DK166778B1 - 8-brommethyl-4-oe1aa-benzopyran-4-on-forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling deraf - Google Patents

8-brommethyl-4-oe1aa-benzopyran-4-on-forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling deraf Download PDF

Info

Publication number
DK166778B1
DK166778B1 DK522982A DK522982A DK166778B1 DK 166778 B1 DK166778 B1 DK 166778B1 DK 522982 A DK522982 A DK 522982A DK 522982 A DK522982 A DK 522982A DK 166778 B1 DK166778 B1 DK 166778B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
singlet
bromomethyl
methyl ester
hydrogen
Prior art date
Application number
DK522982A
Other languages
English (en)
Other versions
DK522982A (da
Inventor
Philippe Briet
Jean-Jacques Berthelon
Francois Collonges
Original Assignee
Lipha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lipha filed Critical Lipha
Publication of DK522982A publication Critical patent/DK522982A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK166778B1 publication Critical patent/DK166778B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

DK 166778 B1
Denne opfindelse angår hidtil ukendte 8-brommethyl-4H-[1]-benzopyran-4-on-forbindelser med den i krav 1 angivne formel (I). Opfindelsen angår også fremgangsmåder til fremstilling af disse forbindelser, hvilke fremgangsmåder 5 er særegne ved det i krav 2 og krav 3 angivne.
De angivne forbindelser er anvendelige som mellemprodukter ved fremstilling af farmaceutisk aktive 4-oxo-4H-[l]-benzopyran-8-yl-alkansyrer og derivater deraf med den al-10 mene formel 0 X il R1
)qOC
15 CH9-C0Y
t— hvori AR er phenyl som eventuelt er substitueret med 20 mindst én lavere alkyl- eller lavere alkoxygruppe, thienyl, furyl, naphthyl, lavere alkyl eller aralkyl, R^ er hydrogen eller phenyl, X er hydrogen eller lavere alkyl eller alkoxy, og Y er -0R2 eller -NHRg, hvor R2 er hydrogen, lavere alkyl, lavere hydroxyalkyl, lavere-25 dialkylamino-lavere-alkyl eller morpholinoethyl, og Rg er dialkylaminoalkyl, eller er alkalimetalsalte af syrerne, især natriumsaltene. Disse forbindelsers anti-tumor-aktivitet samt deres fremstilling ud fra tilsvarende hidtil ukendte nitrilforbindelser og disses fremstilling ud fra 30 die tilsvarende brommethylforbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er beskrevet og eksemplificeret i DK fremlæggelsesskrift nr. 164 163.
Brommethylbenzopyranon-forbindelserne ifølge opfindelsen 35 med formlen (I) kan fremstilles med gode udbytter ved en af de tre følgende fremgangsmåder, hvoraf kun metode A og B er omfattet af opfindelsen.
DK 166778 B1 2
Det nedenstående reaktionsskema for metode A er givet for 8-bronunethyl-2-phenyl-4H-[1]-benzopyran-4-on.
Metode A 5 cocø^ coch^ _ / coca^ rCY" SCOH ^ I η I MeOH | ni I o I -ιοί >
OH
CH -Cl CHpOCH, 10 -5
o o HaH
OH f /o\ °°0Et 15 CH20CH3 HBr· ' ' S' 20 1 CHg-Br
Ved den syntesesekvens ifølge opfindelsen, som betegnes metode A, behandler man i et første trin en udgangs-25 forbindelse med formlen: χ coch2-e1
x O
0S2 UD
30 hvori X er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, R^ er hydrogen eller phenyl, og R2 er hydrogen eller lavere alkyl, med polyoxymethylen i nærvær af koncentreret saltsyre til dannelse af en chlormethylphenylketon med form-35 len: 3 DK 166778 B1 X 6 1 C0CHo-R,
(HD
.! 0 2 4V^0S= CHgCl 5 hvori R^, R2 og X er som defineret ovenfor.
I det andet trin kondenseres chlormethyl-mellemproduktet (III) med methanol og omdannes på denne måde til methoxy-10 methyl-mellemproduktet med formlen: X COCH^ T O (2 (IV) 4 γτ os2 15 CS20CE^ hvori Rj,, R2 og X er som defineret ovenfor.
I det tredie trin kondenseres det således opnåede mellem-20 produkt med en ester med formlen AR-COOEt, hvori AR er en phenylgruppe, en phenylgruppe substitueret med lavere alkyl eller lavere alkoxy, en thienyl-, furyl-, naphthyl-, alkyl- eller aralkylgruppe, og omdannes til en propan-1, 3-dion-forbindelse med formlen: 25 0 0 Γ ° I I <v> T"0E2 CBLOCH, 30 2 3 hvori AR, R1, R2 og X er som defineret ovenfor. 1 det sidste trin opnås 8-brommethyl-4H-[1]-benzopyran-4-on-forbindelsen med formlen (I) ved ringslutning af pro-35 pan-1,3-dion-forbindelsen med formlen (V) i nærvær af hy- drogenbromid.
4 DK 166778 B1 \ I det tilfælde, hvor X i formlen for chlormethyl-mellem-produktet med formlen (III) er en substituent, opnås chlormethyl-mellemproduktet under gode betingelser. Men hvor X = H og R2 = H, angiver Roberto TRAVE (Gazz. Chim.
5 Ital. 80; 502-9 (1950)) en chlormethylering i 5-stil- lingen eller en dichlormethylering i 3,5-stillingerne.
Det er modsat blevet påvist, at det er muligt at isolere produktet svarende til formlen (III) med X = R2 = H, som efter omdannelse til produkterne med formlerne (V) og 10 (VI) giver adgang til en forbindelse med formlen (I). Manglen på selektivitet ved chlormethyleringen såvel som visse vanskeligheder ved isoleringen har dog ført til at forske efter en selektiv fremgangsmåde, som kan gennemføres med større kvantiteter.
15
For den anden syntesesekvens ifølge opfindelsen, som betegnes metode B, gælder følgende reaktionsskema, hvori BTA betyder benzyltributylammoniumchlorid, NBS betyder N-bromsuccinimid, AR' er en phenylgruppe eller en phenyl-20 gruppe substitueret med lavere alkyl eller lavere alkoxy, og R^ og X er som defineret i krav 1.
