DK169435B1 - 2-Pyridyl-4-chinolylmethanderivater og fremgangsmåde til fremstilling af 2-pyridyl-4-chinolylketoner - Google Patents

2-Pyridyl-4-chinolylmethanderivater og fremgangsmåde til fremstilling af 2-pyridyl-4-chinolylketoner Download PDF

Info

Publication number
DK169435B1
DK169435B1 DK448981A DK448981A DK169435B1 DK 169435 B1 DK169435 B1 DK 169435B1 DK 448981 A DK448981 A DK 448981A DK 448981 A DK448981 A DK 448981A DK 169435 B1 DK169435 B1 DK 169435B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
parts
pyridyl
trifluoromethyl
bis
preparation
Prior art date
Application number
DK448981A
Other languages
English (en)
Other versions
DK448981A (da
Inventor
Eckhard Hickmann
Heinz-Guenter Oeser
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of DK448981A publication Critical patent/DK448981A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169435B1 publication Critical patent/DK169435B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

x DK 169435 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte pyrid-2'-yl-2-trifluor-methyl-chinol-4-ylmethanderivater med den i krav 1 angivne formel, der er mellemprodukter ved fremstillingen af 2-pyridyl-4-chinolylketoner, der anvendes til fremstil-5 ling af 4-chinolinmethanolderivater, der er i besiddelse af lægemiddelvirkning specielt over for malaria. Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af pyrid-2'-yl-2-trifluormethyl-chinol-4-ylketon.
10 Visse 4-chinolinmethanolderivater som f.eks. mefloquin (d,1-erythro-o-(2-piperidyl)-2,8-bis(trifluormethyl)-4-chinolinmethanol (se f.eks. Antimicrobial Agents Chemother. 9, 384 (1976)) er værdifulde aktive midler ved bekæmpelsen af malaria. Disse forbindelser er gennem læn-15 gere tid blevet fremstillet via metalorganiske mellemtrin (se J. Med. Chem. 14, 926 (1971)); DOS 28 06 909);
Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 17, 431 (1980)), hvilket er uheldigt ved fremstillingen i større målestok.
20
Opfindelsen tilvejebringer således de omhandlede 2-pyridyl-2'-yl-2-trifluormethyl-chinol-4-ylmethanderiva-ter, der er kendetegnet ved, at de har den almene formel 25 ΪΛ (i, R'~ l Λ /-CF, R1 30 hvori R1 betegner et hydrogenatom eller et chloratom, og 2 R betegner en trifluormethylgruppe eller et chloratom.
Disse kan let fremstilles og er værdifulde mellemproduk-35 ter ved fremstillingen af 4-chinolinmethanolderivater.
DK 169435 B1 2
Opfindelsen tilvejebringer ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af pyrid-2'-yl-2-trifluormethyl-chinol-4-yl-keton, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 2's kendetegnende del angivne.
5
De omhandlede 4-chinolinmethanderivater med formel I fremstilles, ved at man omsætter forbindelser med formel II
x 10 R1-/ Y \ Π H J—CFj (II)
RJ
1 2
hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, og X 15 betegner en elektrofugal gruppe, med en forbindelse III
-N-CH„jf J (III) 20 i et inert opløsningsmiddel i nærværelse af en base.
Som den elektrofugale gruppe X i formel II egner sig specielt chlor, brom eller iod.
25
Som opløsningsmidler ved omsætningen af forbindelserne med formel II med forbindelser med formel III kan anvendes opløsningsmidler, der er inerte under reaktionsbetingelserne som f.eks. aromatiske carbonhydrider som benzen, 30 toluen eller xylen, mættede alifatiske og cycliske ethere som diethylether, diisopropylether, dimethoxyethan, di-ethylenglycoldimethylether, methyl-tert.-butylether, te-trahydrofuran, dioxan, alkoholer som f.eks. methanol og tert.-butanol, tertiære aminer og trialkylaminer som py-35 ridin eller triethylamin, samt aprotiske stærkt polære opløsningsmidler specielt acetonitril, dimethylformamid og dimethylsulfoxid.
DK 169435 Bl 3 I mange tilfælde lader reaktionen sig med fordel gennemføre i et tofaset system med en faseoverførselskatalysator. Den organiske fase udgøres til dette formål af en af de ovennævnte opløsningsmidler, mens den vandige fase 5 hensigtsmæssigt er en vandig opløsning af natrium- eller kaliumhydroxid eller også natrium- eller kaliumcarbonat.
Som faseoverførselskatalysatorer anvendes sædvanligt anvendte kvaternære ammonium- eller phosphoniumsalte som f.eks. triethyl-benzyl-ammoniumchlorid, hexadecyl-trime-10 thyl-ammoniumchlorid, tricapry1-methyl-ammoniumchlorid eller -bromid eller hexadecyl-tributyl-phosphoniumbromid.
Omsætningen af 11 med III sker under basekatalyse. Som baser kommer f.eks. følgende på tale: alkali- og jordal-15 kalihydroxider og -carbonater som natrium-, kalium- eller calciumhydroxid, natrium- eller kaliumcarbonat, alkalial-koholater, specielt methylater, ethylater, isopropylater eller tert.-butylater af natrium og kalium og alkaliamider som natrium- eller kaliumamid eller natriumhydrid.
20
Hensigtsmæssigt tilpasser man basiditeten af den anvendte base til aciditeten af den CH-sure-forbindelse, den nucleophile komponent III. Således kan man ved anvendelsen af 2-pyridyl-acetonitrilen med fordel anvende vandige na-25 triumhydroxidopløsning eller en alkoholisk alkoholatop- løsning.
Mængdeforholdet mellem den CH-sure-forbindelse III og forbindelse II ligger normalt nær ved eller nøjagtigt på 30 et molforhold på 1:1.
Mængdeforholdet mellem basen og den CH-sure-forbindelse III er sædvanligvis 2 mol pr. mol.
35 Omsætningen gennemføres sædvanligvis i et temperaturområ-de fra ca. -20 °C til det pågældende opløsningsmiddels kogepunkt. Fortrinsvis anvendes temperaturområdet fra ca.
DK 169435 B1 4 20 °C til ca. 60 °C. Det er fordelagtigt at arbejde i en inert gasatmosfære. Som beskyttelsesgasser egner sig specielt nitrogen og argon.
5 De omhandlede forbindelser egner sig særdeles vel til fremstillingen af 2-pyridyl-4-chinolylketoner, der anvendes til fremstilling af 4-chinolinmethanolderivater, der er i besiddelse af god virkning overfor malaria. Disse derivater kan fås ud fra de omhandlede forbindelser i ud-10 mærket udbytte med høj renhed således som angivet i udførelseseksemplerne. Herudover muliggør de omhandlede forbindelser væsentlig simplere og sikrere måder til fremstilling af 2-pyridyl-4-chinolylketoner, der anvendes til fremstilling af 4-chinolinmethanolderivaterne end de, der 15 f.eks. er beskrevet i J. Med. Chem. 14, 926 (1971), DE-OS 28 06 909 og DE-OS 29 40 443, og som er nødvendige for de metalorganiske reagenser eller Grignard-forbindelser.
De omhandlede forbindelser behøver i de fleste tilfælde 20 ikke at renses specielt for den videre omsætning. Hyppigt kan forbindelserne i reaktionsblandingen direkte videre-forarbejdes.
