DK166652B1 - Middel til terapi af en mod en behandling med faktor viii resistent haemofili a - Google Patents
Middel til terapi af en mod en behandling med faktor viii resistent haemofili a Download PDFInfo
- Publication number
- DK166652B1 DK166652B1 DK384687A DK384687A DK166652B1 DK 166652 B1 DK166652 B1 DK 166652B1 DK 384687 A DK384687 A DK 384687A DK 384687 A DK384687 A DK 384687A DK 166652 B1 DK166652 B1 DK 166652B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- agent
- solution
- plasma
- factor viii
- ptt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/829—Blood
- Y10S530/83—Plasma; serum
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Junction Field-Effect Transistors (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 166652 B1
Opfindelsen angår et middel til terapi af patienter med hæmofili A, der ikke reagerer på den gængse behandling med faktor VIII, dvs. en mod en behandling med faktor VIII resistent hæmofili A.
5 Op til omtrent en fjerdedel af de hæmofili A-patien- ter, der behandles med faktor VIII-koncentrater, udvikler såkaldte hæmofilier med hæmningsstoffer. Disse hæmofilier med hæmningsstoffer er karakteristiske ved, at der i patientens blod cirkulerer ikke-præcipiterende isoantistoffer mod 10 den underenhed af faktor VIII-molekylet, der bærer koagulations-aktiviteten (F VIII:C). Disse antistoffer, der findes i op til meget høje titere, fra 100 op til nogle 1000 E/ml, i plasmaet fra hæmofile, neutraliserer tilsvarende aktiviteter af F VIII, når denne som erstatning indgives ved infusion 15 til patienter, der ikke - eller ikke i tilstrækkelig mængde -syntetiserer faktor VIII. Ofte er mængden af inhiberende antistoffer så stor, at selv tilførslen af større faktor VIII-mængder ikke fører til et terapeutisk resultat.
Til behandlingen af de svære blødninger, der ofte 20 forekommer hos hæmofili A-patienter, der har udviklet antistoffer, er der forsøgt en række behandlinger, hvilke dog kun delvist har ført til et resultat. Til disse behandlinger hører infusionen af prothrombin-komplekskoncentrater (PCC), der indeholder faktor II, VII, IX og X. I nødstilfælde er 25 der endda blevet anvendt faktor VIII fra animalsk plasma, overvejende fra okse- eller svineplasma, hvorved risikoen for tilførsel af fremmedprotein tages med i købet. I nyere tid anvendes også aktiverede koagulationsfaktorer med et vist resultat. Sådanne midler indeholder aktiverede koagu-30 lat ionsenzymer, hvis virkning det er vanskeligt at styre således, at en risiko for thrombose ikke kan udelukkes.
Man har også forsøgt at fjerne disse antistoffer fra patientplasma efter princippet med immunadsorption på faktor VIII, der er gjort uopløselig. Desuden er der også anvendt 35 plasmaudbytning til eliminering af antistofferne. Endelig er det også forsøgt at inhibere dannelsen af antistoffer :-------------- DK 166652 B1 2 mod F VIII:C terapeutisk.
I nyere tid er også komplekser af F VIII med phospho-lipider kommet i betragtning til behandlingen af hæmningsstof -hæmof il ier, jf. J.Lab. Clin.Med. 101. 34-43, (1983).
5 Denne tilnærmelsesmetode er baseret på den erkendelse, at F VIII binder phospholipider, og det er netop mod disse bindingssteder, at isoantistofferne hos hæmofili-patienterne er rettet. I overensstemmelse hermed er F VIII-phospholipid--komplekser beskyttede mod angreb af hæmningsstoffer af 10 typen iso- og auto-antistoffer. Tilsvarende komplekser diskuteres foruden aktiverede enzymer også som det aktive princip i FEIBA (Factor VIII Inhibitor Bypass Activity) i Thrombosis Research 21, 181-186 (1981).
Aktiviteten af F VIII-phospholipid-komplekser er 15 eksperimentelt velunderbygget. Således vises det f.eks. i J.Lab.Clin.Med. 101. 34-43 (1983), at et sådant kompleks, når det sammen med F IXa sættes til et plasma med hæmningsstoffer, udløser dannelsen af thrombin og dermed også koagulationen, så snart calciumioner tilsættes. Omend dette tera-20 peutiske koncept synes at have gode udsigter, har det dog den ulempe, at aktiverede faktorer ved produktionsprocessen er vanskelige at håndtere og tillige ikke kan vurderes med hensyn til deres in vivo-virkning.
Alle disse metoder har ulemper, idet infusionen af 25 prothrombinkomplekskoncentrater kun til dels fører til et resultat, og indgivelsen af faktor VIII fra animalsk plasma forårsager en betydelig belastning med fremmedproteiner, medens behandlingen med aktiverede koagulationsenzymer er vanskelig at styre med hensyn til virkningen og indebærer 30 en thromboserisiko; en immunadsorption af antistofferne og plasmaudbytning hos patienter kræver et særdeles stort opbud og er lidet virkningsfuld.
Til grund for den foreliggende opfindelse ligger således det foraål at tilvejebringe et middel til terapi af 35 en mod en behandling med faktor VIII resistent hæmofili A, hvilket middels anvendelse ikke medfører ulemper af den 3 DK 166652 B1 omtalte art.
Den foreliggende opfindelse angår således et middel til terapi af en mod en behandling med faktor VIII resistent hæmofili Af hvilket middel er ejendommeligt ved, at det kan 5 fremstilles ved, at en blanding indeholdende 4 enheder faktor VIII, 0,5-1 enhed antithrombin III og mindst 25 μg phospholipid og en CaCl2-koncentration på 0,6-0,9 mmol/liter i en vandig opløsning inkuberes i mindst 1 minut ved en temperatur på l-45°c, fortrinsvis 37eC, der tilsættes 0,5-2 enheder 10 faktor IX, og opløsingen holdes ved en temperatur på 1-45°c, fortrinsvis 20“C, indtil en prøve af denne opløsning, hvortil der er sat et plasma med hæmningsstoffer, udviser en partiel thromboplastintid (PTT) på 15-30 sekunder, og at der eventuelt tilsættes en polyol og eventuelt en aminosyre, og at 15 opløsningen eventuelt frysetørres.
Midlet ifølge opfindelsen forkorter den partielle thromboplastintid for hæmningsstofhæmofiliplasma til 15-30 sekunder, idet det omgår hæmningsstofferne, er stabilt i opløsning i flere dage ved +4°C, kan frysetørres og aktivite-20 ten rekonstitueres ved opløsning af lyofilisatet. Dette er overraskende, eftersom aktiveringskomplekser, således som de dannes i legemet i form af faktor X eller prothrombinfaktor, er instabile. Midlet er frit for amidolytisk aktivitet, bevirker ingen fibrinogenomdannelse til fibrin, og dyreforsøg 25 viser, at midlet cirkulerer i kredsløbet i aktiv form.
Under inkubationen fremkommer der ved faktorernes vekselvirkning med phospholipider og Ca-ioner et aktiveringskompleks, der også i nærværelse af iso-antistoffer mod faktor F VIII kan aktivere den endogene koagulationsvej. En forud-30 sætning herfor er, at faktorerne i aktiveringsblandingen foreligger i et bestemt forhold, nemlig som nævnt baseret på 4 E F VIII, 0,5-2 E F IX, 0,5-1 E AT III ved mindst 25 μg phospholipid og en CaCl2 koncentration svarende til fortrinsvis 0,75 mmol/1.
35 Det har overraskende vist sig, at fremgangsmåden fører til et middel, der er frit for amidolytisk og proteo- 4 lytisk aktivitet, hvilket blev fundet ved afprøvning på de chromogene substrater S-2238 og S-2222 fra firmaet Kabi, og desuden ikke omdanner fibrinogen til fibrin. Dette middel kan således ikke indeholde nogen aktiverede enzymer. Svarende 5 til det ovenstående dannes midlet i aktiveringsblandingen i nærværelse af AT III, og virkningen af midlet hæmmes ikke af AT III, hvilket tydeliggøres af forkortelsen af den partielle thromboplastintid (PTT), der er patologisk forlænget på grund af hæmningsstoffer.
10 Det ved fremgangsmåden fremstillede middel er stabilt i flere dage ved 4eC. Dette er overraskende, da det er kendt, at aktiveringskomplekser, der dannes i kroppen i form af faktor X- eller prothrombinaktivatoren, er ustabile.
Det er også overraskende, at virkningen af midlet 15 ifølge opfindelsen tabes, når midlet i en vandig opløsning nedfryses og optøes igen eller frysetørres. Midlet genvinder dog sin aktivitetet, når det opvarmes efter optøningen, fortrinsvis til 30-70°C. Reaktiveringen svarer til aktiveringen som vist på tegningen. På baggrund af inaktiveringen 20 ved nedfrysning og frysetørring er det overraskende, at inaktiveringen kan hindres ved tilsætning af carbonhydrater, fortrinsvis disaccharidet saccharose.
Det er endelig også overraskende, at den hæmningsstof-neutraliserende aktivitet af det her omhandlede middel 25 efter adskillelse på Sepharose CL 6B forekommer i udluknings-spidsen. I de faktorer, der indeholder aktiviteten, findes også det samlede tilsatte phospholipid. Ved hjælp af im-munoaftryksteknikken (efter adskillelse ved SDS-polyacryl-amid-gelelektroforesen) kan der i disse fraktioner påvises 30 derivater af F VIII, F IX, AT III og en bestanddel med molekylvægten 100 kD, der ikke var til stede i nogen af de tilsatte faktorkoncentrater selv. På baggrund af disse resultater er det nærliggende at antage, at midlet ifølge opfindelsen er identisk med et kompleks af modificeret F VIII og 35 F IX, der dannes under beskyttelsen af AT III med phospholi-pider og Ca-ioner.
5
O
DK 166652 B1
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen.
De materialer, der anvendes til fremstillingen og karakteriseringen af midlet ifølge opfindelsen i de efterfølgende eksempler, er følgende: 5 Faktor VIII: Alle handelsgængse faktor VHI-koncen- trater, inklusive F VHI-præparater, herunder også af bioteknologisk oprindelse, især pasteuriserede præparater, (r) fortrinsvis ^Haemate P, faktor VIII-koncentrat fra
Behringwerke AG, Marburg (Forbundsrepublikken Tyskland) 10 50 IE/ml, dialyseret mod natrium-acetatpuffer, 0,02 mol/1, pH=7,0, indeholdende 0,06 mol/1 NaCl og 1% glycin;
Faktor IX: faktor IX-koncentrat HS Behringwerke, der er fri for heparin og citrat-ioner ved hjælp af dialyse mod den førnævnte natrium-acetatpuffer (120 IE/ml F IX); 15
Phospholipidopløsning: en tetrahydrofuran-ekstrakt af blodfrie, vaskede og tørrede placentaer, 250 mg i 50 ml destilleret vand, emulgeres, sterilfiltreres og ultralydbehandles i isbad ved 0°C i 20 min. ved 50.000 Hz, og derefter centrifugeres i en time ved 100.000 x G ved 4°C. Den 20 klare ovenstående væske anvendes. Den indeholder en blanding af følgende phospholipider: phosphatidylethanolamin (PE), phosphatidyl-serin (PS) , phosphatidyl-cholin (PC), phosphatidyl-inositol (PJ), spingomyelin (Sph) og lysoforbindelser (L) ; 25 0,1 Mol/1 vandig calciumchlorid-opløsning;
Antithrombin III-opløsning: Kybernin HS 500 (Behringwerke AG). En aftapning med 500 E bestemt som heparin-cofaktor opløst i 10 ml destilleret vand;
Saccharose: rent (Merck, Darmstadt, Forbundsrepublikken 30
Tyskland);
Puffer: a) 20 mmol/1 Na-acetat, 20 mmol/1 NaCl, pH=7,5, (ledningsevne = 3,8 mS/cm, 25°C), b) 50 mmol/1 imidazol, 20 mmol/1 NaCl, pH=7,5, (lednings- 35 o evne = 3,7 mS/cm, 25 C).
O
6
Eksempel 1 1. Fremstilling af midlet ifølge opfindelsen.
1,4 ml Faktor VIII-koncentrat fortyndes med 14,5 ml puffer a, og hertil sættes 175 /ul antithrombin III-opløsning, 80 μΐ phospholipid-opløsning, 120 jul calciumchlorid-opløs-
O
ning og 0,32 g sac.charose,. hvorefter blandingen holdes på 37°C i 30 minutter. Herefter tilpipetteres 70 jul faktor IX-opløsning. Blandingen holdes ved 20°C i 3 timer, hvor der med bestemte tidsintervaller (jfr. tegningen) udtages aliquote mængder, der afprøves ved bestemmelse af den partielle thromboplastintid (PTT) i en plasma med hæmningsstoffer, dvs. plasma, der indeholder antistoffer mod faktor VIII. Som kontroller tjener blandinger, der ikke indeholder phospholipid eller calciumchlorid. Afprøvningen sker på 15 den måde, at til 0,1 ml plasma med hæmningsstoffer, 80 Bu/ml (Bu=Bethesda enheder), sættes ved 37°C 0,1 ml af den ovenfor fremstillede blanding, 0,1 ml af et PTT-re- /5) agens, eksempelvis1-'' Pathromtin, og 6 minutter senere 0,1 ml 0,025 mol/1 calciumchloridopløsning.
2o Tegningen viser resultaterne: x middel ifølge opfindelsen; + dette middel uden calcium-ioner? o dette middel uden phospholipid? 2. Karakterisering af midlet ifølge opfindelsen på hæmofili 25 A-plasmaer med hæmningsstoffer mod F VIII:C.
Det under 1. fremstillede middel afprøves på plasmaer med hæmningsstoffer med forskellige titere for antistofferne.
Resultaterne er anført i den efterfølgende tabel.
30
Tabel I
Hæmningsstof-titer 80 Bu 160 Bu 320 Bu 640 Bu PTT (sek) -29,3 30,5 31,3 35,8 29,6 30,5 31,6 35,0
35 Resultaterne viser, at den patologisk forlængede PTT
for plasmaer med hæmningsstoffer med antistoftitere svarende 7
O
DK 166652 B1 til 80-640 Bu/ml normaliseres ved hjælp af midlet ifølge opfindelsen. Såvel plasmaet med hæmningsstoffer med 80 Bu som med 640 Bu gav uden tilsætning af et sådant middel PTT-værdier på ca. 120 sekunder, og PTT-værdierne forkor-5 tes ikke efter tilsætning af faktor VIII. Således viser forsøgsresultaterne i Tabel I tydeligt, at- midlet ifølge opfindelsen ikke bindes og neutraliseres af hæmningsstofferne i modsætning til faktor VIII. Derfor er dette middel meget egnet til behandlingen af hæmofilier med hæmnings-10 stoffer mod faktor VIII, f.eks. af typen isoantistoffer.
Aktiviteten af midlet ifølge opfindelsen kan også påvises i en thrombelastograf (TEG) med citratfuldblod fra mennesker. Når citratfuldblod (230 pi) blandes med plasma med hæmningsstoffer (20 μΐ med 1400 Bu/ml), forlænges 15 som ventet r? og k-tiden for thrombelastogrammerne. Ved tilsætning af midlet ifølge opfindelsen efter eksempel 1 (10 /al) normaliseres de forlængede r- og k-værdier.
3. Stabilitet af midlet ifølge opfindelsen i citratplasma.
Por at afprøve stabiliteten af midlet ifølge opfin-20 delsen i human-citratplasma, inkuberes midlet i forholdet 1:1 eller 1:7 med human-citratplasma. Til bestemte tider udtages aliquote mængder på 0,2 ml af blandingen, og prøverne inkuberes med 0,1 ml PTT-reagens, hvor der efter 6 min. ved 37°C hertil sættes 0,1 ml 0,025 mol/1 CaC^-op-25 løsning. De efter bestemte inkubationstider fremkomne PTT-værdier er anført i den følgende tabel II.
30 35 8 DK 166652 B1
Tabel II
Stabilitet af aktivator-komplekset i citratplasma ved 37°C (talværdier: PTT i sekunder)
Inkubationstider i minutter 5 Kon tro Is 0-værdi 7 15 60 150
Middel + 41,6 21,6 24,4 25,2 26,0 29,5
Citratplasma 41,5 22,1 24,6 25,0 26,1 29,2 (1:1)_ 10 Middel + 40,1 31,4 33,6 34,2 34,9
Citratplasma 39,1 31,1 33,1 34,2 35,1 (1:7)_;_ x middel ifølge opfindelsen erstattet med puffere.
Af resultaterne kan det ses, at midlet er stabilt 15 i over én time i citratplasma, og også efter 2 1/2 timer er midlet stadig aktivt. Som afkortningen af PTT i forhold til kontrollen med puffer viser, har midlet en stærk prokoagula-torisk virkning på citratplasma. Da virkningen under inkubationen med citratplasma ikke går tabt, kan den ikke 20 være knyttet til et koagulationsenzym, eftersom citratplasma indeholder antithrombin III, der neutraliserer alle koagulationsenzymer.
Eksempel 2 25 Til fremstillingen af midlet ifølge opfindelsen blandes 80 ml F VIII-koncentrat med 920 ml puffer b, hvilket giver 1000 ml F VIII-opløsning med 4 E/ml, i hvilken opløsning følgende substanser blandes: 30 10,1 ml AT Ill-koncentrat med 50 E/ml, 5 ml phospholipid, 0,5%'s (g/100 ml) , 7,6 ml 0,1 mol/1 CaG^-opløsning og 20 g saccharose.
Denne blanding inkuberes i 30 minutter ved 37°C‘, og 35 dertil sættes herefter 4,2 ml F IX-koncentrat (120 E F IX/ml) , og der inkuberes i 3 timer ved 20°C. I dette tidsrum har
O
9 DK 166652 B1 midlet forkortet den i en plasma med hæmningsstoffer målte PTT-værdi til 25 sekunder. Opløsningen sterilfiltreres og påfyldes i 10 ml-mængder, hvorefter der frysetørres.
Dette frysetørrede produkt opløses til det oprindelige 5 rumfang, og det injiceres i.v. i en kanin i en mængde svarende til 4 ml/kg kropsvægt. Som kontrol får dyrene-en opløsning, der er fremstillet analogt med den ovenstående opløsning, dog indeholder den ingen calciumchlorid. Efter 5, 10, 15 og 30 minutter tappes blod fra begge dyregrupper, 10 bestående af hver 3 kaniner, og PTT-værdien bestemmes for den deraf udvundne plasma, én gang uden tilsætning og i de Øvrige tilfælde med tilsætning af plasma med hæmningsstoffer fra en hæmofili A-patient. Af de i tabellen sammenfattede resultater kan det ses, at PTT-værdierne for kaninerne, 15 der har fået kontrollen, kun er lidt nedsatte efter 5 min., mens PTT-værdierne for de dyr, der fik injiceret midlet ifølge opfindelse (tabel III a) blev nedsat betydeligt mere.
Plasmaet fra denne dyregruppe forkorter også den ved 20 tilsætning af hæmningsstoffer kunstigt forlængede PTT (Tabel III b).
Dette beviser, at midlet ifølge opfindelsen cirkulerer i aktiv form i dyret.
25 30 35 DK 166652 Bl 10 o
Tabel III a PTT-Bestemmelse uden tilsætning af plasma med hæmningsstoffer før indgivelse efter 5 min 15 min 30 min 5 ___
Middel ifølge opfindelsen 41,7 34,7 37,9 42,2 (3 Kaniner)_______
Kontrol 42,4 38,5 46,6 42,0 (3 Kaniner)____' 10 PTT-bestemmelse: 0,1 ml kaninplasma 0,1 ml diethylbarbiturat-acetat-puffer, PH=7,6
0,1 ml ^ Patromtin 120 sek 37°C
15 0,1 ml CaCl2, 0,025 mol/1
Tabel III b PTT-bestemmelse med tilsætning af plasma med hæmningsstoffer 20 før indgivelse efter 5 min 15 min 30 min
Middel ifølge opfindelsen 50,2 45,1 45,2 47,2 (3 kaniner)__ 25 Kontrol 61,0 60,2 61,5 61,0 (3 kaniner)_ PTT-bestemmelse: 0,1 ml kaninplasma 0,1 ml plasma med hasmningsstoffer 80 Bu/ml 0,1 ml ^ Pathromtin
30 360 sek 37°C
0,1 ml CaCl2, 0,025 mol/1 35
Claims (4)
1. Middel til terapi af en mod en behandling med faktor VIII resistent hæmofili A, kendetegnet ved, at det kan fremstilles ved, at en blanding indeholdende 5 4 enheder faktor VIII, 0,5-1 enhed antithrombin III og mindst 25 μg phospholipid og en CaCl2-koncentration på 0,6-0,9 mmol/liter i en vandig opløsning inkuberes i mindst 1 minut ved en temperatur på 1-45°C, der tilsættes 0,5-2 enheder faktor IX, og opløsningen holdes ved en temperatur på 1-45°C, 10 indtil en prøve af denne opløsning, hvortil der er sat et plasma med hæmningsstoffer, udviser en partiel thromboplast-intid (PTT) på 15-30 sekunder, og at der eventuelt tilsættes en polyol og eventuelt en aminosyre, og at opløsningen eventuelt frysetørres.
2. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder en polyol.
3. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder en aminosyre.
4. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, 20 at det foreligger frysetørret.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3625090 | 1986-07-24 | ||
DE19863625090 DE3625090A1 (de) | 1986-07-24 | 1986-07-24 | Mittel zur therapie faktor viii-resistenter haemophilie a und verfahren zu seiner herstellung |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK384687D0 DK384687D0 (da) | 1987-07-23 |
DK384687A DK384687A (da) | 1988-01-25 |
DK166652B1 true DK166652B1 (da) | 1993-06-28 |
Family
ID=6305910
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK384687A DK166652B1 (da) | 1986-07-24 | 1987-07-23 | Middel til terapi af en mod en behandling med faktor viii resistent haemofili a |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5091363A (da) |
EP (1) | EP0255651B1 (da) |
JP (1) | JP2535547B2 (da) |
AT (1) | ATE73673T1 (da) |
AU (1) | AU607924B2 (da) |
CA (1) | CA1321139C (da) |
DE (2) | DE3625090A1 (da) |
DK (1) | DK166652B1 (da) |
ES (1) | ES2037035T3 (da) |
FI (1) | FI87044C (da) |
GR (1) | GR3004868T3 (da) |
PT (1) | PT85386B (da) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03215430A (ja) * | 1990-01-19 | 1991-09-20 | Kita Kiyoshi | 関節腔抗凝固剤 |
DE3939346A1 (de) * | 1989-11-29 | 1991-06-06 | Behringwerke Ag | Arzneimitel zur subkutanen oder intramuskulaeren applikation enthaltend polypeptide |
DE4001451A1 (de) * | 1990-01-19 | 1991-08-01 | Octapharma Ag | Stabile injizierbare loesungen von faktor viii und faktor ix |
AT395597B (de) * | 1991-01-25 | 1993-01-25 | Immuno Ag | Reagens zur bestimmung von faktor viii-aktivitaet |
CA2090738C (en) * | 1993-02-24 | 1996-05-21 | Hema-Quebec | Use of paf |
US7582712B1 (en) | 2008-05-09 | 2009-09-01 | Formosa Plastics Corporation, U.S.A. | Alpha-olefins polymerization catalyst |
CN108226540B (zh) * | 2018-02-08 | 2020-07-03 | 武汉市长立生物技术有限责任公司 | 一种鞣花酸试剂及其配制方法与活化部分凝血活酶时间测定试剂、aptt试剂盒 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2550011C2 (de) * | 1975-11-07 | 1982-11-25 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur Herstellung eines antihämophilen Mittels |
AT350726B (de) * | 1976-08-30 | 1979-06-11 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer blut- gerinnungsfoerdernden praeperation aus menschlichem blutplasma |
JPS597693B2 (ja) * | 1978-01-07 | 1984-02-20 | 株式会社ミドリ十字 | 抗トロンビン製剤及びその製法 |
DE2916711A1 (de) * | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Behringwerke Ag | Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung |
FR2472390A1 (fr) * | 1979-05-04 | 1981-07-03 | Merieux Inst | Procede de preparation de concentres de complexe prothrombinique hautement purifies, et concentres obtenus |
JPS56127308A (en) * | 1980-03-11 | 1981-10-06 | Green Cross Corp:The | Blood-coagulation factor 8 pharmaceutical |
US4364861A (en) * | 1980-05-27 | 1982-12-21 | Cutter Laboratories, Inc. | Blood-coagulation-promoting products and methods of preparing them |
US4404132A (en) * | 1980-05-27 | 1983-09-13 | Cutter Laboratories, Inc. | Blood coagulation promoting product |
JPS5770814A (en) * | 1980-10-17 | 1982-05-01 | Isamu Horikoshi | Oral preparation of blood clotting eighth factor |
JPS5874617A (ja) * | 1981-10-28 | 1983-05-06 | Green Cross Corp:The | 人由来血液凝固第7因子含有水溶液の加熱処理方法 |
DE3237512A1 (de) * | 1982-10-09 | 1984-04-12 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur pasteurisierung von antihaemophilem kryopraezipitat (ahk) und danach hergestelltes antihaemophiles kryopraezipitat |
EP0148843B2 (en) * | 1983-03-21 | 1994-05-04 | Novo Nordisk A/S | A concentrate of the antihemophilic factor viii and a process for producing it |
AT379510B (de) * | 1983-05-20 | 1986-01-27 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf) -haeltigen praeparation |
US4610880A (en) * | 1983-06-27 | 1986-09-09 | Queen's University At Kingston | Composition for controlling hemophilia in mammals |
US4536392A (en) * | 1983-06-27 | 1985-08-20 | Queen's University At Kingston | Method for controlling hemophilia in mammals |
US4710381A (en) * | 1984-05-22 | 1987-12-01 | The Blood Center Of Southeastern Wisconsin | Method for maintaining intact, non-degraded factor VIII/von-Willebrand factor during blood processing |
-
1986
- 1986-07-24 DE DE19863625090 patent/DE3625090A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-07-21 EP EP87110539A patent/EP0255651B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-21 DE DE8787110539T patent/DE3777482D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-21 ES ES198787110539T patent/ES2037035T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-21 AT AT87110539T patent/ATE73673T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-22 FI FI873222A patent/FI87044C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-23 PT PT85386A patent/PT85386B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-23 JP JP62182442A patent/JP2535547B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-23 AU AU76049/87A patent/AU607924B2/en not_active Ceased
- 1987-07-23 CA CA000542881A patent/CA1321139C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-23 DK DK384687A patent/DK166652B1/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-08-10 US US07/230,717 patent/US5091363A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-11 GR GR920401114T patent/GR3004868T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK384687D0 (da) | 1987-07-23 |
US5091363A (en) | 1992-02-25 |
EP0255651A3 (en) | 1989-10-11 |
DE3777482D1 (de) | 1992-04-23 |
ATE73673T1 (de) | 1992-04-15 |
PT85386A (pt) | 1988-07-29 |
JPS6345224A (ja) | 1988-02-26 |
ES2037035T3 (es) | 1993-06-16 |
CA1321139C (en) | 1993-08-10 |
FI873222A0 (fi) | 1987-07-22 |
EP0255651B1 (de) | 1992-03-18 |
DE3625090A1 (de) | 1988-01-28 |
FI873222A (fi) | 1988-01-25 |
EP0255651A2 (de) | 1988-02-10 |
AU607924B2 (en) | 1991-03-21 |
DK384687A (da) | 1988-01-25 |
FI87044C (fi) | 1992-11-25 |
PT85386B (pt) | 2001-05-31 |
JP2535547B2 (ja) | 1996-09-18 |
FI87044B (fi) | 1992-08-14 |
GR3004868T3 (da) | 1993-04-28 |
AU7604987A (en) | 1988-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK166587B1 (da) | Blodkoagulationshaemmende proteiner, fremgangsmaade til deres fremstilling samt deres anvendelse | |
Kane et al. | Factor Va-dependent binding of factor Xa to human platelets. | |
Koedam et al. | Inactivation of human factor VIII by activated protein C. Cofactor activity of protein S and protective effect of von Willebrand factor. | |
US5880265A (en) | Method for isolation of highly pure von willebrand factor | |
HU180816B (en) | Process for producing composition from human nlood plasma for improving agglutination of blood | |
CA1170182A (en) | Blood-coagulation-promoting products and method of preparing them | |
Esnouf et al. | Enzymology and the blood clotting mechanism | |
DK166652B1 (da) | Middel til terapi af en mod en behandling med faktor viii resistent haemofili a | |
US7015193B2 (en) | Compositions and methods to control bleeding | |
FI114969B (fi) | Tekijä IX:n valmistus | |
PT86393B (pt) | Processo para a preparacao de agentes terapeuticos e profilaticos contendo proteina tecidual pp4 e para a purificacao desta proteina | |
Machovich et al. | Decreased Heparin Sensitivity of Cyclohexanedione‐Modified Thrombin | |
US4473553A (en) | Process for producing a lipoprotein-poor concentrate of coagulation factors VII and VIIa | |
Köhler et al. | Comparison of different prothrombin complex concentrates-in vitro and in vivo studies | |
JP3362038B2 (ja) | 抗凝血剤 | |
Egberg | Coagulation studies in patients treated with Defibrase | |
US4391746A (en) | Blood-coagulation-promoting products and methods of preparing them | |
IE63919B1 (en) | Process for the preparation of a stable factor VIII | |
Barrowcliffe et al. | Studies of anti-Xa activity in human plasma I: Comparison of a fast-acting inhibitor with antithrombin III | |
ES2532978T3 (es) | Especialidades farmacéuticas para el tratamiento de trastornos de coagulación de la sangre que contienen concentrado de factor XIa sin trombina | |
Nour-Eldin | Bridge anticoagulant neutralizing agent: Properties and isolation | |
Brakman et al. | Deterioration of AHG (Factor VIII) and fibrinolysis | |
AU2002258934C1 (en) | Compositions and methods to control bleeding | |
WO2002086117A1 (en) | Compositions and methods to control bleeding | |
CZ355899A3 (cs) | Imunotolerantní farmaceutické přípravky prothrombinového komplexu, způsob jejich výroby a jejich použití |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |