HU183612B - Process for producing new 4-quinoline-methan derivatives - Google Patents

Process for producing new 4-quinoline-methan derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU183612B
HU183612B HU812930A HU293081A HU183612B HU 183612 B HU183612 B HU 183612B HU 812930 A HU812930 A HU 812930A HU 293081 A HU293081 A HU 293081A HU 183612 B HU183612 B HU 183612B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
parts
trifluoromethyl
pyridyl
bis
volumes
Prior art date
Application number
HU812930A
Other languages
English (en)
Inventor
Eckhard Hickmann
Heinz-Guenter Oeser
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of HU183612B publication Critical patent/HU183612B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 4-kinolin-metán-származékok előállítására.
Bizonyos 4-kinolin-metanol-származékok, például a ,/nefloquin” [d, l-eritro-a-(2-piperidil)-2,8-bisz (trifluormetil)-4-kinolin-nretanol; Antimicrobial Agents Chemother., 9, 384 (1976)] a malária leküzdésére szolgáló értékes gyógyszerek. Ezeket a vegyületeket mindeddig közbenső szerves fémvegyületek útján állították elő [J. Med. Chem., 14, 926 (1971) és 28 06 909 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat], ami a gazdaságos nagyüzemi előállításhoz '“rendkívül korulményes.
Azt találtuk, hogy az. I általános képletű új 4-kinolinmetán-származékok — ebben a képletben R1 hidrogén- vagy klóratomot,
R2 trifhiormetil-csoportot vagy klórátomot,
R3 N-oxo-piridil- vagy piridilcsoportot,
R4 hidrogénatomot, nitro- vagy cianocsoportot vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbon ilcsoportot,
Rs hidrogénatomot vagy (a-etoxi)-etoxicsoportotvagy trifenil - foszforanilcsoportot jelent nagyon könnyen előállíthatók, és a 4-kinolin-metanolszármazékok előállításában értékes közbenső vegyületeket alkotnak.
A találmány szerinti I általános képletű 4-kinolinmetán-származékokat úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben R1 ésR2 a fenti jelentésűek, és X elektrofug· csoportot jelent egy 1ÍI általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R3, R4 és R5 a fenti jelentésűek — iners oldószer és bázis jelenlétében reagáltatunk.
A 11 általános képletben X elektrofug csoportként különösen klór-, bróm- vagy jódatom lehet alkalmas.
A 11 és III általános képletű vegyületek reakciójában oldószerként a reakció körülményei között iners szerves oldószerek vehetők figyelembe; ilyenek az aromás szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol; a telített alifás és ciklusos éterek, például dietil-éter, diizopropüéter, dimetoxi-etán. dietilénglikol-dímetil-éter, metiiterc-butil-éter, tetrahidrofurán, dioxán; az alkoholok, például metanol és tere-butanol; a tercier aminok és trialkil-aminok, például piridin vagy trietil-amin, valamint az aprotikus, erősen poláris oldódószerek, különösen acetonitril, dimetil -formamid és dimetil-szulfoxid.
Gyakran a reakciót előnyösen kétfázisú rendszerben, fázisátvivő· katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Ilyenkor a szerves fázist a fent említett oldószerek egyike alkotja, viszont a vizes fázis célszerűen nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy nátrium- vagy kálium-karbonát vizes oldata lehet. Fázisáivivc-katalizátorként a szokásosan alkalmazott kvaterner ammónium- vagy foszfóniumsók, például trietil-benzil-ammóniumklctid, hexadecil-trimetil- ammóniumklorid, írik april-metil - ammóniumklorid, illetve -bromid vagy hexadecii-íributil-foszfóniumbromid vehetők figyelembe.
A II és III általános képletű vegyületek reakciója báziskatalízis hatására megy végbe. Bázisként például a következő vegyületek alkalmazhatók: alkálifém-és alkáliföldfém-hidroxidok és -karbonátok, például nátrium-, kálium- vagy kalcíum-hidroxid, nátrium- vagy káliumkarbonát; alkálifém-alkohoiátok, különösen a nátriumés kálium-metil át, -etilát, -izopropilát vagy -tere-butilát és az. alkálifém-amidok, például nátrium- vagy káliumamid, vagy nátrium-hidrid.
Az alkal, azott bázis bazicitását. célszerűen a ÍII álía2 lános képletű vegyület nukleofil alkotórészének, a CHsavnak savasságához igazítjuk hozzá. így például 2-piridil-acetonitril alkalmazásakor előnyösen vizes nátriumhidroxid oldatot vagyr alkoholos alkoholét-oldatot használunk, viszont 2-pikolin-N-oxid felhasználásánál előnyösen erősebb bázist, például nátriunr-amidot használunk. _.
A CH -savas III általános képletű vegyület és a II általános képletű vegyület mőlaránya rendszerint pontosan 1:1, vagy' ehhez az arányhoz közel van; egyes esetekben azonban, például ha a III általános képletű vegyület 2pikolin-N-oxid, célszerűen ennél nagyobb mólarányt, előnyösen egy’ mól II általános képletű vegyületre 2-4 mól III általános képletű vegyületet veszünk.
A bázis mólaránya a CH-savas III általános képletű vegyület 1 móljára számítva előnyösen 2 mól.
A reakciót rendszerint -20 °C és a mindenkori oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyös a 20 °C és 60 °C közötti hőmérséklet. Védőgázként különösen nitrogén és argon használható előnyösen.
Az új vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók a malária ellen jó hatású 4-kinolin-metanol-származékok előállítására. Ezeket a származékokat az új vegyületekből kitűnő kitermeléssel és nagyon tiszta minőségben lehet előállítani. Ezenkívül az új vegyületek lényegesen egyszerűbb és biztonságosabb utakat nyitnak meg a 4kinolin-metanol-származékok előállítására, mint amelyeket például a .1. Med. Chem., 14, 926 (1971) közlemény, 'agy a 28 06 909 számú és 29 40443 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratok .smertetnek, és amelyekhez a szerves fémvegyületek vagy Grígnard-vegyületek alkalmazása szükséges.
Az új vegyületek ezenkívül a további reakciók előtt a legtöbb esetben nem igényeinek külön tisztítást, a vegyületet tartalmazó reakcickeverékeket gyakran közvetlenül lehet tovább feldolgozni.
Amint a későbbi példák mutatják, a találmány szerinti 4-kinclin-rnetán-származékokból a kívánt 4-kinolinmetanol-szánnazékok kitűnő kitermeléssel és nagyon tiszta állapotban nyerhetők ki. így például a 2-(N-oxo) ]>íiidil-2,8-bisz(trifluonnetil)-4-k!nolm-metán karbon• avanhidriddel, például acetanhidriddel való melegítéssel észterré, ebben az esetben 2-piridil-2,8-bisz(trifIuor’,aetil)-4-kinolin-metanol-acetátta alakítható, és ez alkoholban és/vagy víztartalmú oldószerben szolvolízissel és (zt követő vagy egyidejű hidrogénezéssel rnefloquint szolgáltat.
A 2 - piridil-2,8 - bisz(írifluormetil)-4-kinoIin-nitrcmetánt a Nef-reakció körülményei között 2-piridil-2, Sl-bisz-(trifluoimetil)-4-kinolin-ketonná („piridilketenr.á”) alakíthatjuk.
A 2 - piridil - 2,8 -biszftrifluormetil )-4-kinolin-cianoi letánt az irodalomban közölt leírással [Y. Masuyama es munkatársai: Chem. Letters, 1439 (1977)] analóg módon nem lehet kétfázis-rendszerben oxidativ úton ciánmentesíteni, mert a várt piridilketon helyeit 2,8-bisz(trifluormetil)-kinolin keletkezik. Váratlanul mégis azt találtuk, hogy a piridilketonná való lebontás csaknem kvantitatív kitermeléssel sikerül ekkor, ha a reakciót poláris \ ízmentes közegben, például alifás alkoholokban, eiőryösen metanolban vagy terc-butanolban, dimetil-forríamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsavtriamidban vágyj piridinben, bázis, például alkoholét, előnyösen nátrium-metilát vagy kálium-terc-butilát, trreier amin. például trietil-amin vagy diaza-biciklo[2.2.
183 612
2.1 oktán; szervetlen bázis, például kalcium-hidroxid vagy kálium-karbonát jelenlétében, oxigén vagy oxigént tartalmazó gáz, előnyösen levegő átvezetése közben, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre. Különösen előnyös módszer abból áll, hogy a 2 - piridil - 2,8 -bisz(trifluormetil) - 4 -kinolin - cianometánt terc-butanol oldószerben, kálium-tercbutilát bázis jelenlétében iners gázatmoszférában, 2,8-bisz(trifluormetil)4-klór-kinolinból és 2-piridil-nitrilből állítjuk elő, és elkülönítés néikül 35 °C fölötti hőmérsékleten, levegő erőteljes átvezetése közben piridilketonná alakítjuk. A 2•piridil - 2, 8 - bisz .(trifluormetil) 4-kinolin-cianometánt savas közegben is, például ecetsavban, oxidálószerekkel, például hidrogénperoxiddal vagy perecetsavval reagáltatva, meglepően jól lehet piridilketonná alakítani.
A 2-piridil-2,8-bisz(trifluormetil)-4-kinolin-(a etoxi)-etoxi-metán és az analóg ciánhidrin-acetálok az acetálcsoportnak savval katalizált lehasítása, és a kapott ciánhidrin bázikus kezelése után a piridilketont kapjuk.
Az iiid alakjában levő 2-piridil-2,8-bisz(trifluormetil)4-kinohl-metino-trifenil-foszforánt oxigéntartalmú oxidálószerekkel reagáltatva, trifenil-foszfin-oxid lehasadása közben piridilketonná alakíthatjuk.
A 2 - piridil - 2,8 -bisz(t rifluormet il) - 4 -kinolin -e toxikarbonil-metánt elszappanosítással és oxidatív hidroxilezéssel piridilketonná lehet bontani.
A 2 - piridil - 2 - (t rifluormetil) - 6,8 - diklór - 4 -kinolin cianometánt a 2-piridil-2>8-bisz(trifluormetil)-4-kinolincianometánnal analóg módon olyan 2-piridil-6,8-diklór-4-kinolin-ketonná alakíthatjuk, amelynek katalitikus hidrogénezésével a kívánt a-(2-piperidil)-2-trifluorme til - 6,8 - diklór- 4 - kinolin - metanol t kapjuk.
A 2-(N-oxo)-piridil-2-trifluormetil-6,8-diklór-4kinolin-metánt a 2-(N-oxo)-piridil-2,8-bisz(trifluormetil)-4-kinolin-metánnal analóg módon a-(2-piperidil)2-trifluormetil-6,8-diklór-4-kinolin-metán óllá alakíthatjuk.
A következő példák a találmányt közelebbről magyarázzák. Ezekben a példákban közölt térfogatrészek úgy viszonyulnak a súlyrészekhez, mint a liter a kilogrammhoz. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg.
1. Az új vegyületek előállítása
1. példa
4,75 rész nátrium-amid 150 térfogatrész dimetoxietánnal készült szuszpenziójához 11,0 rész 2-pikolinN-oxidot adunk, majd 20-27°-on 10,3 rész 2,8-bisz (trifluormetil)-4-bróm-kinolin hozzáadása után a reakciókeveréket további 0,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, 10 rész jégecettel savanyítjuk, és bepároljuk. A száraz maradékot toluollal extrahálva, 9,2 rész (83%) 2-(N-oxo)-piridil-2,8-bisz(trifluormetil)-4-kinolin-metánt kapunk, a vegyület tömegspektruma csaknem teljesen tiszta vegyületet jelez, és 372-nél molekulacsúcsot mutat.
2. példa
13,8 rész 2-piridil-nitrometánt, 34,4 rész 2,8-bisz(triíluormetiI)-4-bróni-kinolin, 0,5 rész tetrabutil-ammőniumklorid és 100 térfogatrész dimetil-szulfoxid keverékéhez nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten keverés közben 20 térfogatrész tömény nátrium-hidroxidoldatot adunk, ennek hatására a hőmérséklet 39°-ra emelkedik. 3 óra hosszat tartó, 40°-on való további keverés után a kiindulási anyagok vékonyréteg-kromatogramon már nem mutathatók ki. A reakciókeveréket 300 térfogatrész vízzel hígítjuk, tömény sósavval 3 pH-ra megsavanyítjuk, és a terméket 50—50 térfogatrész metilén-kloriddal ötször extraháljuk. Az egyesített kivonatoEat 50-50 térfogatrész vízzel kétszer mosva és bepárolva, 35,8 rész (89,3%) 2-piridiI-2,8-bisz(trifluormetil)4-kinolin-nitrometant kapunk.
Olvadáspontja 182-183°. A vegyület tömegspektruna 401-nél molekulacsúcsot mutat.
3. példa rész 2,8-bisz(trifluormetil)-4-bróm-kinolin, 106 térfogatrész dimetil-formamid, 1,7 rész tetrabutil-ammóniumklorid és 20,9 rész 2-piridil-acetonitril keverékéhez szobahőmérsékleten nitrogéngáz átvezetése közben 25,5 rész tömény nátrium-hidroxid oldatot adunk, és a reakciókeveréket egy óra hosszat keveijük, majd 200 térfogatrész vizet adunk hozzá, és a pH-t jégecettel 4-re állítjuk be. A kivált terméket szűrőn szívatással elválasztjuk, vízzel alaposan mossuk, és szárítjuk, mire 67 rész (77,6%) 2 - piridil - 2,8 - b isz - (trifluormetil) - 4 - kinolin - ciar ometánt kapunk.
Olvadáspontja 162-165°. Az analitikai tisztaságú minta olvadáspontja 167—168°.
4. példa
a) A kiindulási anyag előállítása
100 térfogatrész foszfor-triklorid és 40 rész 2,8-bisz (:rifluormetil)-4-hidroxi-kinolin keverékét 8 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a foszfor-triklorid fölöslegének legnagyobb részét ledesztilláljuk, a maradékot 200 rész jeges vízre öntjük, és a pH-1 12 n nátr'um-hidroxid-oldattal 12-13-ra állítjuk be. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, a kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az így 40,2 rész (94%) 2,8-bisz (rifluormetil)-4-klór-kinolint kapunk. Olvadáspontja 40—42°.
t) A 4-kinolin-metán-származék előállítása
A 3. példával analóg módon eljárva és 54 rész 4. példa a) szakasza szerint kapott terméket használva, 63,5 rész (88%) 2-piridil 2,8-bisz(trifluormetil)-4-kinolinCianometánt kapunk. Olvadáspontja 162-164°.
5. példa
250 térfogatrész terc-butanol, 44,9 rész kálium-tercbutilát és 57,1 rész 2,8-bisz(trifluormetil)-4-klór-kinolia keverékéhez szobahőmérsékleten keverés közben 2 3,6 rész 2 - piridil-acetonitrilt adunk, és nitrogénatmoszférában 1,5 óra hosszat keveqük. Ezután a reakciókeverckhez 12,0 rész ecetsavat adunk, és 300 térfogatrész vízzel hígítjuk. A kivált terméket vízzel alaposan mosva és 5)°-on vákuum-szárítószekrényben szárítva, 74,3 rész (ö 7,5 %) 2 - piridil - 2,8 - bisz(trifluonnetil) -4 - kinolin - cianometánt (lásd a 3. példát) kapunk. Olvadáspontja 153-165°.
183 612
6. példa
200 térfogatrész dimetil-formamid, 17,2 rész 2,8bisz-(trifluormetil)-4-bróm-kinolin, 30,4 rész finoman porított kálium-karbonát és 9,0 rész 2-pikolilkloridhidroklorid keverékét szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 2 óra hosszat keverjük. Ezután részletekben 5,4 rész kálium-cianidot adunk hozzá, a hőmérsékletet 50°-ra emeljük, és további 16 óra hosszat folytatjuk a keverést. Ezután az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, a szüredéket 3 rész jégecettel közömbösítjük, és 300 ml vízzel hígítjuk. A kivált terméket szűrőn szívatással elválasztva, vízzel mosva és vákuumszekrényben 50°-on szárítva, 18 rész (95%) nyers 2-piridil2,8-bisz(trifluormetil)-4-kinolin-cianometánt (lásd a 3. példát) kapunk. Melléktermékként kevés 2-piridil-2pikolil-2,8- bisz(trifluormetil)-4 -kinolin-cianometánt tartalmaz.
7. példa
250 térfogatrész terc-butanol, 20,6 rész 2,8-bisz(trifluormetil)-4-bróm-kinolin és'7,1 rész 2-piridil-acetonitril keverékéhez nitrogénatmoszférában 13,5 rész kálium-terc-butilátot adunk, és szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keveijük. Az így kapott reakciókeverék a 2-piridil - 2 ,8 - bisz - (t rifluormetil) - 4 - kinolin - cianometánt (lásd a 3. példát) erősen permanganátszínű káliumsója alakjában tartalmazza. A keveréket közvetlenül tovább lehet feldolgozni (lásd a H. példát).
8. példa
a) A kiindulási anyag előállítása
190 térfogatrész metilén-klorid, 17 rész nyers 2-piridin-aldehid-ciánhidrin, 10 rész vinil-etil-éter és 0,3 rész p-toluolszulfonsav keverékét 40°-on 1,5 óra hosszat keveijük, majd 5 rész porított kálium-karbonátot adunk hozzá, további egy óra hosszat keveijük, a szerves fázist szűréssel elválasztjuk, a szüredéket vízzel mossuk, és a szüredékből a szerves oldószert ledesztilláljuk. A bepárlási maradékot 100 térfogatrész toluol és 10 térfogatrész 2 n nátrium-hidroxid oldat között megosztjuk. A szerves fázist bepárolva 5,3 rész maradékot kapunk, ezt csökkentett nyomáson desztillálva, 3,3 rész 2 - piridil - (aetoxi)-etoxi-acetonitrilt kapunk. Forráspontja 0,3 Torr nyomáson 80-85°.
b) A 4 - kinolin -metán - származék előállítása
10,6 rész piridil-(-a-etoxi)-etoxi-acetonitril, 17,3 rész 2,8-bisz(trifluormetil)-4-brómkinolin, 0,5 rész tetrabutil-ammóniumklorid és 50 térfogatrész dimetil-szulfoxid keverékéhez nitrogénatmoszférában keverés közben szobahőmérsékleten lassan hozzáadjuk 10 rész tömény nátrium-hidroxid oldat és 20 rész víz elegyét; ennek hatására a hőmérséklet mintegy 28°-ra emelkedik. Fél óra hosszat tartó reagáltatás után a kiindulási anyagok a vékonyrétegkromatogramon már nem mutathatók ki. A reakciókeveréket 200 rész vízzel hígítjuk, és a terméket 50-50 térfogatrész toluollal háromszor extraháljuk. Az egyesített toluolos kivonatokat 100 rész vízzel egyszer mosva és bepárolva, olaj alakjában 19,5 rész (82,5%) 2-piridil-2,8-bisz(trifluonnetil)-4-kinolin (u-etoxi)-etoxi-metánt kapunk. Tömegspektruma a képletnek megfelelő. (Molekulacsúcs 469-nél.)
9. példa
e) A kiindulási anyag előállítása térfogatrész dimetil-formamid, 6,4 rész 2-pikolilklorid és 13,2 rész trifenil-foszfin keverékét nitrogénatmoszférában 4 óra hosszat 100°-on keverjük. A kivált kristályokat szűrőn szívatással elválasztva, petroléterrel mosva és szárítva, 12 rész (59%) trifenil-2-pikolil-foszfóniumkloridot kapunk.
b) A 4-kinolin-metán-származék előállítása térfogatrész dimetil-formamid, 34,4 rész 2,8bisz(trifluormetil)-4-bróm-kinolin, 40,4 rész trifenil2-pikolil-foszfóniumklorid és 110 rész kálium-karbonát keverékét nitrogénatmoszférában 3 óra hosszat keveijük, és ezalatt a reakcióhpmérsékletet végül 155°-ra emeljük.
zután a reakciókeveréket 200 térfogatrész vízzel hígítjuk, és 100—100 térfogatrész toluollal kétszer extraháljuk. A toluolos kivonatot bepárolva és a maradékot toluol és hexán elegyéből átkrístályosítva, 56 rész (89%)
- piridil - 2,8 - bisz (trifluormetil) - 4 - kinolil -metino -trifcnil-foszforán t kapunk. Olvadáspontja 153-155°. A vegyület magmágneses rezonanciaspektrumában δ = 7,28 ppm-nél egy szingulett (a proton a kinolingyűrű 3-helyzetén) van. A tömegspektrum 627-nél mutat molekulacsúcsot.
10. példa
1000 térfogatrész dimetil-formamid, 86 rész 2,8bisz(trifluormetil)-4-bróm-kinolin, 41 rész 2-piridilecetsav-etilészter és 138 rész kálium-karbonát keverékét 2 óra hosszat 100 -on keveijük. Ezután az oldhalatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szüredékhez 15 rész jégqcetet adunk, 2000 térfogatrész vízzel hígítjuk, és 1000—1000 térfogatrész toluollal kétszer extraháljuk. Az egyesített toluolos kivonatokat bepárolva, a kapott maradékot petroléterrel digerálva, a kristályokat szűréssel elválasztva és szárítva, 102 rész (92%) 2-piridil-2,8bisz(trifluormetil)-4-kinolin-etoxi-karbonil-metánt kapunk. Olvadáspontja 95—96°. Ennek a vegyületnek magmágneses rezonanciaspektruma többek között az etilcsoportra jellemző típusos sávokat, valamint egy-egy szingulettet δ = 6,57 ppm-nél (nretincsoport protonja) és δ = 8,02 ppm-nél (a kinolingyűrű 3-helyzetén levő proton) mutatja.
11. példa
800 térfogatrész dimetil-formamid, 85,6 rész 2-piidil-acetonitril és 250 rész 2-trifluormetil-6,8-diklór4-bróm-kinolin keverékéhez 1 rész tetrabutil-ammóniumkloridot és hűtés közben szobahőmérsékleten 150 rész tömény nátrium-hidroxid oldatot adunk, és nitrogénatmoszférában 1,5 óra hosszat keveijük. A dimetilformamidos fázist elválasztjuk, majd 45 rész jégecetet adunk hozzá, és 1000 térfogatrész vízzel hígítjuk. A kivált terméket szűréssel elválasztva, vízzel mosva és vákuum szárítószekrényben 50°-on szárítva, 255 rész (92%) 2 - piridil - 2 - trifluormetil - 6,8 - diklór- 4 -kinolin - cianometánt kapunk. Olvadáspontja 171 — 173°.
183 612
12. példa
a) A kiindulási anyag előállítása
A 4. példa a) szakasza szerint járunk el, de 2,8-bisz (trifluormeti])-4-hidroxi-kinolin helyett 40 rész 2-trifluormetil-6,8-diklór-4-hidroxi-kinolint használunk, és így 38,9 rész (91%) 2-trifluormetil-4,6,8-tríklór-kinolint kapunk. Olvadásponlja 74—76°.
b) A 4-kinolinmetánszármazék előállítása
Az 5. példa szerint járunk el, de 2,8-bisz(trifluormetil)-4-klór-kinolin helyett 57,3 rész 2-trifluormetil4,6,8-triklór-kinolint használunk, és így 69,5 rész (95%) 2 - píridil - 2 - trifluormetil - 6,8 - diklór - 4 - kinolin-cianometánt kapunk. Olvadáspontja 172-173°.
13. példa rész 2-trifluormetil-4,6,8-trildór-kinolin 70 térfogatrész toluollal készült oldádát keverés közben 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 9,5 rész nátrium-amid 600 térfogatrész folyékony ammóniával készült, —35°-on hűtött oldatához. Ezután a reakciókeverékhez lassan 500 térfogatrész toluolt adunk, mire az ammónia elpárolog. A narancsszínű szuszpenziót nitrogéngáz átvezetése közben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 18.0 rész 2-trifluormetil-4,6,8-triklór-kinolin 60 térfogatrész toluollal készült oldatát adjuk hozzá, és 10 óra hosszat keveqük. A reakciókeverékhez 300 térfogatrész vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, és bepároljuk. A maradékként kapott 31,5 rész nyers terméket 300— 300 ml n-hexánnal kétszer felforraljuk. Az egyesített kivonatokat bepárolva és a maradékot metanolból átkristályosítva, 21,1 rész (77%) 2-(N-oxo)-piridil-2-trifluormetil-6,8-diklór-4-kinolin-metánt kapunk. Olvadáspontja 195-197°.
II. Az új vegyületek alkalmazása
A példa
a) 20 rész 2-(N-oxo)-piridil-2,8-bisz(trífluormetil)4-kinolinmetán (1. példa) 100 térfogatrész ecetsavanhidriddel készült oldatát egy óra hosszat 70°-on melegítjük. A reakciókeveréket bepárolva és a száraz maradékot toluollal forralva, 18 rész (84%) 2-piridil-2,8-bisz (trifluormetil)-4-kino!in-acetoxi-metánt kapunk. Olvadáspontja 104-106°.
b) 41,4 rész 2-piridil-2,8-bisz(trifluormetil)-4-kinolmacetoximetán, 1000 térfogatrész 95%-os etanol, 15 rész tömény sósav és 10 rész hidrogénező katalizátor (5% platina grafiton, Heraeus cég gyártmánya) keverékét nitrogénatmoszférában 2 óra hosszat forraljuk. Szobahőrmérsékletre való lehűtése után a nitrogént hidrogénnel helyettesítjük, és erős keverés közben 28°-on és légköri nyomáson 7500 térfogatrész hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Ezután a hidrogénező katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket bepároljuk. Ily módon 41,2 rész (99,4%) hidrogénezett terméket kapunk, ennek mefloquin-hidroklorid tartalma (lásd a leírás 2. bekezdését) 85%.
B példa rész 2-piridil-2,8-bisz(trífluormetil)-4-kinolincianometán (5. példa) és 12,6 rész kálium-terc-butilát 200 térfogatrész terc-butanollal készült oldatába szobahőmérsékleten 3 óra hosszat oxigént vezetünk be. Ezután a reakciókeverékhez 1000 térfogatrész vizet adunk, és 500—500 térfogatrész toluollal háromszor extraháljuk. A toluolos kivonatot vízzel mosva és bepárolva, 38 rész (97,8%) 2-piridil-2,8-bisz(trifluormetil)-4kinolin-ketont kapunk. Olvadáspontja 114-118°.
C példa
4,0 rész 2-piridil-2,8-bisz(trifluormetil)-4-kinolincianometán (3. példa), 4,7 rész 30%-os metanolos nátrium-metilát oldat és 10 térfogatrész metanol keverékébe 9 óra hosszat 40°-on, majd további 5 óra hosszat 50°or keverés feözbenoxigént vezetünk be. A reakéiókeverékhez ezután 1Ö0 térfogatrész vizet adunk, és 100-100 térfogatrész toluollal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárazra párolva, 3,4 rész (88%) 2-piridil-2,8-bisz(trifluormetil)-4-k'inolil-ketont kapunk. A termék a vékonyrétegkromatogram tanúsága szerint tiszta,
D példa
4,0 rész 2-piridil-2,8-bisz(trifluormetil)-4-kinolincianometán (3. példa), 1,46 rész diaza-biciklo[2.2.2.]oktán és 20 térfogatrész dimetil-formamid keverékébe 10 ón hosszat 50c-on további 2 óra hosszat 60°-on keverés közben oxigént vezetünk be. A C példában leírt feldolgozás végrehajtása után 2,9 rész (64%) 2-piridíl-2,8-bisz (ti ifluormetil) - 4 - kinolil - ketont kapunk.
E példa
4,0 rész 2-piridil-2,8-bisz(trifluormetil)-4-kmolincianometán (3. példa), 1,0 rész kalcium-hidroxid és 20 t té fogatrész dimetil-formamid keverékébe 17 óra hoszszit 50°-on keverés közben oxigént vezetünk be. A C példa szerinti feldolgozás után 3,2 rész (82%) 2- piridil2,3-bisz(trifluormetil)-4-kinolil-ketont kapunk.
F példa
250 térfogatrész terc-butanol, 7,07 rész kálium-tercbi tilál és 22,9 rész 2-piridil-2,8-bisz(trifluormetil)-4kiiolin-cianometán (3. példa) keverékét 60°-on melegítjük, és ezen a hőmérsékleten erős keverés közben a nitril át ilakulásáig levegőt vezetünk be. Ezután a reakciókeverékhez 3,8 rész jégecetet adunk, és 300 térfogatrész vízzel hígítjuk. A kivált terméket szűréssel elválasztjuk, vízzel mosva és vákuum szárítószekrényben 50°-on szárítva,
21,6 rész (96%) 2-piridil-2,8-bisz(trifluormetil)-4-kinolil ketont kapunk. Olvadáspontja 128 — 129°.
183 612
G példa
5,0 rész 2-piridil-2,8-bisz(trifluormetil)-4-kinolincianometán 20 térfogatrész jégecettel készült oldatát 110°-on melegítjük, és 5 perc alatt 1,1 rész 50%-os hidrogénperoxidot adunk hozzá, majd a forráspont hőmérsékletén további egy óra hosszat keveqük. A hidrogénperoxid fölöslegét nátrium-szulfit hozzáadásával elbontjuk, és a reakciókeveréket 50 térfogatrész víz hozzáadása után 100-100 térfogatrész toluollal kétszer extraháljuk. A toluol os kivonatokat egyesítve és bepárolva, 4,] rész 2-piridil-2,8-bisz(trifluormetil)-4-kinolin-ketont kapunk.
H példa
A 7. példa szeint kapott keverékeket 50-60°-on melegítjük, és erőteljes keverés közben 15 óra hosszat levegőt vezetünk át rajta, majd 3,6 rész jégecetet adunk hozzá, és 300 térfogatrész vízzel hígítjuk. A kivált terméket vízzel alaposan mosva és 50°-on vákuum szárítószekrényben szárítva, 21,3 rész (96%) 2-piridi!-2,8-bisz (trifluormetil)-4-kínoli!-ketont kapunk. Olvadáspontja 127—128°.
I példa
100 térfogatrész metanol, 4,7 rész 2-piridil-2,8-bisz (trifluormetil)-4-kinolin-(a-etoxi)-etoximetán (8. példa) és 1 rész tömény sósav keverékét 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeverékhez 5 térfogatrész 6 n nátrium-hidroxid oldatot és 200 térfogatrész vizet adunk, további fél óra hosszat keverjük, és a kivált terméket szűrőn szívatással elválasztjuk. Vízzel való mosás és szárítás után 2,5 rész (68%) 2-piridíl2,8-bisz(trifluorrnetil)-4-kinolil-ketont kapunk. Olvadáspontja 113-116°.
K példa
170 térfogatrész terc-butanol, 11,4 rész 2-piridil-2trifluonnetiI-6,8-diklór-4-kinolin-cianometán (12. példa) és 3,5 rész kálium-tere-butilát keverékébe erős keverés közben 60°-on levegőt vezetünk be. A reakció befejeződése után 3,0 rész jégecetet adunk hozzá, és a reakciókeveréket 300 térfogaírész vízzel hígítjuk. A kivált terméket szűrőn szívatással elválasztva, vízzel mosva és vákuum szárítószekrényben 50°-on szárítva, 10,8 rész (80%) 2-piridil-2-trifluonnetil-6,8-diklór-4-kinolil-ketont kapunk. Olvadáspontja 193—194°.
L példa
A G példa szerint járunk el, de 2 - piridil - 2,8-bisz(trifluormetil)-4-kinolin-cianometán helyett 5,0 rész 2-pi10 ridil- 2 - trifluormetil -6,8 - diklór-4-kinolin-cianometánt (12. példa) használunk. A kapott terméket aG példában leírt módszerrel analóg módon feldolgozva, 4,25 rész (87,5%) 2-piridil-2-trifluormetil-6>8-diklór-4-kínolil-ketont kapunk.
M példa
a) 40 rész 2-(N-oxo)-piridil-2-trifluormetil-6,8-diklór20 4-kinolin-metán (13. példa) és 300 térfogatrész ecetsavanhidrid keverékét egy óra hosszat 70°-on melegítjük. Ezután a re akcióké vérekből az oldószert ledesztiliáljuk, és a maradékként kapott 46,1 rész nyers terméket. 400 - 400 ml n-hexánnal forralás közben kétszer axtraháljuk, majd az egyesített szerves kivonatokat betároljuk. A maradékként kapott terméket etilacetátból átkristályositva, 31,8 rész (71%) 2-piridil-2-trifluormeíil-6,8-dikIór-4-kinolin-acetoxi-metánt kapunk. Olvadáspontja 143 — 145°.
'?) Az így kapott vegyület 20,8 rész mennyiségét az A példa b) szakaszával analóg módon 25°-on 4900 térfo;atrész hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Ily módon 20,5 rész (98,6%) a-(2-piperidil)-2-trifluormetil-6,8liklór-4-kinolin- metanolt hidrokloridként kapunk.

Claims (1)

  1. Eljárás az I általános képletű 4-kinolin-metán-szár40 nazékok előállítására — ebben a képletben R.1 hidrogén- vagy klóratomot,
    R2 trifluor-metil-csoportot vagy klóratomot,
    R3 N-oxo-piridil- vagy piridil csoportot,
    R4 hidrogénatomot vagy nitro- vagy cianocsoportot
    45 vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil csoportot és
    Rs hidrogénatomot vagy (a-etoxi)-etoxicsoportot vagy trifenil-foszforanilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű kinolin50 származékot - ebben a képletben R1 és R2 afentijelenésű, X elektrofug csoport, előnyösen halogénatom — egy III általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R3, R4 és Rs a fenti jelentésű — iners oldószer és bázis jelenlétében reagáltatunk.
HU812930A 1980-10-11 1981-10-09 Process for producing new 4-quinoline-methan derivatives HU183612B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803038504 DE3038504A1 (de) 1980-10-11 1980-10-11 Neue 4-chinolinmethanderivate, ihre herstellung und verwendung zur darstellung von substanzen mit arzneimittelwirkung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183612B true HU183612B (en) 1984-05-28

Family

ID=6114192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU812930A HU183612B (en) 1980-10-11 1981-10-09 Process for producing new 4-quinoline-methan derivatives

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4429130A (hu)
EP (1) EP0049776B1 (hu)
JP (1) JPS5793961A (hu)
DE (2) DE3038504A1 (hu)
DK (1) DK169435B1 (hu)
GR (1) GR74977B (hu)
HU (1) HU183612B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU191508B (en) * 1982-12-02 1987-02-27 Alkaloida Vegyeszeti Gyar,Hu Process for preparing new chloromethyl-quinoline derivatives
HU188235B (en) * 1982-12-11 1986-03-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar,Hu Process for producing fluoro-methyl-quinoline derivatives
DE3482926D1 (de) * 1983-10-07 1990-09-13 Hoffmann La Roche Mefloquin-hydrochlorid.
CH667267A5 (de) * 1986-05-26 1988-09-30 Mepha Ag Verfahren zur herstellung von (2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolyl)-2-pyridinyl-methanon.
HUT54363A (en) * 1989-07-25 1991-02-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for producing pyridyl-methyl-quinolin derivatives
GB9819382D0 (en) 1998-09-04 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds I
US6500955B1 (en) 2001-02-02 2002-12-31 National Institute Of Pharmaceutical Education And Research One pot synthesis of [2,8-Bis (trifluoromethyl)-4-quinolinyl]-2-pyridinylmethanone, a mefloquine intermediate
US10963755B2 (en) 2016-09-20 2021-03-30 Mitsubishi Electric Corporation Interference identification device and interference identification method

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5793961A (en) 1982-06-11
JPH0261473B2 (hu) 1990-12-20
EP0049776A2 (de) 1982-04-21
DE3171591D1 (en) 1985-09-05
DE3038504A1 (de) 1982-06-03
DK448981A (da) 1982-04-12
US4429130A (en) 1984-01-31
GR74977B (hu) 1984-07-12
EP0049776B1 (de) 1985-07-31
EP0049776A3 (en) 1982-05-19
DK169435B1 (da) 1994-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100423627B1 (ko) 캄프토테신유도체(씨피티-11)및관련화합물의제조를위한신규중간체및제조방법
EP0000106B1 (en) 2-alkyl nicotinoids and processes for their production and use
JPH0768216B2 (ja) 置換されたピリジン−２，３−ジカルボキシレ−トエステル類の製造法
CA1244031A (en) Process for preparing nitroxyls of sterically hindered amines
HU183612B (en) Process for producing new 4-quinoline-methan derivatives
JP2804558B2 (ja) ２―クロル―５―クロルメチルピリジンの製造法
CS183391A3 (en) Process for preparing dialkylpyridine-2,3-dicarboxylates and derivatives thereof
JP2771994B2 (ja) プロペン酸誘導体の製造法
EP1812392B1 (en) Process for preparation of isonicotinic acid derivatives
Fruit et al. A new route to Septorin via controlled metalations of pyrazines. Diazines XXX
KR100430575B1 (ko) 란소프라졸 및 그 중간체의 제조방법
KR102586843B1 (ko) 제초성 피리다지논의 제조를 위한 중간체
HU199798B (en) Process for producing 2-substituted-5-methyl-pyridine derivatives
Apple et al. 2-Aminobenzaldehydes from quinolinium salts and alkaline hydrogen peroxide
US4172203A (en) Method for preparing dichloromethyl pyridines
KR100714735B1 (ko) 퀴놀린카르복시알데히드 유도체의 제조방법 및 그 중간체
JP4558942B2 (ja) 抗ヒスタミン活性を有する三環式化合物を調製するためのプロセス
HUT56070A (en) Process for producing pyridinecarboxylic acid derivatives
JPH02289563A (ja) ｏ―カルボキシピリジル―およびｏ―カルボキシキノリルイミダゾリノンの改良製造法
US4920230A (en) Method of producing nitrogen-containing heteroaromatic compounds having an alkoxy group
KR100526664B1 (ko) 헤테로방향족카르복실산의아릴아미드의제조방법
KR100359256B1 (ko) 란소프라졸의 개선된 제조방법
CN114957097B (zh) 一种吲哚啉类化合物的制备方法
CN110483383B (zh) 一种吡啶衍生物的制备方法
EP1270549B1 (en) Polymer-immobilized alpha-iminoester

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628