(5gm), 및 디부틸틴 옥사이드(3.64gm-1몰 당량, 수크로즈의 몰수 기준-주석1몰이 수크로즈 1몰당 사용된다)를 적절한 반응용기에 충천시킨다. 반응용기의 성분들을 환류하에 2 내지 2-1/2시간 동안 비등시킨 후, 메탄올을 제거한다. 상기 반응의 생성물은 백색 고체인 1,3-디-(6-0-수크로즈)-1,1,3,3-테트라부틸-디스탄옥산(또는 디부틸스탄옥실 수크로즈, DBSS)이다. 백색 고체를 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 100ml에 용해시키고, 벤조산 무수물 3.64gm(약 1몰 당량, 수크로즈 기준)을 가한다. 반응 용기의 성분들을 실온에서 밤새 방치시킨 다음 DMF를 제거한다. 메틸렌 클로라이드(MeCl2) 약 100ml를 가한다. 반응 생성물인 수크로즈-6-벤조에이트는 MeCl2에 불용성이며, 고체로서 침전된다. 상기 고체는 수크로즈-6-벤조에이트와 균형을 이루며 약 3 내지 6중량%의 수크로즈를 함유한다. 반응은 6번 위치에서 치환된 수크로즈 벤조에이트의 수율이 97% 이상인 점에서 거의 완전하게 레지오선택적이다(%는 수크로즈-6-벤조에이트에 의한 HPLC 용출 프로파일로부터 얻은 총 피크 면적의 부분이다. 다른 생성물은 분리되거나 특성화되지 않는 UV 발색단을 함유하는 분자이다. UV 흡수제가 아닌, 대부분 수크로즈인 화합물은 상기 방법으로 검출되지 않아서, 그들은 분석하여 따로 보고된다). 유기 주석 물질은 MeCl2중에 잔류한다; 수크로즈-6-벤조에이트 생성물은 MeCl2로 침전된후 단지 미량의 주석만을 함유한다.
상술된 특정 반응에서, 디QN틸틴 옥사이드 및 수크로즈를 혼합하여 환류 메탄올중에서 가열시킨다. 메탄올은 먼저 디부틸틴 옥사이드와 반응하여 1,3-디메톡시-1,1,3,3,-테트라부틸디스탄옥산 또는 디메톡시디스탄옥산을 생성하리라 여겨진다. 디메톡시디스탄옥산은 수크로즈와 반응하여 DBSS를 형성하는 종류라고 여겨진다. DBSS의 분석 결과 DBSS는 하기 구조식의 화합물임을 알 수 있다:
Suc-O-Sn(Bu)2-O-Sn(Bu)2-O-Suc
여기에서, Suc는 6-0- 수크로즈(즉, 수크로즈 잔기가 6번 위치에 존재하는 탄소원자에 결합된 산소를 통해 결합된다)이며, Bu는 부틸을 나타낸다.
제2도는 본 발명의 방법에 의해 제조되는 1,3-디-(6-0-수크로즈)-1,1,3,3-테트라(하이드로카빌)-디스탄옥산의 분자구조를 나타내는 것이다. 상기 도면에서 R 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 하이드로카빌 그룹을 나타낸다.
수크로즈 및 디(하이드로카빌옥시)디스탄옥산 반응물은 목적하는 1,3-디-(6-0-수크로즈)-1,1,3,3-테트라(하이드로카빌)디스탄옥산 생성물을 제조하기 위한 비로 사용된다. 동일 반응계내에서 디(하이드로카빌)틴 옥사이드와 저급 알칸옥(예: 메탄올)과의 반응에 의해 디(하이드로카빌옥시)디스탄옥산을 생성하는 본 발명을 수행하는 바람직한 형태에 있어서, 디(하이드로카빌)틴 옥사이드 및 수크로즈는 수크로즈 1몰당 디(하이드로카빌)틴 옥사이드 1몰 이상이 되도록 하는 비로 반응중에 사용되는 것이 바람직하다. 디(하이드로카빌)틴 옥사이드의 비가 다소 더 높을 경우 에스테르화 반응에 대해서 불리하지 않지만; 주석 화합물의 등몰비 미만일 경우는 DBSS로 전환되는 수크로즈의 양이 감소되어 반응의 특이성을 감소시킬 것이다.
디부틸틴 옥사이드 대신에 기타 디(하이드로카빌)틴 옥사이드를 사용할 수 있는데, 이때 주석에 결합된 하이드로 카빌 그룹은 각각 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 옥틸, 벤질, 펜에틸, 페닐, 나프틸, 사이클로헥실 및 치환된 페닐과 같은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 아릴알킬일 수 있다. 바람직한 하이드로카빌 그룹은 탄소원자수가 8개 이하인 알킬이다. 틴 옥사이드 대신에, 그들이 동일반응계내에서 디(하이드로카빌옥시)디스탄옥산을 생성하는한 디(하이드로카빌)틴 디알콕사이드, 디할라이드, 디아실레이트 또는 기타 유기 주석 화합물을 사용할 수 있다.
반응은 수크로즈 및 디(하이드로카빌옥시)디스탄 옥산을 위한 용매인 유기 액체 반응 매질중에서 수행한다. 디(하이드로카빌옥시)디스탄옥산이 동일반응계내에서 생성될 경우, 반응매질은 또한 바람직하게는 디(하이드로카빌옥시)디스탄옥산을 생성하는데 사용되는 화합물(들)을 위한 용매이다. 보다 바람직하게는, 반응매질은 또한 동일반응계내에서 디(하이드로카빌옥시)디스탄옥산을 생성하는데 사용되는 반응물중 하나이다. 다양한 지방족 및 지환족 알콜 또는 페놀이 반응매질로서 사용될 수 있다. 환류대기 조건하에서 디(하이드로카빌)틴 옥사이드(또는 동일한 반응물)와 알콜 또는 페놀과의 반응을 수행하는 것이 종종 가장 경제적이다. 상기 목적을 위해, 저급 알킬 1급 알콜이 일반적으로 바람직하다. 따라서, 바람직한 반응 매질은 1급 저급 알칸올(예: 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, n-펜탄올 및, n-헥산올)이다, 반응물/반응매질로서 사용될 수 있는 또다른 알콜 및 페놀로는 2급 알콜(예: 이소프로필 알콜) 및 기타 2급 알칸올, 페놀, 치환된 페놀(예: 저급 알킬-치환된 페놀), 사이클로헥산올 및 치환된 사이클로헥산올(예: 저급 알킬-치환된 사이클로헥산올)이 포함된다. 경우에 따라서, 불활성 유기액체(예: 톨루엔, 크실렌) 및 기타 탄화수소가 또한 반응에 사용될 수 있다. 디(하이드로카빌옥시)디스탄옥산은 하기의 일반식으로 표시될 수 있다:
R′-O-Sn(R)2-O-Sn(R)2-O-R′
상기식에서, R′는 각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R은 각기 독립적으로 하이드로카빌 그룹, 예를들어, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
수크로즈와 디(하이드로카빌옥시)디스탄옥산간의 반응는 디(하이드로카빌)스탄옥실수크로즈를 형성하기에 충분한 온도 및 시간 동안 수행한다. 예시된 반응온도는 약 50°내지 약 150℃의 범위 이내이다. 반응 매질의 정상적인(즉, 대기압)환류온도에서 반응을 수행하는 것이 가장 용이하다. 예시된 반응시간은 약 1 내지 약 24시간이다.
디(하이드로카빌)스탄옥실수크로즈는 해당분야에 공지된 것과 유사한 방법으로 회수한다. 반응매질은 경우에 따라서 감압하에 수행할 수 있는 스트립핑(stripping)에 의해 제거시킨다. 생성물은 고체이며, 이는 경우에 따라서 재결정화로 정제시킬 수 있다.
경우에 따라서, 스트립핑 방법의 디(하이드로카빌)스탄옥실수크로즈 생성물은 아실화 반응중 추가의 정제없이 직접 사용할 수 있다. 반응에서 1몰 당량의 아실화제를 사용하는 것이 바람직하다(이 당량은 수크로즈의 몰당량을 기준으로 한 것이다). 이러한 관계에 있어서, 벤조산 무수물 1몰은 1몰 당량에 해당된다. 경우에 따라서, 다수과량(예: 1 내지 5몰% 과량)의 아실화제를 사용할 수 있다.
아실화 반응에 사용되는 특별한 아실화제의 선택은 아실화 생성물이 사용되는 용도에 의해 부분적으로 결정된다. 예를 들어, 아실 그룹을 본원의 발명의 배경 부분에서 상술한 바와 같은 인공감미료의 제조시 차단 그룹으로 사용할 경우, 값이 저렴하기 때문에 벤조산 또는 아세트산 무수물과 같은 아실화제가 사용되며, 아실 그룹은 합성의 적절한 단계에서 용이하게 제거되고, 아실 그룹의 제거전에 아실화된 화합물을 사용해야만 하는 반응에 대해 안정하다. 수크로즈-6-에스테르가 합성의 최종 생성물일 경우, 사용되는 아실화제는 에스테르 생성물에 대해 바람직한 아실 그룹을 생성하는 것이다. 이러한 원리로써, 사용될 수 있는 아실화제 중에는 벤조산 및 치환된 벤조산(예: 4-니트로벤조산, 3,5-디니트로 벤조산 등), 알칸노산(예: 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 사이클로헥산카본실산), 포화 및 불포화된 탄소수가 28개 이하인 장쇄의 지방산(예: 스테아린산, 올레산, 리놀레산등), 불포화산(예: 아크릴산 및 메타크릴산), 치환된 산(예: 클로로아세트산, 시아노아세트산, 펜옥시아세트산 등) 및 포화 및 불포화 디카복실산(예: 프탈산, 말레산, 글루타르산등)의 다양한 무수물 및 산 할라이드가 포함된다.
아실화 반응은 반응물과 반응 생성물을 위한 용매인 불활성 유기반응 비히클[예: DMF 또는 기타 극성인 비양자성 화합물(예: N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드 등)] 중에서 수행한다. 아실화 반응은 수크로즈-6-에스테르 생성물을 제조하기에 충분한 온도 및 시간 동안 수행한다. 전형적인 반응온도는 약 0℃내지 약 80℃의 범위내에서 발견된다. 상술된 특정 반응에서, 반응은 실온(약 18내지 25℃)에서 수행한다. 대표적인 반응 시간은 대개 약 0.5시간 내지 약 48시간의 범위내에서 발견된다.
상기 반응의 수크로즈-6-에스테르 생성물은 해당 분야에 공지된 회수방법과 유사한 방법으로 회수할 수 있다. 예를들어, 반응매질을 제거(스트립핑으로)한 다음, 반응 생성물을 수크로즈-6-에스테르 또는 부생성물인 주석 화합물(들)이 용해된, 그러나 두가지 모두가 용해된 것은 아닌 액체물질에 용해시킨다. 상술된 반응에서, 주석 화합물(들)을 완전히 용해시키지만 수크로즈-6-에스테르는 용해시키지 않기 때문에 메틸렌 클로라이드를 사용한다. 메틸렌 클로라이드를 가한 후, 수크로즈-6-에스테르는 여과하여 회수한다. 수크로즈-6-에스테르를 적절히 극성인 비양자성 용매(예: 아세토니트릴 또는 아세톤)로 세척하여 필수적으로 주석 화합물(들)을 완전히 제거할 수 있다. 상기 용매는 주석 화합물(들)을 용해시키지만, 수크로즈-6-에스테르는 거의 또는 전혀 용해시키지 못한다.
본 발명의 수크로즈-6-에스테르 생성물의 분자구조는 제3도에 제시된 구조식으로 표시되며, 여기에서 Ac는 아실그룹을 나타낸다.
경우에 따라서, 주석 화합물(들)은 메틸렌 클로라이드 용액으로부터 회수하여 재순환시킬 수 있다.
이는 본 발명의 공정에 경제성을 부여한다.
본 발명은 하기의 실시예에서 좀더 기술된다.
[실시예 1]
1,3-디-(6-0-수크로즈)-1,1,3,3-테트라부틸디스탄옥산(DBSS)
수크로즈(50g) 및 디부틸틴 옥사이드(38.2g)을 맑은 용액이 수득될 때까지(2.5시간) 환류 메탄올 (1ℓ)중에서 비등시킨다. 용액을 증발시키고 잔사를 진공하에 건조시켜 DBSS 87.9g을 수득한다.
C4oH78O23Sn2의 원소분석:
계산치 : C, 41.26; H, 6.75; Sn, 20.39.
실측치 : C, 41.28; H, 6.84; SN, 20.63.
[실시예 2]
수크로즈-6-벤조에이트
방법 A
수크로즈(5g), 디부틸틴 옥사이드(3.64g), 및 메탄올(200ml)의 혼합물을 투명한 용액이 수득될 때까지(약 2내지 2.5시간) 환류하에 비등시킨다. 메탄올을 55 내지 60℃의 감압하에 물 흡입기를 사용하여 증발건조시키고, 잔사를 DMF(100ml)에 용해시킨다. 맑은 무색 용액을 0℃로 냉각시키고, 벤조산 무수물(3.64g)을 상기 용액에 가하여, 혼합물을 0 내지 5℃에서 4시간 동안 교반시킨 다음, 주위온도에서 48시간 동안 교반시킨다. TLC(박층 크로마토그래피)(15:10:1, CHCl3:CH3OH:HOAc) 분석결과 주생성물은 모노벤조에이트이며 미량의 벤조산 무수물, 수크로즈 디벤조에이트의 존재를 알 수 있고 수크로즈도 여전히 존재함을 알 수 있다. 혼합물은 기계펌프를 사용하여 35 내지 40℃에서 증발건조시켜 무색 시럽을 수득한 후, 이를 MeCl2에 분산시킨다. 미세한 백색 고체가 MeCl2용액으로부터 침전된다. 진공여과하여 회수하고, 먼저 MeCl2로 그 다음은 헥산으로 세척한 다음, 공기-건조시켜 5.1중량%의 수크로즈(대략 0.25g), 수크로즈-6-벤조에이트(모든 UV-흡수 물질의 96.3%, 기타 다른 수크로즈 모노벤조 에이트는 검출되지 않았다), 및 미량의 유기주석 화합물(들)을 함유하는 고체 4.97g을 수득한다. 생성물을 분석하기 위해 상용되는 방법은 하기와 같다.
분석방법
수크로즈 벤조에이트 샘플을 고성능 액체 크로마토 그래피(HPLC)로 분석한다. 샘플 성분은 10% 메탄올/90% 0.01M K2HPO4, pH 7.5 완충액 내지 69.5% 메탄올/30.5%완충액으로 구배용출시켜 역상, 옥타데실실란 HPLC 칼럼상에서 분리한다. 254nm에서 자외선 흡수에 의해 검출한다. 샘플을 공지된 조성 및 순도의 수크로즈-6-벤조에이트 표준에 대해 분석하여 중량%를 측정한다(수크로즈-6-벤조에이트 표준은 본 명세서에 기술된 바와 같이 제조하여, 아세토니트릴로부터 재결정화하여 고순도의 샘플을 수득하며, 이의 구조는 하기에 제지되는 NMR분석으로 얻어진 것이다). 크로마토그래피 순도는 또한 총 크로마토그래피 피크 프로파일로부터 계산한다. 수크로즈 라우레이트 에스테르는 60% 메탄올/ 40% 물의 아이소크래틱(isocratic) 이동상을 사용하여 역상 칼럼상에서 분석한다. 굴절 지수 검출을 사용한다.
수크로즈 벤조에이트 샘풀의 수크로즈 함량은 HPLC분석으로 측정한다. 수크로즈는 85%아세토니트릴/15%물의 아이소크래틱 이동상을 사용하여 아민-결합된 HPLC칼럼으로 기타 샘플 성분으로부터 분리한다. 굴절지수 검출을 사용하고, 샘플중의 수크로즈 피크를 수크로즈 표준 용액의 것과 비교하여 샘플중의 수크로즈 성분의 양을 측정한다.
수크로즈-6-벤조에이트, NMR 데이타:
Figure kpo00001
NMR데이타는 주위온도, 270MHz에서 D2O중에서 수득된다. 화학적 이동은 (δ) Oppm(외부참조)에서의 테트라메틸실란에 대해 보고되어 있다.
방법 B
DBSS(27.3g) 및 벤조산 무수물(24.9g)을 18 내지 22℃에서 23시간 동안 디메틸포름아미드(580ml) 중에서 함께 교반시킨다. 혼합물을 시럽으로 증발시킨다. 검상 덩어리는 MeCl2:헥산(2:1, 300ml)으로 연마시킴으로써 시럽으로부터 침전되며; 이때 상등액은 경사하여 제거하고, 검상 잔사는 MeCl2(160ml)에서 연마시켜 고체를 여과회수한 다음, 먼저 MeCl2로 그 다음에는 헥산으로 세척하여 공기 건조시킴으로써 71중량%가 수크로즈-6-벤조에이트인 생성물 36.2g을 수득한다.
방법 C
수크로즈(50g) 및 디부틸틴 옥사이드(38.2g)을 메탄올(1ℓ)중에서 함께 2.5시간 동안 비등시킨 다음 용매를 증발시켜 잔사를 진공하에 건조시킨다. 이 물질을 벤조일화(벤조산 무수물, 38.2g, DMF 550ml, 실온에서 밤새)시키고, DMF를 스트립핑시킨 후, 시럽상 잔사를 진공하에 좀더 건조시킨다. 추가의 MeCl2(1ℓ)로 건조된 덩어리를 용해시켜 조 생성물(3.4중량%는 수크로즈이고, 86.6중량%는 수크로즈-6-벤조에이트인 생성물 44.5g)을 침전시킨다. 물질의 두 번째 수득물을 여과 동안 침전시켜 또한 회수한다(3.4g; 1.6중량% 수크로즈; 89중량% 수크로즈-6-벤조에이트). 모액은 점도가 적은 시럽으로 증발시키고, 아세톤으로 희석시켜 세 번째 수득물(6.6g; 0.44중량% 수크로즈; 100중량% 수크로즈-6-벤조에이트-이 셈플은 확실히 표준보다 더 순수하다)을 수득한다. 여액을 증발시키고, 생성된 TL럽을 95:5 아세토니트릴: 물로 희석한다. 먼저 테트라부틸디스탄옥산 디벤조에이트(50g)에서 오일을 제거시킨 다음, 결정화한다. 여액을 증발시키고 아세톤으로 희석시켜 수크로즈-6-벤조에이트의 추가 수득물(7.2g; 0.3중량% 수크로즈; 99중량% 수크로즈-6-벤조에이트)을 생성한다.
[실시예 3]
수크로즈의 수크로즈-6-벤조에이트로의 전환을 위한 디옥틸틴 옥사이드의 용도
수크로즈(5g) 및 디옥틸틴 옥사이드(5.3g)을 환류메탄올 100ml중에서 4시간 동안 함께 비등시키고: 톨루엔(100ml)을 가하여 공비 혼합물을 증류에 의해 제거한다(물 및 메탄올은 반응을 완결시키기 위해 공비로서 제거한다). 잔류하는 톨루엔을 50 내지 55℃에서 증발시켜, 잔사를 DMF(100ml)에 용해시킨다. 벤조산 무수물(3.64g) 을 상기 용액에 가한다. 1시간 후, 추가의 벤조산 무수물 0.75g을 가한다. 3시간 후, 혼합물을 증발시키고; 잔사를 MeCl2(100ml)로 연마(즉, 분쇄)시켜; 생성된 고체를 여과하고, MeCl2로 세척한 후 공기-건조시켜 조 수크로즈-6-벤조 에이트 6.85g(11.2중량% 수크로즈; 수크로즈-6-벤조에이트는 모든 UV 흡수물질의 90%이다)을 수득한다.
[실시예 4]
수크로즈-6-아세테이트
DMF(500ml)중의 DBSS(5g)을 실온에서 3시간 동안 아세트산 무수물(1.02g)로 처리한 다음, 혼합물을 증발시키고, 시럽을 MeCl250ml로 연마시킨다. 20분 후, 생성된 고체를 여과하여 회수하고, MeCl2및 헥산으로 세척하여 공기-건조시켜 63.4중량%의 수크로즈-6-아세테이트 및 3.8중량%의 수크로즈를 함유하는 생성물 3.1g을 수득한다.
[실시예 5]
수크로즈-6-글루타레이트
DMF(55ml)중의 DBSS(5.73g)를 실온에서 3시간 동안 40℃(오일욕)에서 밤새 글루타르산 무수물(1.2g)로 처리한다. 추가의 글루타르산 무수물(1g)을 가하고, 40℃에서 4시간 후, 메탄올(10 내지 15ml)을 가하여 반응하지 않은 무수물을 분해시킨다. 혼합물을 실온에서 밤새 유지시킨 다음 증발시킨다. 생성된 시럽을 MeCl2(100ml)로 연마한다. 상등액을 따라 붓고, MeCl280ml분획으로 2회 상기 공정을 반복한 다음, 흡습성 고체를 여과하여 회수하고 진공건조시켜 조생성물 4.3g을 수득한다.
[실시예 6]
수크로즈-6-라우레이트
DBSS(5.73g)을 DMF(55ml)중의 라우르산 무수물(3.9g)로 실온에서 2시간 동안, 그다음에는 40℃(오일욕)에서 5시간 동안 처리한다. 혼합물을 추가의 라우르산 무수물(1.1g)로 처리하고, 2시간 동안 계속해서 반응시킨 다음, 메탄올(10내지 15ml)로 급냉시켜 반응하지 않은 무수물을 분해시킨다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르 70ml 및 헥산 100ml를 함유하는 혼합물로 처리한다. 상등액을 생성된 겔로부터 따라 붓고, 겔은 헥산 100ml 분획으로 3회 세척한 다음 진공하에 건조시켜 다소 흡습성인 물질 4.08g을 수득한다. HPLC 분석결과 상기 생성물은 수크로즈-6-라우레이트 60%, 수크로즈 13%, 혼합된 수크로즈 디라우레이트 20% 및 기타 수크로즈 모노라우레이트 7%로 이루어져 있음을 알 수 있다.
[실시예 7]
메탄올중의 디부틸틴 옥사이드를 사용한 수크로즈-6-벤조에이트의 제조방법
수크로즈(50.0g, 1.00몰 당량) 및 디부틸틴 옥사이드(40.0g, 1.10몰 당량)을 환류하의 메탄올(1000ml) 중에서 3시간 동안 슬러리화시킨다. 약 1 시간 후, 고체를 용해시켜 맑은 무색 용액을 수득한다. 메탄올을 30℃로 가온시켜 진공하에 제거하여 1,3-디-(6-0-수크로즈)-1,1,3,3-테트라부틸디스탄옥산(DBSS)의 백색 고체(89g)를 수득한다.
DBSS를 약 40℃로 가온시켜 DMF(150ml)중에 용해시키고, 용액을 주위온도로 냉각시킨다. 벤조산 무수물(38.0g, 1.15몰 당량)을 가하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시키는데, 이때 TLC 분석(실리카겔, 용출제; 15:10:2 클로로포름:메탄올:물) 결과 벤조산 무수물의 부재 및 수크로즈 모노벤조에이트에 대한 단지 소량의 수크로즈의 존재를 알수 있다. DMF를 고진공하에 증발시켜 엷은 녹황색 오일(대략 160g)을 수득하고, 이를 40℃에서 아세톤(500ml)에 용해시켜 실온으로 서서히 냉각시킨다. 수크로즈-6-벤조에이트를 백색 분말로서 결정화시키고, 이를 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 생성물을 여과하고, 아세톤(2x50ml)으로 세척하여 주위온도에서 16시간 동안 진공하에 건조시킨다. 수율: 48.1g, HPLC에 의한 분석: 88.1%의 수크로즈-6-벤조에이트.
[실시예 8]/방법 A
부탄올중의 디부틸틴 옥사이드를 사용한 수크로즈-6-벤조 에이트의 제조방법
가열 맨틀, 오버헤드(overhead) 교반기 및 아르곤 주입구가 씌워진 프리드리흐(Friedrich) 콘덴서가 부착된 2000ml 3구 환저 플라스크에 디부틸틴 옥사이드 27.4g(110밀리몰) 및 n-부탄올 1250ml를 차례로 충전시킨다.
슬러리를 교반하에 0.5시간 이상 환류 가열시키고, 상기와 같이 수득된 맑은 용액을 아르곤하에서 교반하에 2.5시간 동안 환류시킨다. 그 다음에 반응 혼합물을 90℃로 냉각시키고, 수크로즈 34.2g(100밀리몰)을 가한다. 이 혼합물을 가열하고, 아르곤 하의 90℃에서 4시간 동안 교반시켜, 필수적으로 상기와 같이 수득된 맑은 용액을 아르곤하에서 교반하에 실온으로 서서히 냉각시킨다. 용매를 증발(회전식 증발기, 물 흡입기 진공, 40℃욕온도)시킨 다음 50℃ 및 0.5mmHg에서 8시간 동안 진공건조시켜 DBSS 50.8g(43.7밀리몰)을 수득한다.
상술된 DBSS를 DMF 400ml에 용해시켜, 자기 교반 바아 및 아르곤 주입구가 장착된 100ml 1구 환저 플라스크로 옮긴다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시켜 벤조산 무수물 19.7g(87.2밀리몰)으로 처리한 다음, 가온시키고 실온에서 아이곤하에서 12시간 동안 교반시킨다. DMF를 증발(회전식 증발기, 기계 펌프, 40℃욕온도)시켜 점성오일을 수득한 다음, 이를 아세톤 250ml로 처리하고 약 50℃로 가열하여, 맑은 용액을 수득하는데, 실온으로 냉각시 이로부터 수크로즈-6-벤조에이트가 용이하게 결정화된다.
거친-프릿(frit)인 소결 유리 필터상에서 생성물을 여과하고, 아세톤(2x100ml)으로 세척하여, 진공 건조(50℃, 0.5mm, 16시간)시켜 HPLC 분석결과 수크로즈-6-벤조에이트 97.4%로 이루어진 백색 고체 13.8g을 수득한다.
[실시예 8]/방법 B
부탄올중의 디부틸틴 옥사이드를 사용한 수크로즈-6-벤조 에이트의 제조방법
가열 맨틀, 오버헤드 교반기 및 아르곤 주입구가 씌워진 프리드리히 콘덴서가 부착된 2000ml 3구 환저 플라스크에 디부틸틴 옥사이드 27.4g(110 밀리몰) 및 n- 부탄올 750ml 및 DMF 500ml를 차례로 충전시킨다.
슬러리를 교반하에 0.5시간 이상 125℃로 가열시키고, 상기와 같이 수득된 맑은 용액을 상기 온도에서 아르곤하의 교반하에 2.5시간 동안 유지시킨다. 그 다음에 반응 혼합물을 90℃로 냉각시키고, 수크로즈 34.2g(100밀리몰)을 가한다. 이 혼합물을 가열하고, 아르곤하의 90℃에서 4시간 동안 교반시켜, 상기와 같이 수득된 완전히 맑은 용액을 아르곤하에서 교반하에 실온으로 서서히 냉각시킨다.
반응용매를 증발(회전식 증발기, 물 흡입기 진공, 45℃욕온도)시킨 다음, 잔류하는 오일을 DMF 400ml에 용해시킨다.
DMF 용액(이론적으로 50.0밀리몰 DBSS)을 자기 교반 바아 및 아르곤 주입구가 장치된 1000ml 1구 환저플라스크로 옮긴다. 용액을 빙욕에서 냉각시켜 벤조산 무수물 24.9g(110밀리몰)으로 처리한 다음, 0℃에서 8시간 동안, 그 다음에는 실온에서 12시간 동안 교반시킨다.
실시예 8/방법 A에 기술된 방법과 같이 추가로 반응을 수행하여, HPLC 분석결과 98.1% 수크로즈-6-벤조에이트로 이루어진 백색 고체 32.2g을 수득한다.
[실시예 9]
DMF중의 디부틸틴 디메톡시드를 사용한 수크로즈-6-벤조 에이트의 제조방법
수크로즈(5.00g, 1.00몰당량)를 55℃에서 DMF(20ml)중에 용해시킨다. 디부틸주석 디메톡시드(4.35g, 1.01몰당량)를 가하고, 흡입진공시킨다. 혼합물을 진공하에 1시간 동안 교반시킨 다음, 주위온도로 냉각시킨다(디부틸틴디메톡시드는 동일반응계내에서 미량의 물과 반응하여 1,3-디메톡시-1,1,3,3-테트라부틸디스탄옥산을 형성한다). 벤조산 무수물(4.00g, 1.21몰당량)을 가하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시키는데, 이때 tlc(실리카겔, 용출제, 15:10:2 클로로포름:메탄올:물) 분석결과 수크로즈-6-벤조에이트로의 완전한 전환을 알 수 있다. DMF를 감압하에 증발시키고, 잔사(15.8g)를 아세톤(50ml)에 용해시킨다. 수크로즈-6-벤조에이트를 실온에서 교반하에 결정화시킨다. 슬러리를 0℃에서 48시간 동안 교반시키고 여과하여, 생성물을 아세톤(2x20ml)으로 세척하고 40℃에서 진공건조시킨다. 수율: 5.18g, 분석: 96.3%의 수크로즈-6-벤조에이트.
[실시예 10]
사이클로헥산올중의 디부틸틴 옥사이드를 사용한 수크로즈-6-벤조에이트의 제조방법
오일욕, 자기 교반기 및 아르곤 주입구가 씌워진 콘덴서가 부착된 100ml 1구 환저 플라스크에 디부틸틴 옥사이드 2.49g(10.1밀리몰), 사이클로헥산올 50ml 및 0-크실렌 25ml를 차례로 충전시킨다. 슬러리를 150℃(욕)에서 0.5시간 이상 가열시키고, 상기와 같이 수득된 맑은 용액을 상기 온도에서 다시 1.5시간 동안 유지시킨다. 가열욕을 120℃로 냉각시켜, 용액을 수크로즈 3.42g(10.0밀리몰)으로 처리한다. 120℃(욕)에서 6시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발(회전식 증발기, 기계펌프, 30℃욕온도)시켜, 상기와 같이 수득된 시럽을 DMF 125ml에 용해시키고, 벤조산 무수물 2.26g(10.0밀리몰)으로 처리한다(실온, 자기 교반, 아르곤 대기하, 6시간).
DMF를 증발(회전식 증발기, 기계펌프, 40℃욕온도)시킨 다음, 아세톤 100ml로 처리하여 HPLC 분석결과, 87.1% 수크로즈-6-벤조에이트로 이루어진 연갈색 고체 2.82g을 수득한다.
[실시예 11]
디부틸틴 옥사이드 및 페놀을 사용한 수크로즈-6-벤조에이트의 제조방법
디펜옥시디스탄옥산을 문헌[참조: W. J. Considine, et al., Can. J. Chem., 41, 1239 (1963)]의 방법에 따라 제조한다. 오일욕, 자기 교반기, 및 아르곤 주입구가 씌워진 프리드리히 콘덴서가 장치된 딘-스탁(Dean-Stark)트립이 부착된 500ml 1구 환저 플라스크에 페놀 4.70g(50.0밀리몰), 디부틸틴 옥사이드 12.5g(50.0밀리몰) 및 톨루엔 350ml를 차례로 충전시킨다. 슬러리를 교반하여 환류가열하고, 상기와 같이 수득된 맑은 용액을 3시간 동안 환류시키는 동안, 흐린(습한) 톨루엔 150ml를 딘-스탁 트랩으로부터 제조한다. 용액을 실온으로 냉각시켜 증발(회전식 증발기, 흡입진공, 30℃욕)시킨 다음, 상기와 같이 수록된 회백백 고체를 진공 건조(실온, 0.25mmHg, 3시간)시킨다.
조 디펜옥시디스탄옥산(이론치로 25.0밀리몰)을 DMF 250ml 및 수크로즈 17.1g(50.0밀리몰)으로 처리하여, 아르곤하에 실온에서 교반시킨다. 수크로즈는 신속히 용해되지만, 조 디펜옥시디스탄옥산은 용액에 용해되는데 몇시간이 필요함을 알 수 있다. 12시간 후, 본질적으로 맑은 용액을 아르곤하의 실온에서 계속 교반하면서 벤조산 무수물 11.3g(50.0밀리몰)으로 처리하고, 벤조일화 과정을 실리카겔 tlc(15:20:2, 클로로포픔:메탄올:물)로 모니터한다. 다시 12시간 후, 과량의 벤조산 무수물을 메탄올(25ml)로 급냉시키고, DMF를 제거(회전식 증발기, 기계펌프, 40℃욕)시켜, 조생성물을 아세톤 200ml로 연마시킨후, HPLC 분석결과 88.0% 수크로즈-6-벤초에이트로 이루어진 백색 고체 19.35g을 수득한다.
[실시예 12]
DBSS 및 벤조일 클로라이드를 사용한 수크로즈-6-벤조에이트의 제조방법
아르곤 주입구, 자기 교반 바아, 온도계, 및 부가펀넬이 장치된 100ml 3구 환저 플라스크에 DBSS 5.82g(5.00밀리몰), DMF 25ml 및 디이소프로필에틸아민 25ml를 충전시킨다. 이 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 벤조일 클로라이드 4.36g(31.0밀리몰)으로 적가 처리한 후, 약 -10℃에서 60분간 교반시킨다. 실온으로 가온시켜 다시 60분간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 CH3OH(15ml)로 급냉시키고 증발(회전식 증발기, 진공펌프, 55℃)시켜, HPLC 분석결과 수크로즈-6-벤조에이트를 1.51g 함유하는 검상 고체를 수득한다.
명세서에 예시된 바와 같은 산 클로라이드를 사용하는 아실화 반응은 산 수용체로서 반응 혼합물중에 존재하는 차단된 3급 아민을 사용하여 수행하는 것이 가장 바람직하다. 그러나, 반응은 아민 부재하 또는 차단된 3급 아민(예: 트리에틸아민)의 부재하에도 수행될 수 있다.
[실시예 13]
1,3-디클로로-1,1,3,3,-테트라부틸디스탄옥산을 사용한 수크로즈-6-벤조에이트의 제조방법
자기 교반 바아, 오일욕 및 아르곤 주입구가 부착된 1000ml 3구 환저 플라스크에 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라부틸디스탄옥산(Aldrich Chemical Company, catalog #33, 109-0) 27.7g(50.0 밀리몰) 및 DMF 500ml를 충전시킨다. 아르곤하의 실온에서 약 15분각 교반시킨 후, 이 용액을 메탄올중의 25중량% 나트륨 메톡시드(5.40g, 100밀리몰)용액 22.9ml(21.6g)로 처리하여 14.5시간 동안 계속해서 교반시킨다. 그 다음에 슬러리를 수크로즈 35.9g(105밀리몰)로 처리하여 80℃욕에서 19시간 동안 가열시키면서, 아르곤을 반응용기의 상부 간극을 통해 불어넣어 매탄올을 제거시킨다.
실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 아르곤하의 실온에서 96시간 동안 교반하면서 벤조산 무수물 33.9g(150밀리몰)으로 처리한다. 그 다음에 반응 혼합물을 증발(회전식 증발기, 기계펌프, 40℃)시켜, HPLC 분석결과 수크로즈-6-벤조에이트 26.9g을 함유하는 시럽을 수득한다.
본 실시예는 동일반응계내에서 디메톡시 디스탄옥산을 생성하는 다른 방법을 기술한 것이다.
[실시예 14]
디부틸틴 옥사이드 및 2-에톡시에탄을 사용한 수크로즈-6-벤조에이트의 제조방법
2-에톡시에탄올 2.76g(29.6밀리몰)을 함유하는 톨루엔 100ml중의 디부틸틴 옥사이드(7.36g, 29.6밀리몰)의 슬러리를 2시간 동안 환류시키는 동안, 생성된 물(0.35g)은 딘-스탁 트랩중에 수거한다. 생성된 맑은 용액을 증발시켜 맑은 오일 10.43g을 수득하고, 이를 DMF 50ml중의 수크로즈 10.0g(29.2밀리몰)과 함께 50℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 약1/2의 용매를 제거(회전식 증발기, 기계펌프, 50℃욕) 시킨 후, 상기와 같이 생성된 DBSS를 실온에서 18시간 동안 DMF 20ml중의 벤조산 무수물 7.27g(32.2밀리몰)으로 처리한다. 그 다음에 용매를 증발시키고, 생성물을 통상적으로 방법으로 아세톤 100ml로 후처리하여, HPLC 분석결과 83.4%가 수크로즈-6-벤조에이트인 고체 9.58g을 수득한다.
본 실시예는 1,3-디(하이드로카빌옥시)디스탄옥산 반응물을 제조하기 위한 치환된 알콜의 사용에 대해 기술하고 있다.

Claims (1)

1. 1,3-디-(6-0-수크로즈)-1,1,3,3-테트라(하이드로카빌)디스탄옥산을 생성하기에 충분한 온도 및 시간동안 수크로즈와 1,3-디(하이드로카빌옥시)-1,1,3,3-테트라(하이드로카빌)디스탄옥산을 반응시킴을 특징으로 하여, 1,3-디-(6-0-수크로즈)-1,1,3,3-테트라(하이드로카빌)디스탄옥산을 제조하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 알콜 또는 페놀 반응 매질중에서 수행하는 벙법.
3. 제1항에 있어서, 1,3-디(하이드로카빌옥시)-1,1,3,3-테트라(하이드로카빌)디스탄옥산이 1,3-디알콕시-1,1,3,3-테트라(하이드로카빌)디스탄옥산 또는 1,3-디펜옥시-1,1,3,3-테트라(하이드로카빌)디스탄옥산인 방법.
4. 1,3-디-(6-0-수크로즈)-1,1,3,3-테트라(하이드로카빌)디스탄옥산을 생성하기에 충분한 온도 및 시간 동안 (a) 수크로즈, (b) 알콜 또는 페놀, 및 (c) 디(하이드로카빌)틴 옥사이드의 혼합물을 반응시킴을 특징으로 하여, 1,3-디-(6-0-수크로즈)-1,1,3,3-테트라(하이드로카빌)디스탄옥산을 제조하는 방법.
5. 제4항에 있어서, 알콜이 저급 알칸올인 방법.
6. 제4항에 있어서, 디(하이드로카빌)틴 옥사이드가 디알킬틴 옥사이드인 방법
7. (a) 1,3-디-(6-0-수크로즈)-1,1,3,3-테트라(하이드로카빌)디스탄옥산을 생성하기에 충분한 온도 및 시간 동안 수크로즈, 알콜 또는 페놀, 및 디(하이드로 카빌)틴 옥사이드의 혼합물을 반응시키는 단계, 및 (b) 단계 (a)의 생성물을 아실화제와 반응시켜 수크로즈-6-에스테르를 생성하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 수크로즈-6-에스테르의 제조방법.
8. 제7항에 있어서, 알콜이 저급 알칸올인 방법.
9. 제7항에 있어서, 디(하이드로카빌)틴 옥사이드가 디알킬틴 옥사이드인 방법.
10. 제7항에 있어서, 아실화제가 카복실산 무수물인 방법.
11. 1,3-디-(6-0-수크로즈)-1,1,3,3-테트라(하이드로카빌)디스탄옥산.
12. 1,3-디-(6-0-수크로즈)-1,1,3,3-테트라(알킬)-디스탄옥산.
13. 1,3-디-(6-0-수크로즈)-1,1,3,3-테트라부틸디스탄옥산.
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