2-Pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolinmethanen kan 25 ikke oxidativt decyaneres i analogi med hvad der er angivet i litteraturen (Y. Masuyama et al., Chem. Letters, 1439 (1977) i et tofaset system, da der i stedet for den forventede pyridylketon fås 2,8-bis-(trifluormethyl)-chi-nolin. Overraskende har det imidlertid vist sig, at ned-30 brydningen til pyridylketon lykkes med næsten kvantitativt udbytte, dersom man gennemfører reaktionen i polære vandfri medier som f.eks. alifatiske alkoholer, fortrinsvis methanol eller tert.-butanol, dimethylformamid, dime-thylsulfoxid, hexamethylphosphorsyretriamid eller pyridin 35 i nærværelse af baser som f.eks. alkoholater, fortrinsvis natriummethylat eller kalium-tert.-butylat, tertiære aminer som f.eks. triethylamin eller diaza-bicyclo-[2.2.2]- DK 169435 B1 5 octan, uorganiske baser som f.eks. calciumhydroxid eller kaliumcarbonat under gennemluftning med oxygen eller oxy-genholdige gasarter, fortrinsvis luft, ved stuetemperatur eller ved forhøjede temperaturer. En særligt foretrukken 5 udførelsesform består i, at 2-pyridyl-2,8-bis-(trifluor- methyl)-4-chinolincyanomethan i tert.-butanol som opløsningsmiddel i nærværelse af kalium-tert.-butylat som base i en inert gasatmosfære ud fra 2,8-bis-(trifluormethyl)- 4-chlorchinolin og 2-pyridylnitril og uden isolering af 10 temperaturer over fra ca. 35 °C ved intensiv gennemluftning omdannes til pyridylketonen. Overraskende godt kan 2-pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolincyanometha-nen omdannes også i surt medium som f.eks. i eddikesyre med oxidationsmidler som hydrogenperoxid eller pereddike-15 syre til pyridylketonen.
2-Pyridyl-2-trifluormethyl-6,8-dichlor-4-chinolincyanome-thanen kan analogt med 2-pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl )-4-chinolincyanomethan overføres til 2-pyridyl-6,8-di-20 chlor-4-chinolinylketon, hvis katalytiske hydrogenering giver den ønskede a-(2-piperidyl)-2-trifluormethyl-6,8-dichlor-4-chinolinmethanol.
Følgende eksempler belyser opfindelsen nærmere. I eksemp-25 lerne forholder rumfangsdele sig til dele som liter til kilogram.
I. Fremstilling af de omhandlede forbindelser.
30 EKSEMPEL 1
Man tilsætter en blanding bestående af 62 dele 2,8-bis-(trifluormethyl)-bromchinolin, 106 rumfangsdele dimethyl-formamid (DMF), 1,7 dele tetrabutylammoniumchlorid og 35 20,9 dele 2-pyridylacetonitril ved stuetemperatur under gennemluftning med nitrogen 35,5 dele koncentreret natronlud, og reaktionsblandingen omrøres yderligere 1 ti- DK 169435 B1 6 me. Herefter tilsættes reaktionsproduktet 200 rumfangsdele vand, og der indstilles med iseddike til pH 4. Det udfældede produkt frasuges, der vaskes grundigt med vand og tørres. Der fås 67 dele = 97,6% af det teoretiske udbytte 5 af 2-pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolincyanome-than med smeltepunkt 162 til 165 °C. En analyseren prøve smelter ved 167-168 °C.
EKSEMPEL 2 10 a) Fremstilling af udgangsmateriale
En blanding af 100 rumfangsdele phosphortrichlorid og 40 dele 2,8-bis-(trifluormethyl)-4-hydroxychinolin opvarmes 15 med tilbagesvaling i 8 timer. Herefter afdestillerer man størstedelen af det overskydende phosphortrichlorid, udhælder remanensen i 200 dele isvand og indstiller med 12 n natronlud til pH 12 til 13. Herefter ekstraheres med dichlormethan, der tørres over natriumsulfat, og opløs-20 ningsmidlet fjernes ved reduceret tryk. Der fås 40,2 dele = 94% af det teoretiske udbytte af 2,8-bis-(trifluormethyl ) -4-chlorchinolin med smeltepunkt 40-42 °C.
b) Fremstilling af 4-chinolinmethanderivatet 25
Analogt med eksempel 1 fås under anvendelse af 54 dele af den under 2a) fremstillede forbindelse 63,5 dele = 88% af det teoretiske udbytte af 2-pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl )-4-chinolincyanomethan med smeltepunkt 162-164 °C.
30 EKSEMPEL 3
En blanding bestående af 250 rumfangsdele tert.-butanol, 44,9 dele kalium-tert.-butylat og 57,1 dele 2,8-bis-35 (trifluormethyl)-4-chlorchinolin tilsættes ved stuetempe ratur under omrøring 23,6 dele 2-pyridyl-acetonitril, og der omrøres under nitrogen i 1 1/2 time. Reaktionsproduk DK 169435 B1 7 tet tilsættes 12,0 dele eddikesyre, og der fortyndes med 300 rumfangsdele vand. Den udfældede forbindelse vaskes grundigt med vand, og der tørres ved 50 “C i tørreskab.
Der fås 74,3 dele = 97,5% af det teoretiske udbytte af 2-5 pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolincyanomethan (se eksempel 1) med smeltepunkt 163-165 °C.
EKSEMPEL 4 10 En blanding bestående af 200 rumfangsdele DMF, 17,2 dele 2.8- bis-(trifluormethyl)-4-bromchinolin, 30,4 dele fint pulveriseret kaliumcarbonat og 9,0 dele 2-picolylchlorid-hydrochlorid omrøres ved stuetemperatur under nitrogen i 2 timer. Herefter tilsætter man portionsvis 5,4 dele ka- 15 liumcyanid, hæver temperaturen til 50 °C og omrører yderligere 16 timer. Uopløst materiale frafiltreres reaktionsblandingen, der neutraliseres med 3 dele iseddike og fortyndes med 300 ml vand. Den udfældede forbindelse fra-suges, vaskes med vand og tørres i vakuumtørreskab ved 20 ca. 50 °C. Der fås 18 dele = 95% råt 2-pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolincyanomethan (se eksempel 3), der som biprodukt indeholder noget 2-pyridyl-2-picolyl- 2.8- bis-(trifluormethyl)-3-chinolincyanomethan.
25 EKSEMPEL 5
En blanding bestående af 250 rumfangsdele tert.-butanol, 20,6 dele 2,8-bis-(trifluormethyl)-4-bromchinolin og 7,1 dele 2-pyridyl-acetonitril tilsættes 13,5 dele kalium-30 tert.-butylat under nitrogen, og der omrøres ca. 1 1/2 timer ved stuetemperatur. Den fremstillede reaktionsblanding indeholder 2-pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chi-nolincyanomethan (se eksempel 1) i form af dens intensivt permanganatfarvede kaliumsalt. Blandingen kan anvendes 35 direkte videre (se eksempel G).
8 DK 169435 B1 EKSEMPEL 6
En blanding af 800 rumfangsdele DMF, 85,6 dele 2-pyridyl-acetonitril og 250 dele 2-trifluormethyl-6,8-dichlor-4-5 bromchinolin tilsættes én del tetrabutylammoniumchlorid og under afkøling ved stuetemperatur 150 dele koncentreret natronlud, og der omrøres i 1 1/2 time under nitrogen. DMF-fasen fraskilles, der tilsættes 45 dele iseddike og fortyndes med 1000 rumfangsdele vand. Den udfældede 10 forbindelse frasuges, vaskes med vand og tørres i vakuum-tørreskab ved ca. 50 °C. Der opnås 255 dele = 92% af det teoretiske udbytte af 2-pyridyl-2-trifluormethyl-6,8-di-chlor-4-chinolincyanomethan med smeltepunkt 171-173 °C.
15 EKSEMPEL 7 a) Fremstilling af udgangsmaterialet
Der gås frem analogt med eksempel 2a), dog anvendes der i 20 stedet for 2,8-bis-(trifluormethyl)-4-hydroxychinolin 40 dele 2-trifluormethyl-6,8-dichlor-4-hydroxychinolin. Herved fås 38,9 dele = 91% af det teoretiske udbytte af 2-trifluormethyl-4,6,8-trichlorchinolin med smeltepunkt 74-76 °C.
25 b) Fremstilling af 4-chinolinmethanderivatet
Der gås frem som beskrevet i eksempel 3, dog anvendes i stedet for 2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chlorchinolin 57,3 30 dele 2-trifluormethyl-4,6,8-trichlorchinolin. Herved fås 69,5 dele = 95% af det teoretiske udbytte af 2-pyridyl-2-trifluormethyl-6,8-dichlor-4-chinolincyanomethan med smeltepunkt 172-173 °C.
35 DK 169435 B1 9
II. Anvendelse af de omhandlede forbindelser EKSEMPEL A
5 Til en opløsning af 40 dele 2-pyridyl-2,8-bis-(trifluor-methyl)-4-chinolincyanomethan (eksempel 3) og 12,6 dele kalium-tert.-butylat i 200 rumfangsdele tert.-butanol ledes ved stuetemperatur i 3 timer oxygen. Herefter tilsættes reaktionsproduktet ca. 1000 rumfangsdele vand, og der 10 ekstraheres tre gange med 500 rumfangsdele toluen pr. gang. Toluenekstrakten vaskes med vand og inddampes. Der fås 38 dele = 97,8 % af det teoretiske udbytte af 2-pyri-dyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolylketon med smeltepunkt 114-118 °C.
15
EKSEMPEL B
Til blandingen af 4,0 dele 2-pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl ) -4-chinolincyanomethan (eksempel 1), 4,7 dele 30% 20 methanolisk natriummethylatopløsning og 10 rumfangsdele methanol ledes oxygen i 9 timer ved 40 °C og yderligere 5 timer ved 50 °C under omrøring. Reaktionsproduktet tilsættes 100 rumfangsdele vand, og der ekstraheres tre gange med 100 rumfangsdele toluen. De forenede organiske fa-25 ser inddampes til tørhed. Der fås 3,4 dele = 88% af det teoretiske udbytte af tyndtlagskromatografisk rent 2-py-ridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolylketon.
EKSEMPEL C 30
Til blandingen af 4,0 dele 2-pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl ) -4-chinolincyanomethan (eksempel 1), 1,46 dele di-aza-bicyclo-[2.2.2]-octan og 20 rumfangsdele dimethyl-formamid ledes oxygen i 10 timer ved 50 °C og yderligere 35 2 timer ved 60 °C under omrøring. Således som beskrevet i eksempel B får man ved oparbejdning 2,9 dele = 64% af det teoretiske udbytte af 2-pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)- DK 169435 B1 10 4-chinolylketon.
EKSEMPEL D
5 Til blandingen af 4,0 dele 2-pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl )-4-chinolincyanomethan (eksempel 1), 1,0 del calciumhydroxid og 20 rumfangsdele dimethylformamid ledes oxygen i 17 timer under omrøring ved 50 °C. Således som beskrevet i eksempel 8 fås ved oparbejdning 3,2 dele = 10 82% af det teoretiske udbytte af 2-pyridyl-2,8-bis-(tri- fluormethyl)-4-chinolylketon.
EKSEMPEL E
15 En blanding af 250 rumfangsdele tert.-butanol, 7,07 dele kalium-tert.-butylat og 22,9 dele 2-pyridyl-2,8-bis-(tri-fluormethyl)-4-chinolincyanomethan (eksempel 1) opvarmes til 60 °C. Ved denne temperatur tilledes under intensiv blanding luft, indtil nitrilen er omsat. Der tilsættes 20 3,8 dele iseddike, og reaktionsproduktet fortyndes med 300 rumfangsdele vand. Den udfældede forbindelse frafil-treres, vaskes med vand og tørres i vakuumtørreskab ved 50 °C. Der fås 21,6 dele = 97% af det teoretiske udbytte af 2-pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolylketon med 25 smeltepunkt 128-129 °C.
EKSEMPEL F
En opløsning af 5,0 dele 2-pyridyl-2,8-bis-(trifluorme-30 thyl)-4-chinolincyanomethan i 20 rumfangsdele iseddike opvarmes ved 110 °C, og i løbet af 5 minutter tilsættes 1,1 del 50% hydrogenperoxid. Herefter omrøres der yderligere i 1 time ved kogepunktstemperatur. Overskud af hydrogenperoxid sønderdeles ved tilsætning af natriumsul-35 fit, og reaktionsblandingen ekstraheres efter tilsætning af 50 rumfangsdele vand to gange med 100 rumfangsdele toluen pr. gang. Ved inddampning af toluenopløsningen fås DK 169435 B1 11 4,1 del = 84% af det teoretiske udbytte af 2-pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolylketon.
EKSEMPEL G 5
Den ifølge eksempel 5 opnåede blanding opvarmes til 50-60 °C, og luft gennemledes i ca. 15 timer under kraftig blanding. Herefter tilsættes der 3,6 dele iseddike, og reaktionsblandingen fortyndes med 300 rumfangsdele vand.
10 Den udfældede forbindelse vaskes grundigt med vand, og der tørres ved ca. 50 "C i vakkumtørreskab. Der fås 21,3 dele = 96% af det teoretiske udbytte af 2-pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolylketon med smeltepunkt 127-128 °C.
15
EKSEMPEL H
Til en blanding af 170 rumfangsdele tert.-butanol, 11,4 dele 2-pyridyl-2-trifluormethyl-6,8-dichlor-4-chinolincy-20 anomethan (eksempel 6) og 3,5 dele kalium-tert.-butylat ledes under kraftig blanding ved 60 °C luft. Efter afsluttet reaktion tilsættes 3,0 dele iseddike, og reaktionsblandingen fortyndes med 300 rumfangsdele vand. Den udfældede forbindelse frasuges, vaskes med vand og tørres 25 i vakuumtørreskab ved 50 °C. Der fås 10,8 dele = 80% af det teoretiske udbytte af 2-pyridyl-2-trifluormethyl-6,8-dichlor-4-chinolylketon med smeltepunkt 193-194 °C.
EKSEMPEL I 30
Der gås frem som beskrevet i eksempel F, dog anvendes i stedet for 2-pyridyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolin-cyanomethan 5,0 dele 2-pyridyl-2-trifluormethyl-6,8-di-chlor-4-chinolincyanomethan (eksempel 6). Ved at oparbej-35 de på samme måde fås 4,25 dele = 87,5% af det teoretiske udbytte af 2-pyridyl-2-trifluormethyl-6,8-dichlor-4-chi-nolylketon.

Claims (4)

1. Pyrid-2' -y 1 - 2 -1 r i fluormethyl-chinol-4-ylmethanderiva-5 ter kendetegnet ved, at de har den almene formel «40 io R._/v\ U) l. X X-CF, R1 hvori R·*· betegner et hydrogenatom eller chloratom, og 2 15. betegner en trifluormethylgruppe eller et chloratom.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af en pyrid-2' -yl-2-trifluormethyl-quinol-4-yl-keton med formlen IV
20 CO-4 J ys, JL (IV) RI~T Ί V/n^cf· R1 1 2 25 hvori R og R er som ovenfor, kendetegnet ved, at en pyrid-2'-yl-2-trifluormethyl-chinol-4-yl-cyano- methan med formlen NC—ch—C^j) V/'tr D>
12 K hvori R og R er som ovenfor, omsættes som sådan eller som et salt i et polært vandfrit medium i nærværelse af 35 en base under gennemluftning med oxygen eller en oxygen-holdig gas, ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur eller behandles med et oxiderende middel i et surt medium.
DK448981A 1980-10-11 1981-10-09 2-Pyridyl-4-chinolylmethanderivater og fremgangsmåde til fremstilling af 2-pyridyl-4-chinolylketoner DK169435B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803038504 DE3038504A1 (de) 1980-10-11 1980-10-11 Neue 4-chinolinmethanderivate, ihre herstellung und verwendung zur darstellung von substanzen mit arzneimittelwirkung
DE3038504 1980-10-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK448981A DK448981A (da) 1982-04-12
DK169435B1 true DK169435B1 (da) 1994-10-31

Family

ID=6114192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK448981A DK169435B1 (da) 1980-10-11 1981-10-09 2-Pyridyl-4-chinolylmethanderivater og fremgangsmåde til fremstilling af 2-pyridyl-4-chinolylketoner

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4429130A (da)
EP (1) EP0049776B1 (da)
JP (1) JPS5793961A (da)
DE (2) DE3038504A1 (da)
DK (1) DK169435B1 (da)
GR (1) GR74977B (da)
HU (1) HU183612B (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU191508B (en) * 1982-12-02 1987-02-27 Alkaloida Vegyeszeti Gyar,Hu Process for preparing new chloromethyl-quinoline derivatives
HU188235B (en) * 1982-12-11 1986-03-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar,Hu Process for producing fluoro-methyl-quinoline derivatives
DE3482926D1 (de) * 1983-10-07 1990-09-13 Hoffmann La Roche Mefloquin-hydrochlorid.
CH667267A5 (de) * 1986-05-26 1988-09-30 Mepha Ag Verfahren zur herstellung von (2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolyl)-2-pyridinyl-methanon.
HUT54363A (en) * 1989-07-25 1991-02-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for producing pyridyl-methyl-quinolin derivatives
GB9819382D0 (en) 1998-09-04 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds I
US6500955B1 (en) 2001-02-02 2002-12-31 National Institute Of Pharmaceutical Education And Research One pot synthesis of [2,8-Bis (trifluoromethyl)-4-quinolinyl]-2-pyridinylmethanone, a mefloquine intermediate
US10963755B2 (en) 2016-09-20 2021-03-30 Mitsubishi Electric Corporation Interference identification device and interference identification method

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5793961A (en) 1982-06-11
JPH0261473B2 (da) 1990-12-20
EP0049776A2 (de) 1982-04-21
DE3171591D1 (en) 1985-09-05
DE3038504A1 (de) 1982-06-03
DK448981A (da) 1982-04-12
US4429130A (en) 1984-01-31
GR74977B (da) 1984-07-12
EP0049776B1 (de) 1985-07-31
EP0049776A3 (en) 1982-05-19
HU183612B (en) 1984-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106061972B (zh) 5-氟-4-亚氨基-3-(烷基/取代烷基)-1-(芳基磺酰基)-3,4-二氢嘧啶-2(1h)-酮及其制备方法
RU2142947C1 (ru) Соединения азола, способы их получения, промежуточные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью
DK169435B1 (da) 2-Pyridyl-4-chinolylmethanderivater og fremgangsmåde til fremstilling af 2-pyridyl-4-chinolylketoner
CA1302415C (en) 1-hydroxy-2-pyridones, a process for their preparation, and medicaments which contain them, and intermediates formed in the preparation of the 1-hydroxy-2-pyridones
EP0539588A1 (en) Amine derivative
JPH0640813A (ja) 除草性２，６−置換ピリジン
EP0239391B1 (en) 1,2,6-triphenyl-4(1H)-pyridinone and pyridinethione derivatives, production and uses thereof
KR100583667B1 (ko) 아리피프라졸의 제조방법
KR101421862B1 (ko) 함질소 복소 고리 화합물 및 그 제조 방법
EP0034461B1 (en) Aromatic aminoethanol compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising them and processes for their production
EP0006614B1 (en) Pyridyl- and imidazopyridyloxypropanolamines, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
EP1411053B1 (en) Method for obtaining derivatives of (pyridil substituted)methyl|thio|benzimidazol
CN114315738B (zh) 一种2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的制备方法
FI97132B (fi) Parannettu menetelmä 3,5,6-triklooripyridiini-2-olin valmistamiseksi
CN104974097A (zh) 一种嘧菌酯的合成方法
FI70579C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva oximetrar
KR100430575B1 (ko) 란소프라졸 및 그 중간체의 제조방법
Furukawa et al. Sulphoxide substituted pyridines as phase-transfer catalysts for nucleophilic displacements and alkylations
Adam A straightforward mid high yielding synthesis of mefloquine-II.
JPH05339224A (ja) シアノケトン誘導体の製造方法
CN110483383B (zh) 一种吡啶衍生物的制备方法
CN112724132B (zh) 一种3-卤代-5-三氟甲基-吡唑并[1,5-a]吡啶的合成方法
KR900003399B1 (ko) 피리딜 및 퀴놀릴 이미다졸리논류의 제법
WO2016141563A1 (zh) 脂环式环氧化合物及其制造方法、以及2-羟基-4-氧杂-5-硫杂三环[4.2.1.03，7]壬烷衍生物的制造方法
CN106220633A (zh) 一种含氯苯并吡嗪结构的1,2,4‑三唑衍生物作为杀菌剂的应用

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired