DK166275B - Derivater af phenyl, pyrrolidin-2-yl substitueret pyrrol og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf med antipsykotiske egenskaber, fremgangsmaade til fremstilling heraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser - Google Patents

Derivater af phenyl, pyrrolidin-2-yl substitueret pyrrol og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf med antipsykotiske egenskaber, fremgangsmaade til fremstilling heraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK166275B
DK166275B DK470687A DK470687A DK166275B DK 166275 B DK166275 B DK 166275B DK 470687 A DK470687 A DK 470687A DK 470687 A DK470687 A DK 470687A DK 166275 B DK166275 B DK 166275B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
preparation
compound
pharmaceutically acceptable
acid addition
acceptable acid
Prior art date
Application number
DK470687A
Other languages
English (en)
Other versions
DK470687A (da
DK166275C (da
DK470687D0 (da
Inventor
Ineke Van Wijngaarden
Cornelis Gerrit Kruse
Roelof Van Hes
Johannes Antonius Maria Heyden
Original Assignee
Duphar Int Res
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar Int Res filed Critical Duphar Int Res
Publication of DK470687D0 publication Critical patent/DK470687D0/da
Publication of DK470687A publication Critical patent/DK470687A/da
Publication of DK166275B publication Critical patent/DK166275B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK166275C publication Critical patent/DK166275C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

i
DK 166275B
Opfindelsen angår hidtil ukendte derivater af phenyl, pyrrolidin-2-yl substitueret pyrrol og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf med interessante antipsykotiske egenskaber, fremstillingen af disse 5 forbindelser, farmaceutiske præparater, der indeholder i det mindste en af disse forbindelser, som aktivt middel, samt fremstilling af sådanne farmaceutiske præparater.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har den almene formel 1: 10 15 ff hvori, R betegner hydrogen eller C^-Cg alkyl; r-L betegner ligekædet eller forgrenet C^-C^ alkyl; 20 R3 betegner halogen eller C^-Cg alkylsulfonyl; n er 0, 1 eller 2; og A betegner pyrrol; idet phenylsubstituenten skal være metastillet i forhold til 2-pyrrolidinylsubstituenten; 25 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Halogen er foretrukket chlor eller brom.
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er forbindelser med formel 1, hvori R er methyl; 30 Rj er methyl eller ethyl; og A er en gruppe med formel 2a: 2
DK 166275B
ΛΧ
H
5 C2a) idet de øvrige symboler har den ovenfor nævnte betydning.
Forbindelser ifølge opfindelsen som er særlig foretrukne er: 10 (a) 2-(2-methoxy-5-ethylsulfonylphenyl)-5-(N-ethyl-2- pyrrolidinyl)pyrrol; og (b) 2-(2-methoxy-3,5-dibromphenyl)-5-(N-ethyl-2-pyr- rolidinyl)pyrrol.
15 Egnede syrer, med hvilke forbindelser ifølge opfindelsen kan danne farmaceutiske acceptable syreadditionssalte, er f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, samt organiske syrer, f.eks. citronsyre, fumarsy-re, maleinsyre, vinsyre, eddikesyre, benzoesyre, p-to-20 luensulfonsyre, methansulfonsyre, naphtalensulfonsyre og lignende.
Både racemater og de enkelte enantiomere af forbindelserne med formlen I er omfattet af opfindelsen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen besidder inter-25 essante psykotropiske egenskaber, især en specifik anti-psykotisk virkning.
Man bestemte den antipsykotiske virkning ved en afprøvning, hvorved man på kendt måde målte undertrykkelsen af betingede reflekser hos forsøgsdyr (rotter). Man 30 betragtede forbindelserne som aktive, hvis de ved denne afprøvning viste mindst 50% undertrykkelse af den betingede refleks efter oral indgivelse af 100 mg pr. kg. kropsvægt eller mindre.
Man bestemte de dopaminolytiske egenskaber af 35 forbindelserne på mus ved hjælp af en afprøvningsmetode hvorved man målte graden af inhibition overfor en be- 3
DK 166275B
stemt opførsel (klatring) som var induceret ved hjælp af dopaminagonisten apomorfin. Ved denne afprøvning anses en forbindelse for at være aktiv, når man finder en inhibition på mere end 50% efter oral indgivelse af do-5 ser mindre end 50 mg/kg.
Ud over de ovenfor beskrevne in vivo afprøvninger, udførte man eksperimenter in vitro med binding til receptorer ved hjælp af radioaktivt mærkede ligander på homogeniseret hjernevæv. På denne måde fandt man meget 10 høje affiniteter for de foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen over for dopamin-receptorer (udtrykt ved -værdier mindre end 100 nM).
I modsætning til en stor del af de dopaminolytis-ke forbindelser, man hidtil har anvendt klinisk, f.eks.
15 haloperidol og tricycliske forbindelser såsom chlorpro-mazin og clozapin, afhænger ovennævnte affinitet af tilstedeværelse af natriumioner. Ved udførelse af eksperimenter som beskrevet i Eur. J. Pharmacol. 46 (1977), p. 377, fandt man værdier for Na-forhold fra 10-50. Aff-20 initeten for andre neurotransmitter-receptor typer, f.eks. cholinergiske, adrenergiske og serotonergiske receptorer, var meget lav.
Disse farmakologiske data tyder på en interessant klinisk opførsel af forbindelserne, idet den antipsyko-25 tiske virkning ikke er forbundet med forekomsten af bivirkninger, som er karakteristisk for næsten alle hidtil anvendte neuroleptika.
Mængden, anvendelseshyppigheden og indgivelsesmåden kan variere i det enkelte tilfælde, også afhængigt 30 af forstyrrelsernes art og alvor. I almindelighed kan man benytte en dosis på 5-500 mg om dagen, og foretrukket 5-100 mg om dagen, foretrukket indgivet som daglig enkeltdosis, ved brug på mennesker. Sådanne indgivelsesformer, nemlig præparater med antipsykotisk virkning, er 35 ejendommelige ved det i krav 5's kendetegnende del angivne.
4
DK 166275B
De aktive forbindelser ifølge opfindelsen og deres salte og proforbindelser kan indarbejdes i præparater som angivet i krav 6, f.eks. i piller, tabletter, overtrukne tabletter, kapsler, pulvere, injektionsvæ-5 sker og lignende, under anvendelse af konventionelle hjælpestoffer f.eks. faste og væskeformige bærematerialer.
Forbindelserne og deres syreadditionssalte, proforbindelser og enantiomere kan omdannes til indgivel-10 sesformer, der er egnede til anvendelse på kendt måde.
De nye forbindelser ifølge opfindelsen kan fremstilles ved fremgangsmåder, der er kendt fra syntesen af analoge forbindelser.
En egnet fremgangsmåde, jævnfør krav 4's kende-15 tegnende del, til at fremstille forbindelserne med formel 1 består i en kondensationreaktion mellem en forbindelse med formel 3 og et pyrrolidonderivat med formel 4:
20 M
(3) OR* (4) 25 hvori symbolerne er defineret ovenfor.
Man udfører denne sammenkobling i tre trin. Først fremstiller man et stærkt elektrofilt reagens ud fra 4 under indflydelse af et aktiverende middel af Lewissyre-30 type f.eks. phosphorsyretrichlorid, aluminiumtrichlorid eller ferrichlorid, bortrifluorid, tintetrachlorid eller et tilsvarende reagens, og foretager derefter en aromatisk substitutionsreaktion dermed på den aromatiske pyrrolring A i forbindelsen med formel 3. Passende 35 opløsningsmidler til disse reaktioner er chlorerede carbonhydrider f.eks. dichlormethan, chloroform og
DK 166275B
5 1,2-dichlorethan. Man kan også benytte aromatiske opløsningsmidler, f.eks. benzen, toluen eller chlorben-zen. Afhængig af reaktiviteten af A benytter man reaktionstemperaturer mellem -20°C og tilbagesvalingstempe-5 raturen af det anvendte opløsningsmiddel. I tredie trin tilsætter man et reducerende middel fra gruppen alkali-metalborhydrid eller alkalimetalaluminumhydrid, f.eks. natriumborhydrid.
Udgangsforbindelserne med formel 3 kan opnås ved 10 hjælp af kendte ringslutningsreaktioner med tilsvarende 1,4-dicarbonylforbindelser, som beskrevet i Monatshefte fur Chemie 108 (1977), p. 285.
Man kan benytte andre kemiske omdannelser inden for betydningsområdet for R, Rj og R3, f.eks. reduk-15 tionsreaktioner, som et sidste reaktionstrin.
Opfindelsen beskreves nu mere detaljeret under henvisning til nedenstående specifikke eksempler.
Eksempel I
20 2-(2-methoxy-5-ethylsulfonylphenyl)-5-(N-ethyl-2-pyrroli-dinyl)pyrrol.
Man udfører reaktionen under en atmosfære af tør nitrogen. 3 mMol phosphorsyretrichlorid (0,27 ml) tilsættes 25 dråbevis i løbet af ti minutter til 340 mg (3 mMol) N-ethyl-2-pyrrolidon. Efter omrøring i 15 minutter ved stuetemperatur tilsætter man 5 ml 1,2-dichlorethan. Man afkøler opløsningen til 0°C, hvorefter man dråbevis i løbet af ca. 20 minutter tilsætter en opløsning af 3 30 mMol (795 mg) 2-(2-methoxy-5-ethylsulfonylphenyl)pyrrol i 9 ml 1,2-dichlorethan. Man holder reaktionsblandingen under omrøring i 16 timer ved stuetemperatur, afkøler til 0°C, og tilsætter 1,0 g natriumborhydrid. Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 timer afkøler man igen 35 blandingen til 0°C og tilsætter først 5 ml methanol og derefter 30 ml vand, i begge tilfælde langsomt. Man hol- 6
DK 166275B
der blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 1 time, hvorefter man ekstraherer den med dichlormethan (3x15 ml). De organiske lag tørres over magnesiumsulfat og indkoncentreres under vakuum, hvorved man opnår 1,2 g 5 af en gul olie. Efter chromatografi på en silicagel-søjle med dichlormethan med indhold af 3% methanol, henholdsvis 15% methanol som elueringsmiddel opnår man 2-(2-methoxy-5-ethylsulfonylphenyl)-5-(N-ethyl-2-pyrro-lidinyl)pyrrol med et udbytte på 600 mg (udbytte 55%) 10 som et lysebrunt pulver med smeltepunkt 45°C.
Eksempel II
2-(2-methoxy-3,5-dibromphenyl)-5-(N-ethyl-2-pyrrolidi- 15 nyl)pyrrol._
Den ovennævnte forbindelse blev tilvejebragt ved en fremgangsmåde, der var identisk med, hvad der er beskrevet i Eksempel 1, idet man udgik fra 2-(2-methoxy- 3,5-dibromphenyl)pyrrol. Produktet forelå som en olie 20 efter rensning ved søjlecromatografi.
Proton-NMR data fra forbindelserne fra Eksempel I og II var i fuldstændig overensstemmelse med den forventede struktur.

Claims (6)

7 DK 166275B
1. Derivat af phenyl, pyrrolidin-2-yl substitueret pyrrol, kendetegnet ved, at det har den almene formel 1: (4C^R 10 hvori R betegner hydrogen eller (^-03 alkyl; Ri betegner ligekædet eller forgrenet C^-C^ alkyl; R3 betegner halogen eller C-^-C^ alkylsulfonyl; 15. er 0, 1 eller 2; og A betegner pyrrol; idet phenylsubstituenten skal være metastillet i forhold til 2-pyrrolidinylsubstituenten; og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg net ved, at R betegner methyl, Rj betegner methyl eller ethyl, A er en gruppe med formel 2a: r\ 25 H (2a) 30. er som i krav 1, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den udvælges blandt: (a) 2-(2-methoxy-5-ethylsulfonylphenyl)-5-(N-ethyl-2- 8 DK 166275B pyrrolidinyl)pyrrol; og (b) 2-(2-methoxy-3,5-dibromphenyl)-5-(N-ethyl-2- pyrrolidinyl)pyrrol, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man kondenserer en forbindelse medvden almene formel 3: 10 <3> OR1 15 med en forbindelse med den almene formel 4: (4)
20 Xj hvori R, R1# R3, A og n er som angivet i krav 1; idet man 25 a) i et opløsningsmiddel valgt blandt chlorerede car- bonhydrider og aromatiske opløsningsmidler ved en 0 temperatur mellem -20 C og tilbagesvalingstemperaturen for opløsningsmidlet aktiverer forbindelsen med formel (4) med et middel af Lewis-syre-30 type udvalgt blandt phosphorsyretrichlorid, alu- miniumtrichlorid, ferrichlorid, bortrifluorid, tintetrachlorid eller tilsvarende reagenser til opnåelse af et stærkt elektrofilt reagens; at man derefter 35 b) hermed foretager en aromatisk substitutionsreak tion på den aromatiske pyrrolring i forbindelsen med formlen (3); og at man endelig 9 DK 166275B c) hertil sætter et reducerende middel udvalgt blandt alkalimetalborhydrider og alkalimetalaluminiumhy-drider; hvorefter man, om ønsket d) omdanner en således fremstillet forbindelse til et 5 farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
5. Farmaceutisk præparat med antipsykotisk virk-ning, kendetegnet ved, at det som aktivt middel indeholder i det mindste én forbindelse ifølge krav 1.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceu tiske præparater ifølge krav 5, kendetegnet ved, at man bringer forbindelser ifølge krav l på en form egnet til indgivelse. %
DK470687A 1986-09-12 1987-09-09 Derivater af phenyl, pyrrolidin-2-yl substitueret pyrrol og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf med antipsykotiske egenskaber, fremgangsmaade til fremstilling heraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser DK166275C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8602305 1986-09-12
NL8602305 1986-09-12

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK470687D0 DK470687D0 (da) 1987-09-09
DK470687A DK470687A (da) 1988-03-13
DK166275B true DK166275B (da) 1993-03-29
DK166275C DK166275C (da) 1993-08-23

Family

ID=19848538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK470687A DK166275C (da) 1986-09-12 1987-09-09 Derivater af phenyl, pyrrolidin-2-yl substitueret pyrrol og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf med antipsykotiske egenskaber, fremgangsmaade til fremstilling heraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4791132A (da)
EP (1) EP0259930B1 (da)
JP (1) JPH0794432B2 (da)
AT (1) ATE72435T1 (da)
AU (1) AU609415B2 (da)
DE (1) DE3776611D1 (da)
DK (1) DK166275C (da)
ES (1) ES2033297T3 (da)
GR (1) GR3004436T3 (da)
IE (1) IE60294B1 (da)
IL (1) IL83841A (da)
NZ (1) NZ221731A (da)
PH (1) PH23898A (da)
ZA (1) ZA876749B (da)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4992441A (en) * 1987-10-14 1991-02-12 Mcneilab, Inc. 1-[[5-[[4-substituted-1-piperazinyl]methyl]-pyrrol-2-yl or furan-2-yl]methyl-2-piperidinones useful in treating schizophrenia
CA2141791A1 (en) * 1992-08-06 1994-02-17 Geoffrey Stemp 5-(2-oxyphenyl)-pyrrole derivatives as dopamine d3 receptor antagonists
GB9307400D0 (en) * 1993-04-08 1993-06-02 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9309573D0 (en) * 1993-05-10 1993-06-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1995000508A1 (en) * 1993-06-25 1995-01-05 Smithkline Beecham Plc Phenyrrole derivatives and their use as dopamine d3 antagonists
GB9315800D0 (en) * 1993-07-30 1993-09-15 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9315801D0 (en) * 1993-07-30 1993-09-15 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9320855D0 (en) * 1993-10-09 1993-12-01 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9402197D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9403199D0 (en) * 1994-02-19 1994-04-13 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9512129D0 (en) * 1995-06-15 1995-08-16 Smithkline Beecham Plc Compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4219560A (en) * 1978-04-17 1980-08-26 Sandoz, Inc. Piperidine and pyrrolidine alcohols
DE2835439A1 (de) * 1978-08-12 1980-02-28 Basf Ag 2-(o-hydroxyphenyl)-pyrrol
US4321385A (en) * 1980-02-04 1982-03-23 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. [(Aryl-1-pyrryl) methyl]-piperidinols and pyrrolidinols
US4539332A (en) * 1983-11-14 1985-09-03 Merck & Co., Inc. 2,5-Diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ZA876749B (en) 1988-03-14
EP0259930A1 (en) 1988-03-16
GR3004436T3 (da) 1993-03-31
IE60294B1 (en) 1994-06-29
JPS6377856A (ja) 1988-04-08
DK470687A (da) 1988-03-13
JPH0794432B2 (ja) 1995-10-11
PH23898A (en) 1989-12-18
AU7819187A (en) 1988-03-17
IL83841A (en) 1991-11-21
AU609415B2 (en) 1991-05-02
DE3776611D1 (de) 1992-03-19
EP0259930B1 (en) 1992-02-05
ES2033297T3 (es) 1993-03-16
DK166275C (da) 1993-08-23
DK470687D0 (da) 1987-09-09
ATE72435T1 (de) 1992-02-15
IE872409L (en) 1988-03-12
IL83841A0 (en) 1988-02-29
US4791132A (en) 1988-12-13
NZ221731A (en) 1990-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100868353B1 (ko) 도파민 ｄ4 수용체 길항제인 신규 피페라지닐프로필피라졸유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
TW416953B (en) Tricyclic compounds for eliciting a prostaglandin I2 receptor agonistic effect, their production and use
DK166275B (da) Derivater af phenyl, pyrrolidin-2-yl substitueret pyrrol og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf med antipsykotiske egenskaber, fremgangsmaade til fremstilling heraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser
AU2005207925B2 (en) Novel crystalline forms of an inhibitor of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1
NL193541C (nl) 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
EP0299493B1 (en) N-[(2-Oxopyrrolidin-1-yl)-acetyl]piperazine derivatives and drug for senile dementia
NO146359B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater
IE42978B1 (en) Triaryl alkyl azabicyclo compounds
US3227716A (en) Therapeutically-active dibenzocycloheptane derivatives
AU604786B2 (en) Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
NO174774B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepiner
PL114541B1 (en) Process for preparing novel,substituted in position 2,4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles
DK169239B1 (da) Pyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepiner og salte deraf, deres fremstilling og farmaceutiske præparater med indhold deraf
US4237135A (en) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof
NO174423B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno(3,2-b)pyraner
AU620646B2 (en) New thienyloxy-alkylamine derivates, their process of production and medicaments containing these compounds
US4032640A (en) 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophenes
CA1138864A (en) 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions
DK175200B1 (da) Broforbundne bicycliske imider med en 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl]butylgruppe knyttet til imidnitrogenatomer og antipsykotisk farmaceutiske præparater indeholdende disse
KR880001715B1 (ko) 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법
CA1140930A (en) Heterocyclic spiro-linked amidines, their stereoisomers and optical isomers, processes for their preparation and medicaments containing these compounds
FI70011B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-metyl-4-halogen-5-aminooximetyl-isoxazoler
EP0573548B1 (en) Neuroprotectant agents
EP0001401A1 (en) Thienobenzazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US3644338A (en) 4-aminoalkyl-3-aryl-1 4-benzoxazepin-5(4h)-ones