Metode B
Λ X\ / C00H X .CQ0CH, v. COOCH, 25 W W JjBS 3 5*4 Y^ τ'0^ CH3 (VII) (VI) 30 c m x°οοσ2^0^ W ARV2Sl '· i 1”3 ΟΕ2ΟΟΒ3 Keton ®20aH3 35 (IX) (VIII) 0 EBr X y\A/ H1 L-^ ^ | i AR' Π ' ) DK 166778 Bl 5 I et første trin behandles en 2-methoxy-3-methylbenzoe-syremethylester med formlen: X\^/ C00CB3
5 YoY
<vn j och3 cø3 10 hvori X er som defineret i krav 1, med bromsuccinimid.
Den således opnåede 3-brommethyl-2-methoxybenzoesyreme-thylester med formlen: 15 C00CH3 O I (VII) 0CH3 CH^Br 20 kondenseres med natriummethylat i methanolisk medium med henblik på omdannelse deraf til 3-methoxymethyl-2-me-thoxybenzoesyremethylester med formlen: 25 ' C00CH3 [oT (VIII) och3 CH20CS3 30 Denne forbindelse omdannes via propan-l,3-dion-forbindelsen (IX) til forbindelsen (I') på samme måde som (IV) -* (V) -* (I) i metode A.
Ved en tredie syntesesekvens, som betegnes metode C, har 35 det, især i det tilfælde, hvor AR = R^ = phenyl, vist sig, at det er muligt at nå frem til et reaktionsprodukt med formlen (I) efter det følgende reaktionsskema: 6 DK 166778 B1
Metode C
OH 0 χ ,(0) CE3 ) 2° CH3 C/rH-COOHa ° 5 10 x 'S f°) i^X3C^,
L3 kJ
15 JIBS
CH2Sr k^/
Opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler.
25 EKSEMPEL 1 (Metode A) a) l-(3-Chlormethyl-2-hydroxyphenyl)ethanon mo lekylvægt =184,62 30 ------------------------------------------------------
Man opvarmer en blanding af 2,723 kg (20 mol) l-(2-hydroxyphenyl)ethanon, 600,6 g (20 mol) polyoxymethylen og 15 liter koncentreret saltsyre til 50 - 60 °C i 7 ti-35 mer.
7 DK 166778 B1
Man ekstraherer med benzen, vasker til neutral reaktion med en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og af-damper opløsningsmidlet under vakuum. Inddampningsresten opløses i 2,25 liter carbontetrachlorid og 1,5 liter he-5 xan i varmen, man lader opløsningen stå natten over ved 5 °C og frafiltrerer bundfaldet af l-(5-chlormethyl-2-hy-droxyphenyl)ethanon. Filtratet afdampes under vakuum og afdestilleres, idet man drager omsorg for, at kogetemperaturen ikke overskrider 200 °C. Man opsamler en frak-10 tion, som passerer over mellem 130 og 146 °C under et tryk på 0,8 mm kviksølv, og som udkrystalliserer ved omgivelsernes temperatur og er en blanding af l-(5-chlor-methyl- og 3-chlormethyl-2-hydroxyphenyl)ethanon. Denne fraktion opvarmes til smeltning (ca. 80 °C) og udhældes 15 , langsomt i hexan under kraftig omrøring (500 ml til 100 g). Man lader stå 30 minutter under omrøring, hvorpå man frafiltrerer bundfaldet af l-(5-chlormethyl-2-hydroxy-phenyl)ethanon. Man lader filtratet henstå natten over og fraseparerer ved dekantering en uopløselig olie, hvorpå 20 man opkoncentrerer mediet let. Man frafiltrerer det således opnåede bundfald og tørrer det ved normal temperatur. Smp.: 45 °C, IR: vc = 0 = 1640 cm-1, NMR (CC14) δ i ppm i forhold til TMS, 3 H - 2,6 (singlet), 2 H - 4,62 (singlet), 1 H - 6,94 (triplet), 2 H ved 7,5 - 7,8 (mul-25 tiplet), IH 12,6 (singlet) udskiftelig med D20.
b) 1-(2-Hydroxy-3-methoxymethylphenyl)ethanon cioH12°3 molekylvægt = 180,2 30
Man opvarmer til tilbagesvaling en blanding af 184,6 g (1 mol) l-(3-chlormethyl-2-hydroxyphenyl)ethanon, 1,5 liter methanol og 103 ml koncentreret saltsyre. Derpå tilsættes i små fraktioner 167,5 g (3 mol) jern i pulverform i lø-35 bet af 1 time 20 minutter. Derpå opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer 30 minutter, man lader afkøle natten over og filtrerer. Filtratet opkoncentreres under vakuum 8 DK 166778 B1 til ca. 500 ml, neutraliseres med en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat, ekstraheres med chloroform, vaskes med vand, og opløsningsmidlet afdampes under vakuum og destilleres. Kogepunkt ved 0,3 mm: 89 - 91 °C, udbyt-5 te: 88%, I.R.: pc = 0: 1640 cm-1. NMR (CCl^) 6 i ppm i forhold til TMS 3 H - 2,58 (singlet), 3 H - 3,40 (singlet), 2 H - 4,46 (singlet), 1 H - 6,90 (triplet), 2 H ved 7,3 - 7,7 (multiplet), 1 H ved 12,6 (singlet) udskiftelig med £>2®* 10 c) 1-(2-Hydroxy-3-methoxymethylphenyl)-3-phenylpropan-1,3-dion ci7Hi5°4 molekylvægt = 284,31 15 Man opvarmer til tilbagesvaling en blanding af 207 g (1,38 mol) ethylbenzoat, 740 ml vandfrit benzen og 124 g (2,58 mol) af en 50 procentig suspension af natriumhydrid i olie. Derpå tilsættes igennem 2 timer dråbe for dråbe en opløsning af 167 g (0,93 mol) l-(2-hydroxy-3-methoxy-20 methylphenyl)ethanon i 415 ml vandfrit benzen. Man opvar mer derpå 2 timer til tilbagesvaling, afkøler og tilsætter dråbe for dråbe 300 ml ethanol. Ca. 700 ml af opløsningsmidlet afdampes, der køles, og inddampningsresten genopløses i 1,5 1 benzen og 1,8 1 3 N saltsyre. Man om-25 rører 1 time, dekanterer, ekstraherer den vandige fase med benzen, vasker med vand og inddamper under vakuum.
Det således opnåede produkt omkrystalliseres i 2 liter hexan. Man opnår 215 g (udbytte: 81%) af et fast stof, der smelter ved ca. 55 °C, I.R.: pc = 0 = 1610 cm 30 d) 8-Brommethyl-2-phenyl-4H- [ 1 ] -benzopyran-4-on ^16HllBr^2 mo^e^y-*-væ9^: = 315,17
35 Man opvarmer en blanding af 361 g (1,40 mol) l-(2-hy-droxy-3-methoxymethylphenyl)-3-phenylpropan-1,3-dion, 1,4 1 eddikesyre og 917 ml 62% hydrogenbromidsyre til 70 °C
9 DK 166778 B1 igennem 3 timer. Derpå udhældes i 5 liter koldt vand, der filtreres, vaskes med vand og omkrystalliseres ud fra acetone. Man opnår 207,4 g (udbytte: 47%) af et hvidt _i fast stof. Smp.: 182 - 183 °C. IR: »c = 0 : 1650 cm 5 NMR (DMSO) δ i ppm i forhold til TMS, 2 H - 5,02 (singlet), 1 H - 7,02 (singlet), 8 H ved 7,3 - 8,3 (multiplet ).
Grundstofanalyse: C H% Br 10
Beregnet 60,98 3,51 25,36
Fundet 61,12 3,35 25,34 EKSEMPEL 2 (Metode B) 15 a) 2-Methoxy-3-methylbenzosyremethylester mole kylvægt 104,20 20 I en reaktor placeres en opløsning af 852 g (21,3 mol) natriumhydroxid i 10 liter vand. Derpå tilsættes en opløsning af 1,05 kg (7 mol) 3-methylsalicylsyre i 10 1 me-thylenchlorid, derpå 212,7 g (0,68 mol) benzyltributyl-ammoniumchlorid. Så tilføres 2,661 1 (27,9 mol) dimethyl-25 sulfat. Temperaturen hæves langsomt. Man omrører derpå reaktionsblandingen i 24 timer ved omgivelsernes temperatur. Den organiske fase dekanteres og behandles derpå under omrøring igennem 2 timer med 10 1 af en 15 procen-tig ammoniakalsk opløsning. Man dekanterer, methylenchlo-30 ridet afdampes under vakuum, den således opnåede olie genopløses i 7 1 hexan under omrøring, og efter tørring over Na2S0^ og afdampning af opløsningsmidlet opnår man en væske, som man destillerer: kogepunkt 0,12 mm: 70 - 73 °C, I.R.: »c = 0 = 1720 cm opnået vægt: 1,131 kg (ud-35 bytte 89,7%). NMR (CDClg) δ i ppm i forhold til TMS, 3 H - 2,25 (singlet), 3,8 (singlet) 3 H - 3,85 (singlet), 3 H ved 6,85 - 7,7 (multiplet).
10 DK 166778 B1 b) 3 - Br omme thyl - 2 - met hoxybenz osyrernethylester cioHllBr03 molekylvægt = 259,1 5 Man anbringer i en reaktor 1,030 kg (5,71 mol) 2-methoxy- 3-methylbenzosyremethylester, 1,118 kg (6,28 mol) N-suc-cinimid og 28,3 g azobis-isobutyronitril i 10 1 carbon-tetrachlorid. Man opvarmer 7 timer under tilbagesvaling, derpå køles til 20 “C og det dannede succinimid frafil-10 treres. Opløsningsmidlet afdampes under vakuum, og den således opnåede orangefarvede olie bringes i dispersion under omrøring i 3 liter hexan; efter 1 times forløb af-suges og tørres det dannede bundfald. Opnået vægt: 1,075 kg (udbytte: 270,7%). PF^ : 49 - 53 °C. IR : »c = 0 : 15 1720 cm^1. NMR (CC14) δ ppm i forhold til TMS, 3 H - 3,85 (singlet), 3 H - 3,90 (singlet), 2 H - 4,55 (singlet, 3 H ved 6,85 - 7,85 (multiplet).
c) 3 -Me thoxymethy 1 - 2 -methoxybenzosyremethy les ter C^H^O^ 20 molekylvægt 210,23
Man anbringer i en reaktor 1,205 kg (4,65 mol) 3-brom-methyl-2-methoxybenzosyremethylester og 5,39 liter vand-25 frit methanol. Derpå tilsættes langsomt 1,5 liter af en 20 procentig opløsning af natriummethylat i methanol (dvs. 5,38 mol natriummethylat). Reaktionsblandingen bringes op til tilbagesvaling igennem 4 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlerne opnår man en pastaagtig 30 inddampningsrest, som genopløses i vand og ekstraheres med ethylacetat. Der tørres, inddampes, og inddampnings-resten destilleres under vakuum. Kogepunkt ved 0,06 mm: 87 - 95 °C. Opnået vægt: 777,5 g (udbytte 74,5%). IR : pc = 0 : 1725 cm"1. NMR (CC14) δ i ppm i forhold til TMS, 3 35 H - 3,4 (singlet), 3 H - 3,8 (singlet) 3 H - 3,9 (singlet), 2 H - 4,5 (singlet), 3 H ved 6,95 - 7,8 (multiplet ).
d) 8-Brommethyl-2-phenyl-4H-[1]-benzopyran-4-on ^16HllBr^2 mo^e^ylvæ9'fc = 315,17 11 DK 166778 B1 5 Man anbringer i en reaktor 880 ml vandfrit dioxan og 84,5 g (1,76 mol) natriumhydrid. Reaktionsblandingen bringes op til 80 °C og man tilsætter under omrøring dråbe for dråbe en blanding af 277 g (1,32 mol) 3-methoxymethyl-2-methoxybenzoesyremethylester og 105,7 g (0,88 mol) aceto-10 phenon. Opvarmningen fortsættes derpå ved 80 °C igennem 3 timer. Man tilsætter under omrøring og efter afkøling 7 liter hexan. Man lader henstå natten over. Det således dannede bundfald afsuges og tilsættes i små portioner til en blanding: eddikesyre : 1,3 liter, vand : 2,6 liter, 15 benzen : 2,6 liter. Den organiske fase dekanteres, vaskes med en opløsning af natriumhydrogencarbonat, tørres, og opløsningsmidlet inddampes under vakuum. Man opnår 227,4 g af en olie, som man anvender under oprensning i efterfølgende behandlingstrin. Denne olie solubiliseres i 911 20 ml eddikesyre. Man tilsætter 650 ml 62 procentig hydro-genbromidsyre, og reaktionsblandingen bringes op til 80 °C i 3 timer. Der køles til 40 °C, og blandingen udhældes under omrøring i 12 liter vand. Det således dannede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og omkrystalliseres ud 25 fra acetone. Opnået vægt: 123 g (udbytte: 51,3%), smp.: 182 - 183 °C.
EKSEMPEL 3 30 8-Brommethyl-2- (4-methylphenyl) -4H- [1] -benzopyran-4-on ^17H13Br^2 roo^kylvægt = 329,20
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 2 ud 35 fra 51,1 g (0,38 mol) 1-(4-methylphenyl)ethanon, 120 g (0,571 mol) 2-methoxy-3-methoxymethylbenzosyremethyles-ter. Efter isolering genopløses den opnåede olie med 348 12 DK 166778 B1 ml eddikesyre og 348 ml 62 procentig hydrogenbromidsyre. Opnået vægt 52,3 g (udbytte : 41,8%). Smp.: 191 °C (toluen), IR: vc = 0 (pyron) : 1640 cm NMR (IMSO) δ i ppm i forhold til TMS, 3 H - 2,4 (singlet), 2 H - 5,1 (sing-5 let), 1 H - 7 (singlet), 7 H ved 7,3 - 8,3 (multiplet).
EKSEMPEL 4 8-Brommethyl-2-(4-methoxyphenyl)-4H-[1]-benzopyran-4-on 10 cl7Hl3Br03 molekylvægt = 345,20
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 57,14 g (0,38 mol) 1-(4-methoxyphenyl)ethanon og 120 15 g (0,571 mol) 2-methoxy-3-methoxymethylbenzosyremethyles- ter. Den således opnåede olie genopløses efter isolering med 457 ml eddikesyre og 325 ml 62 procentig hydrogenbro-mid. Opnået vægt: 78 g (udbytte: 59,4%) smp.: 165 °C (toluen). IR: »c = 0 (pyron) : 1640 cm NMR (CDClg) 6 i 20 ppm i forhold til TMS, 3H - 3,8 (singlet), 2 H - 4,8 (singlet), IH- 6,75 (singlet), 7 H ved 7 - 8,3 (multiplet ).
EKSEMPEL 5 25 a) 1-(2-Hydroxy-3-methoxymethyl-5-methylphenyl)ethanon C11H14°3 “ 194 30 Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel lb ud fra 1-(3-chlormethyl-2-hydroxy-5-methylphenyl)ethanon (kogepunkt ved 0,4 mm = 110 - 116 °C). Opnået vægt: 190,7 g (udbytte: 49%), kogepunkt ved 0,6 mm: 95 - 130 °C, IR: vd * 0 (keton) : 1650 cm . NMR (CCl^) δ i ppm i forhold 35 til TMS. 3 H - 1,8 (singlet), 3 H - 2,1 (singlet), 3 H - 2,9 (singlet), 2 H - 4 (singlet), 2 H ved 6,8 - 7 (blok), 1 H - 12,5 (udskiftelig med DgO).
b) 8-Brommethyl-6-methyl-2-phenyl-4H- [1] -benzopyran-4-on ^17H13Br02 ®°lekylvaBgt = 329,20 13 DK 166778 B1 5 Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 3 ud fra 204 g (1,05 mol) l-(2-hydroxy-3-methoxymethyl-5-me-thylphenyl)ethanon og 210 g (1,4 mol) benzosyreethylester. Den således opnåede olie behandles efter isolering med 520 ml eddikesyre og 410 ml 62 procentig hydrogenbro-10 midsyre. Opnået vægt: 108 g (udbytte: 31,2%), smp.: 186 °C (acetone), IR: vc = 0 (pyran) : 1640 cm"1. NMR (DMSO) 6 i ppm i forhold til TMS, 3 H - 3,2 (singlet), 2 H - 5 (singlet), 1 H - 7 (singlet), 7 H ved 7,3 - 8,3 (multiplet ).
15 EKSEMPEL 6 8-Brommethyl-2-(2-thienyl)-4H-[1]-benzopyran-4-on C14H9Br2 = 321,2 20 -------------------------------------------------
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel lc ud fra 118 g (0,65 mol) l-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethanon og 127 g (0,82 mol) o-thiophencarboxylsyreethylester. Den 25 således opnåede rå olie behandles med 450 ml 62 procentig hydrogenbromidsyre og 600 ml eddikesyre analogt med eksempel 4, og man opnår 80,1 g (udbytte: 40%) af et fast stof. Smp.: 174 °C (ethanol). IR: pc = 0 (pyron: 1640 cm"1. NMR (CDC13) 6 i ppm i forhold til TMS. 2 H - 4,8 30 (singlet), IH- 6,7 (singlet), 6 H ved 7,1 - 8,3 (multiplet ).
35 DK 166778 Bl 14 EKSEMPEL 7 8-Brommethyl-2-(3-methoxyphenyl)-4H-[1]-benzopyran-4-on C17H13Br03 molekylvæ9't = 345,20 5 -------------------------------------------------------
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 57,1 g (0,38 mol) l-(3-methoxyphenyl)ethanon og 120 g (0,571 mol) 2-methoxy-3-methoxymethylbenzosyremethyles-10 ter. Opnået vægt: 49,8 g (udbytte: 38%), smp. = 160 °C (toluenhexan). IR: vc - 0 = 1655 cm NMR (CDCl^), 3 H - 3,95 (singlet), 2 H - 4,8 (singlet), IH- 6,8 (singlet), 6 H ved 7,0 - 7,9 (multiplet), IH- 8,2 (dublet af dublet, = 8 Hz; 3^ = 2 Hz).
15 EKSEMPEL 8 a) 1-(3-Chlormethyl-2-hydroxy-5-methoxyphenyl)ethanon C10H11CIO3 molekylvægt = 214,65 20 ---------------------------------------------------
Man opvarmer ved 50 °C igennem 7 timer en blanding af 47 g (0,283 mol) l-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)ethanon, 8,5 g (0,283 mol) polyoxymethylen og 215 ml koncentreret salt-25 syre. Efter afkøling genopløses med benzen, man frafiltrerer det uopløselige, vasker indtil neutral reaktion, afdamper benzenen under vakuum og omkrystalliserer det således faste stof i hexan. Opnået vægt: 37,1 g (udbytte: 61%), smp. = 71 °C. IR: vc = 0 = 1650 cm-1."NMR (CDClg), 30 3 H - 2,63 (singlet), 3 H - 3,85 (singlet), 2 H - 4,7 (singlet), 2 H ved 7,2 - 7,4 (multiplet), IH- 12,6 (singlet).
35 15 DK 166778 B1 b) 1-(2-Hydroxy-5-methoxy-3-methoxymethylphenyl)ethanon C11H14^4 raolekylvægt = 210,23 5 Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel lb ud fra 36,18 g (0,171 mol) 1-(3-chlormethy1-2-hydroxy-5 -me -thoxyphenyl)ethanon. Opnået vægt: 24,7 g (udbytte: 69%). Kogepunkt ved 0,3 mmHg = 110 - 114 °C. IR: »c - 0 = 1650 cm”1, vOH = 3000 - 3600 cm-1. NMR (CDC13), 3 H - 2,57 10 (singlet), 3 H - 3,42 (singlet), 3 H - 3,77 (singlet), 2 H - 4,5 (singlet), 1 H - 7,1 (dublet, J = 3 Hz), 1 H - 7,25 (dublet), J - 3 Hz), IH- 12,0 (singlet).
c) 1-(2-Hydroxy-5-methoxy-3-methoxymethylphenyl)-3-phe- 15 nylpropan-l,3-dion cigHig°5 molekylvægt = 314,34
En suspension af 50% natriumhydrid i olie vaskes tre gange med hexan. Man suspenderer hydridet i 600 ml vandfrit 20 dioxan, opvarmer til 80 “C og tilsætter dråbevis i løbet af 1 time 30 minutter en opløsning af 114 g (0,542 mol) 1-(2-hydroxy-5-methoxy-3-methoxymethylphenyl)ethanon og 122 g (0,813 mol) benzoesyreethylester i 150 ml vandfrit dioxan. Man opvarmer derpå i 3 timer ved 80 °C, afkøler, 25 fortynder med 3,5 liter hexan, filtrerer, og vasker det faste stof med hexan. Derpå sættes dette faste stof portionsvis til en energisk omrørt blanding af 1 liter vand, 1 liter eddikesyre og 1,5 liter chloroform. Man dekanterer, ekstraherer med chloroform, vasker til neutral reak-30 tion, tørrer og inddamper under vakuum. Man opnår 200 g af en olie, som anvendes uden yderligere oprensning i det efterfølgende behandlingstrin.
35 d) 8 -Brommethy1 - 6 -methoxy-2 - phenyl - 4H - [ 1 ] -benzopyran-4-on ^17^13Br^3 m°le^ylvæ9't = 345,20 16 DK 166778 B1 5 Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 1- (2-hydroxy-5-methoxy-3-methoxyphenyl) -3-phenylpro-pan-l,3-dion, som opnået ovenfor. Opnået vægt: 112,8 g (samlet udbytte: 60%). Smp. = 194 °C. IR: »c = 0 (pyron) = 1650 cm-1. NMR (DMSO), 3 H - 3,9 (singlet), 2 H - 5,1 10 (singlet), 8 H ved 7,0 - 8,3 (multiplet).
EKSEMPEL 9 8-Brommethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4H-[l]-benzopyran-4-15 on C1gH1gBrO^ molekylvægt - 375,23
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 68,6 g (0,38 mol) l-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanon og 20 120 g (0,571 mol) 2-methoxy-3-methoxymethylbenzosyreme- thylester. Opnået vægt: 82 g (udbytte: 57%). Smp. = 185 °C (toluen-hexan). IR: pc = 0 (pyron) = 1630 cm-1. NMR (CDC13), 3 H - 3,97 (singlet), 3 H - 4,0 (singlet), 2 H - 4,8 (singlet), 1 H - 6,8 (singlet), 5 H ved 6,9 - 7,9 25 (multiplet), 1 H - 8,22 (dublet af dublet, ^ = 8 Hz; J^ = 2 Hz).
EKSEMPEL 10 (Metode C) 30 a) 2,3-Diphenyl-8-methyl-4H-[l]-benzopyran-4-on C22H16°2 molekylvægt = 312,37
Man opvarmer igennem 7 timer ved 170 - 180 "C en blanding 35 af 98 g (0,433 mol) l-(2-hydroxy-3-methylphenyl)-2-phe- nylethanon, 98 g (0,433 mol) benzoesyreanhydrid og 62,4 g (0,433 mol) natriumbenzoat. Man afkøler, genopløser i 17 DK 166778 B1 benzen, vasker med vand og derpå med en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og sluttelig med vand. Benzenet afdampes under vakuum, og man omkrystalliserer det således opnåede reaktionsprodukt fra toluen. Opnået vægt: 5 36,4 g (udbytte: 27%). Smp. = 209 - 210 °C. IR: vc = 0 = 1630 cm”1. NMR (CDClg) 3 H - 2,55 (singlet), 12 H ved 7,1 - 7,7 (multiplet), 1 H - 8,15 (dublet af dublet, = 8 Hz; J2 = 2 Hz).
10 b) 8-Brommethyl-2,3-diphenyl-4H-[l]-benzopyran-4-on C22H15Br02 = 391,27
Man opvarmer til tilbagesvaling igennem 8 timer og under 15 bestråling med ultraviolet lys en blanding af 36 g (0,115 mol) 2,3-diphenyl-8-methyl-4H-[l]-benzopyran-4-on, 22,5 g (0,126 mol) N-bromsuccinimid, 980 ml carbontetrachlorid og 0,5 g azobis-isobutyronitril. Efter frafiltrering af succinimidet, inddampes filtratet under vakuum, og det 20 således opnåede faste stof genopløses i vand og filtre res. Opnået vægt: 45 g (kvantitativt udbytte). Smp. = 143
- 147 °C, IR: »c = 0 (pyron) = 1635 cm”1. NMR (CDClg), 2H
- 4,8 (singlet), 12 H ved 7 - 7,9 (multiplet), IH- 8,25 (dublet af dublet), = 8 Hz; J2 = 2 Hz).
25 EKSEMPEL 11 8-Brommethyl-2-(2-naphthyl)-4H-[1]-benzopyran-4-on ^20H13Br03 = 362,22 30 --------------------------------------------------
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 105,1 g (0,5 mol) 2-methoxy-3-methoxymethylbenzosyre-methylester og 85,1 g (0,5 mol) l-(2-naphthyl)ethanon.
35 Efter isolering opløses den opnåede rå olie i 600 ml eddikesyre og 426 ml 62% hydrogenbromid. Ved behandling analogt med den sædvanlige fremgangsmåde opnår man 61 g 18 DK 166778 B1 (udbytte: 30%) smp. = 190 - 192 °C (toluen). IR: »c = 0 -1 (pyron) = 1650 cm EKSEMPEL 12 5 8-Brommethy1-2-(2-furyl)-4H-[1]-benzopyran-4-on C14HgBr03 molekylvægt = 305,13 10 Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 105,1 g (0,5 mol) 2-methoxy-3-methoxymethylbenzosyre-methylester og 55 g (0,5 mol) 1 -(2-fury 1)ethanon. Efter isolering opløses den opnåede rå olie i 600 ml eddikesyre og 426 ml 62% hydrogenbromid. Ved behandling analogt med 15 den sædvanlige fremgangsmåde opnår man 23,4 g (udbytte: 15%). Smp. = 210 °C. IR: vc = 0 (pyron) = 1660 cm~^.
EKSEMPEL 13 20 a) 2-Methoxy-3-methoxymethylbenzosyre ^iqh12^4 Molekylvægt = 196,20
Til en opløsning af 315,3 g (1,5 mol) 2-methoxy-3-meth-25 oxymethylbenzosyremethylester i 1,2 1 methanol sættes en opløsning af 118,8 g (1,8 mol) kaliumhydroxid i perleform i 300 ml vand, hvorpå man opvarmer under tilbagesvaling i 3 timer. Derpå afdampes methanolet under vakuum, man fortynder med vand og vasker med ether. Den vandige fase af-30 køles, gøres sur med 6 NHC1 og ekstraheres med ether. Efterfasen vaskes med vand, tørres, inddampes under vakuum, og det opnåede faste stof omkrystalliseres fra cyclo-hexan. Opnået vægt: 278,3 g (udbytte: 94%). Smp. * 68 -69 °C. IR: vC — 0 (syre) = 1700 cm-1. NMR (CDC13), 3 H -35 3,47 (singlet), 3 H - 3,97 (singlet), 2 H - 4,6 (sing let), 1 H - 7,23 (triplet, J = 8 Hz), IH- 7,7 (dublet af dublet, ^ = 8 Hz, J2 = 2 Hz), 1 H - 8,05 (dublet af 19 DK 166778 B1 dublet, Jx = 8 Hz, J2 = 2 Hz).
b) 1-(2-Methoxy-3-methoxymethylphenyl)ethanon cnHi4°3 molekylvægt = 194,23 5 ------------------------------------------------------
Til en opløsning af 264,9 g (1,35 mol) 2-methoxy-3-meth-oxymethylbenzosyre i 1,35 1 chloroform og 2,7 ml DMF sættes i en tynd stråle 148,5 ml (2,02 mol) thionylchlorid, 10 hvorpå man progressivt opvarmer indtil tilbagesvalingsturen, idet man regulerer opvarmningen efter afgivelsen af gasarter, og man holder under tilbagesvaling i 2 timer.
Derpå afkøler man, afdamper chloroform og overskydende thionylchlorid under vakuum og genopløser det således op-15 nåede 2-methoxy-3-methoxymethylbenzosyrechlorid i 270 ml vandfri ether. Denne opløsning sættes dråbevis til en opløsning under tilbagesvaling i 1,62 mol ethoxymagnesium-malonsyreethylester (fremstillet i overensstemmelse med Org. Syn. Coll, bind IV side 708), og man opvarmer 3 ti-20 mer under tilbagesvaling. Derpå afkøler man i isbad, hydrolyserer med 5% H2S04' indtil man opnår to klare faser, dekanterer, ekstraherer med ether, vasker med vand og af-damper under vakuum. Inddampningsresten genopløses i 450 ml eddikesyre, 300 ml vand og 58 ml koncentreret svovl-25 syre, og man opvarmer under tilbagesvaling i 4 timer. Efter afkøling ekstraherer man med ether. Den vandige fase afkøles på et isbad og gøres alkalisk med 10 procentig NaOH, hvorpå man ekstraherer med ether. De samlede ether-faser vaskes med en vandig opløsning af natriumhydrogen-30 carbonat og derpå med vand, tørres og inddampes under vakuum. Inddampningsresten destilleres. Opnået vægt: 173,3 g (udbytte = 66%). Kogepunkt ved 0,4 mmHg = 100 - 105 °C.
IR: vc - 0 = 1690 cm-1. NMR (CDClg), 3 H - 2,63 (singlet), 3 H - 3,5 (singlet), 3 H - 3,8 (singlet), 2 H -35 4,55 (singlet), 4 H ved 7,0 - 7,8 (multiplet).
20 DK 166778 B1 c) 1- (2-Methoxy-3-methoxymethylphenyl )butan-1,3-dion C13Hi604 = 236,27 5 Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 12c ud fra 0,8 mol natriumhydrid 77,77 g (0,4 mol) l-(2-methoxy- 3-methoxymethylphenyl)ethanon og 54 ml (0,6 mol) ethyl-acetat. Den ved afslutningen af behandlingen opnåede olie destilleres under vakuum. Opnået vægt: 53,7 g (udbytte: 10 56%), kogepunkt ved 0,3 mmHg = 110 - 140 °C. IR: vc = 0 = 1620 cm-1. NMR (CDC14), 3 H - 2,12 (singlet), 3 H - 3,4 (singlet), 3 H - 3,73 (singlet), 2 H - 4,47 (singlet), 1 H - 6,3 (singlet), 3 H ved 7,0 - 7,8 (multiplet), 1 H -16 (udskiftelig med D^O). (Enolformen af B-diketonen).
15 d) 8-Brommethyl-2-methyl-4H-[l]-benzopyran-4-on C^HgBr02 molekylvægt = 253,10 20 Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 27,4 g (0,116 mol) l-(2-methoxy-3-methoxymethylphe-nyl)butan-1,3-dion. Opnået vægt: 18 g. (Udbytte: 61%).
Smp. = 126 - 128 °C (cyclohexan-ethylacetat), IR: »c = 0 = 1670 cm"1. NMR (CDC13), 3 H - 2,45 (singlet), 2 H -25 4,73 (singlet), IH - 6,27 (singlet), 1 H ved 7,1 - 7,5 (multiplet), 1 H - 8,2 (dublet af dublet, = 8 Hz, = 2 Hz).
EKSEMPEL 14 30 a) 1-(2-Hydroxy-3-methoxymethylphenyl)-4-phenyl-butan-1,3-dion-C^gH^gO^ molekylvægt = 298,34 35 Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel lc ud fra 37 g (0,2 mol) l-(2-hydroxy-3-methoxymethylphenyl)-ethanon og 49,2 g (0,3 mol) ethylphenylacetat, idet man DK 166778 B1 21 erstatter den 3 N saltsyre med 50% eddikesyre. Efter afdampning af opløsningsmidlet opnår man 68 g af en olie, som anvendes uden yderligere oprensning i det efterfølgende behandlingstrin.
5 b) 8-Brommethyl-2-phenylmethyl-4H-[1]-benzopyran-4-on C17H13Br<^2 m°le^y-*-væ9^ = 329,20 10 Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel ld ud fra 1- (2-hydroxy-3-methoxymethylphenyl) -4-phenyl-butan-1,3-dion, der er fremstillet i det forudgående eksempel. Opnået vægt: 47,5 g (udbytte: 72%). Smp. = 128 °C (tolu-en-hexan). IR: »c = 0 (pyron) « 1670 cm 1. NMR (CDClg), 2 15 H - 4,0 (singlet), 2 H - 4,63 (singlet), IH- 6,23 (singlet), 6 H ved 7,1 - 7,55 (multiplet), 1 H - 7,7 (dublet af dublet, == 8 Hz, J2 = 2 Hz), IH- 8,2 (dublet af dublet, ^ = 8 Hz, J2 = 2 Hz).
20 25 30 35

Claims (6)

  1. 22 DK 166778 B1 Patentkrav : 1. 8-brommethyl-4H-[l]-benzopyran-4-oner med den almene 5 formel: γΝΛ cd
  2. 10 CH2Br hvori AR er en phenylgruppe, en phenylgruppe substitueret med lavere alkyl eller lavere alkoxy, en thienyl-, fu-15 ryl-, naphthyl-, alkyl- eller aralkylgruppe, R1 er hydrogen eller phenyl, og X er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy.
  3. 2. Fremgangsmåde til fremstilling af de i krav 1 define- 20 rede forbindelser, kendetegnet ved, at man be handler et udgangsmateriale med formlen: χγ/\/ε00Η2 ~Kl 25 \/N>r2 ' {II) hvori R2 og X er som defineret i krav 1, og R2 er en la-30 vere alkylgruppe, med polyoxymethylen i nærvær af koncentreret saltsyre og derpå kondenserer det således opnåede chlormethyl-mellemprodukt med formlen: 35 23 DK 166778 B1 XV^ C°CH2 -Hi ^X0R T 2 (III) ch2ci 5 med methanol til dannelse af et methoxymethyl-mellemprodukt med formlen: X - C0CH2-B1
  4. 10 YoT (iv) S^0R2. CE^OCH 15 hvorpå man kondenserer dette mellemprodukt med en ester, AR-COOEt, hvori AR er som defineret i krav 1, til dannelse af en propan-l/3-dion-forbindelse med formlen: X ilJL.AR 20 mC I °»2 CH.OCH, 25 hvori AR, R^, R2 og X er som defineret ovenfor, og endelig ringslutter propan-1,3-dion-forbindelsen i nærvær af hydrogenbromid.
  5. 3. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge 30 krav 1 med formlen i 0 I »Lar· 35 (I'> CH2Br 24 DK 166778 B1 hvori AR' er en phenylgruppe eller en phenylgruppe substitueret med lavere alkyl eller lavere alkoxy, og og X er som defineret i krav lr kendetegnet ved, at man behandler en 2-methoxy-3-methylbenzoesyremethyl-5 ester med formlen: X v ,COOCH W ’ Y"»s CH3 (VI) 10 hvori X er som defineret i krav 1, med N-bromsuccinimid og derpå behandler den således opnåede 3-brommethyl-2-methoxybenzoesyremethylester med formlen:
  6. 15. COOCH i °i 3 ^j^OCH (VII) CH23r 20 med natriummethylat til dannelse af en 3-methoxymethyl-2-methoxybenzoesyremethylester med formlen: . £00CH . OCH I 3 (VIII) CH20CH5 v ' 30 hvorpå man kondenserer dette mellemprodukt med en keton, AR'-C-CH2-R1 I 0 hvori AR1 er som defineret ovenfor, i nærvær af natrium-hydrid til dannelse af en propan-1,3-dion-forbindelse med 35 DK 166778 B1 25 formlen 0 0 XTSTV^AR' (IX) 5 ^^3 CH OCH 2 3 10 hvori AR', R^ og X er som defineret ovenfor, og endelig ringslutter propan-1,3-dion-forbindelsen i nærvær af hy-drogenbromid. 15 20 25 30 35
DK522982A 1981-11-25 1982-11-24 8-brommethyl-4-oe1aa-benzopyran-4-on-forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling deraf DK166778B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8122019 1981-11-25
FR8122019A FR2516921A1 (fr) 1981-11-25 1981-11-25 Haloalkyl-8-4h-(1) benzopyran-4-ones, et procedes de preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK522982A DK522982A (da) 1983-05-26
DK166778B1 true DK166778B1 (da) 1993-07-12

Family

ID=9264330

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK522982A DK166778B1 (da) 1981-11-25 1982-11-24 8-brommethyl-4-oe1aa-benzopyran-4-on-forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling deraf

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0080419B1 (da)
JP (1) JPS5896038A (da)
AR (1) AR243249A1 (da)
AT (1) ATE49760T1 (da)
AU (1) AU563066B2 (da)
CA (1) CA1197511A (da)
CS (1) CS236696B2 (da)
DD (1) DD204920A5 (da)
DE (1) DE3280092D1 (da)
DK (1) DK166778B1 (da)
ES (1) ES8308322A1 (da)
FR (1) FR2516921A1 (da)
HU (1) HU194549B (da)
IE (1) IE56916B1 (da)
IL (1) IL67290A0 (da)
IN (1) IN158942B (da)
MA (1) MA19649A1 (da)
NO (1) NO162463C (da)
NZ (1) NZ202595A (da)
OA (1) OA07256A (da)
PT (2) PT75885A (da)
SU (2) SU1189344A3 (da)
YU (1) YU43808B (da)
ZA (1) ZA828435B (da)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5002603A (en) * 1989-12-04 1991-03-26 Board Of Trustees Operating Michigan State University Method and compositions for stimulating vesicular-arbuscular mycorrhizal fungi
AU7738298A (en) * 1996-12-19 1998-07-15 Agrevo Uk Limited Chromones useful as fungicides

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1270567B (de) * 1961-05-19 1968-06-20 Klinge Co Chem Pharm Fab Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Flavonen
HU168753B (da) * 1974-05-03 1976-07-28
FR2291745A1 (fr) * 1974-11-20 1976-06-18 Lipha Nouveaux acides inferieurs substitues par un radical chromonyl, leurs derives et leurs applications
FR2326919A2 (fr) * 1975-10-10 1977-05-06 Lipha Nouveaux acides inferieurs substitues par un radical chromonyle, leurs derives et leurs applications
US3966770A (en) * 1975-03-25 1976-06-29 Smithkline Corporation 4-Hydroxy-α-[(3,4-methylenedioxyphenyl)isopropylaminoethyl]-3-(methylsulfonylmethyl)benzyl alcohol
FR2392018A1 (fr) * 1977-05-27 1978-12-22 Seuref Ag Derives de la 2,3-diphenyl-chromone, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2517142A1 (fr) * 1981-11-20 1983-05-27 Efcis Bascule bistable a stockage non volatil et a repositionnement statique

Also Published As

Publication number Publication date
SU1189344A3 (ru) 1985-10-30
CS236696B2 (en) 1985-05-15
OA07256A (fr) 1984-04-30
CA1197511A (fr) 1985-12-03
ATE49760T1 (de) 1990-02-15
NZ202595A (en) 1986-02-21
YU43808B (en) 1989-12-31
IE56916B1 (en) 1992-01-29
IL67290A0 (en) 1983-03-31
FR2516921A1 (fr) 1983-05-27
JPH0411545B2 (da) 1992-02-28
NO162463C (no) 1990-01-10
DK522982A (da) 1983-05-26
ES517636A0 (es) 1983-08-16
HU194549B (en) 1988-02-29
PT75886A (fr) 1982-12-01
IN158942B (da) 1987-02-21
EP0080419B1 (fr) 1990-01-24
ZA828435B (en) 1983-09-28
MA19649A1 (fr) 1983-07-01
DD204920A5 (de) 1983-12-14
AR243249A1 (es) 1993-07-30
EP0080419A3 (en) 1983-10-12
SU1232146A3 (ru) 1986-05-15
AU563066B2 (en) 1987-06-25
IE822753L (en) 1983-05-25
YU264882A (en) 1984-12-31
ES8308322A1 (es) 1983-08-16
NO162463B (no) 1989-09-25
EP0080419A2 (fr) 1983-06-01
PT75885A (fr) 1982-12-01
DE3280092D1 (de) 1990-03-01
FR2516921B1 (da) 1984-02-10
AU9072882A (en) 1983-06-02
NO823939L (no) 1983-05-26
JPS5896038A (ja) 1983-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3992666B2 (ja) カルボン酸誘導体
KR950008312B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체의 제조방법 및 상기 유도체 제조용 중간체 화합물
GB2079269A (en) Tetralone intermediates
JPS615071A (ja) ベンゾオキサゾ−ル誘導体
Chantegrel et al. Synthesis of [1] benzopyrano [3, 4-d] isoxazol-4-ones from 2-substituted chromone-3-carboxylic esters. A reinvestigation of the reaction of 3-acyl-4-hydroxycoumarins with hydroxylamine. Synthesis of 4-(2-hydroxybenzoyl) isoxazol-5-ones
DK166778B1 (da) 8-brommethyl-4-oe1aa-benzopyran-4-on-forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling deraf
Reynolds et al. The reactions of 2, 2‐difluoro‐4‐methylnaphtho [l, 2‐e]‐1, 3, 2‐dioxaborin and its [2, 1‐e] isomer with N, N‐dimethylformamide
JPWO2002066457A1 (ja) ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、およびその製造方法
KR20060056375A (ko) 2ｈ-크로멘의 신규한 제조 방법
JPH08510441A (ja) 化合物
Shiotani et al. Furopyridines. III. A new synthesis of furo [3, 2‐b] pyridine
FR2630110A1 (fr) Nouveaux derives heteroarotinoides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA1262139A (en) Process for the preparation of 2,3- dihydrobenzopyranone derivatives
Schamp et al. New synthesis of 2-substituted resorcinols
Ramirez et al. Studies on α-Pyridones. II. Derivatives of Pyrindine
JP3872102B2 (ja) 薬物中間体として有用な４，４−ジアルキル−６−ハロ−クロマンまたはチオクロマンの合成方法
NO136750B (da)
Jin et al. Reactions of 3‐isopropenyltropolones with bromine and N‐bromosuccinimide: Formation of 8H‐cyclohepta [b] furan‐8‐one derivatives
Marriott et al. Synthesis of a 2, 3-dimethoxyrotenonoid
Scartoni et al. 2‐Phenylphthalimidine derivatives. A probable formation mechanism of adducts from 3‐benzylidenephthalide and aniline
Roy et al. A Simple and New Synthetic Method for the Preparation of 2-Pheynl-6-substituted Quinolines
JP2612161B2 (ja) ジベンゾチエピン誘導体の製造法
Reddy et al. Direct Synthesis of 2-(Cycloalkylamino)-3, 4-Substituted Thiophenes via Selective Deprotonation-Cyclization of Aroyl Ketene N, S-Acetals
Bhattacharjee et al. Synthesis of heterocyclic steroids—III: An unsuccessful attempt at the synthesis of B-nor-6-thiaequilenin through 3-cyano-7-methoxy-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydrodibenzothiophene
Jílek et al. Reactions of 4, 4'-disubstituted diphenyl sulfides with chloroacetyl chloride and aluminium chloride

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed