JPH0794432B2 - 新規なフェニル、ピロリジン―２―イル置換５員複素環化合物およびその製造方法並びにこの化合物を有効成分とする抗精神病医薬組成物 - Google Patents
新規なフェニル、ピロリジン―２―イル置換５員複素環化合物およびその製造方法並びにこの化合物を有効成分とする抗精神病医薬組成物Info
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- JPH0794432B2 JPH0794432B2 JP62225427A JP22542787A JPH0794432B2 JP H0794432 B2 JPH0794432 B2 JP H0794432B2 JP 62225427 A JP62225427 A JP 62225427A JP 22542787 A JP22542787 A JP 22542787A JP H0794432 B2 JPH0794432 B2 JP H0794432B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、興味深い薬理学的特性、顕著な抗精神病特性
を有する新規なフエニル,N−アルキルピロリジン−２−
イル置換５員複素環化合物、上記化合物の製造方法、お
よび少なくとも１種の上記化合物、これらの塩または誘
導体を活性物質として含む医薬組成物に関するものであ
る。
を有する新規なフエニル,N−アルキルピロリジン−２−
イル置換５員複素環化合物、上記化合物の製造方法、お
よび少なくとも１種の上記化合物、これらの塩または誘
導体を活性物質として含む医薬組成物に関するものであ
る。
次の（１）式 ｛式中のＲは水素原子またはC1〜C3アルキル基、R1はC1
〜C3アルキル基、R2は水素原子、R3はハロゲンまたはC1
〜C3アルキルスルホニル、ｎは０、１または２、Ａは次
の（2a）式 で表される基を示す｝で表される化合物およびその酸付
加塩が、興味深い薬理学特性、顕著な抗精神病特性を有
することを見出した。
〜C3アルキル基、R2は水素原子、R3はハロゲンまたはC1
〜C3アルキルスルホニル、ｎは０、１または２、Ａは次
の（2a）式 で表される基を示す｝で表される化合物およびその酸付
加塩が、興味深い薬理学特性、顕著な抗精神病特性を有
することを見出した。
上記アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有し直鎖また
は分枝鎖とすることができる。
は分枝鎖とすることができる。
ハロゲンは塩素または臭素が好ましい。
随意に存在するヒドロキシル基はエステル化されていて
もよい。
もよい。
これらの特性に基づき好ましい化合物は、（１）式で、
Ｒがメチル、R1がメチルまたはエチル、R2が水素原子、
R3がハロゲン、またはC1〜C3アルキルスルホニル、Ａが
次の（2a）式 で表される基であり、これ以外の記号は前述のものと同
じものを示す場合の化合物である。
Ｒがメチル、R1がメチルまたはエチル、R2が水素原子、
R3がハロゲン、またはC1〜C3アルキルスルホニル、Ａが
次の（2a）式 で表される基であり、これ以外の記号は前述のものと同
じものを示す場合の化合物である。
本発明の特に好ましい化合物は、（ａ）２−（２−メト
キシ−５−エチルスルホニルフエニル）−５−（Ｎ−エ
チル−２−ピロリジニル）ピロール、（ｂ）２−（２−
メトキシ−3,5−ジブロモフエニル）−５−（Ｎ−エチ
ル−２−ピロリジニル）ピロールである。
キシ−５−エチルスルホニルフエニル）−５−（Ｎ−エ
チル−２−ピロリジニル）ピロール、（ｂ）２−（２−
メトキシ−3,5−ジブロモフエニル）−５−（Ｎ−エチ
ル−２−ピロリジニル）ピロールである。
本発明の化合物が薬理学的に受け入れられる酸付加塩を
形成し得る適当な酸は、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝
酸および有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン
酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等である。
形成し得る適当な酸は、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝
酸および有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン
酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等である。
ラセミ化合物および個々の鏡像体は、本発明に属する。
本発明の化合物の一部は、興味深い向精神特性を有し、
従って中枢神経系の障害に起因する罹患および疾病の治
療に適当である。これらの化合物は、特有の顕著な抗精
神病活性を有する。本発明の若干の化合物においては、
顕著な他の特性、例えば抗攻撃、抗けいれん、鎮痛、血
圧降下、抗潰瘍または胃運動（gastrokinetic）活性を
呈する。
従って中枢神経系の障害に起因する罹患および疾病の治
療に適当である。これらの化合物は、特有の顕著な抗精
神病活性を有する。本発明の若干の化合物においては、
顕著な他の特性、例えば抗攻撃、抗けいれん、鎮痛、血
圧降下、抗潰瘍または胃運動（gastrokinetic）活性を
呈する。
２−（２−メトキシ−５−エチルスルホニルフェニル）
−５−（Ｎ−エチル−２−ピロリジニル）ピロールおよ
び２−（２−メトキシ−3,5−ジブロモフェニル）−５
−（Ｎ−エチル−２−ピロリジニル）ピロールに関し
て、抗精神病試験、ドーパミン分解試験および受容体結
合試験を実施した。抗精神病活性は、実験動物（ラッ
ト）の条件付挙動の抑圧をそれ自体知られている方法で
測定する試験方法で測定した。この試験において、ラッ
トが、体重のkg当り100mgまたはそれ以下の経口投与の
後に少なくとも50％の条件付挙動の抑圧を示した場合に
は、化合物が活性であるとみなした。試験した２種の化
合物に関しては、いずれも活性であることが見いだされ
た。
−５−（Ｎ−エチル−２−ピロリジニル）ピロールおよ
び２−（２−メトキシ−3,5−ジブロモフェニル）−５
−（Ｎ−エチル−２−ピロリジニル）ピロールに関し
て、抗精神病試験、ドーパミン分解試験および受容体結
合試験を実施した。抗精神病活性は、実験動物（ラッ
ト）の条件付挙動の抑圧をそれ自体知られている方法で
測定する試験方法で測定した。この試験において、ラッ
トが、体重のkg当り100mgまたはそれ以下の経口投与の
後に少なくとも50％の条件付挙動の抑圧を示した場合に
は、化合物が活性であるとみなした。試験した２種の化
合物に関しては、いずれも活性であることが見いだされ
た。
化合物のドーパミン分解特性（dopaminolyticpropert
y）は、マウスにおいてドーパミンアゴニストアポルモ
ルフィンにより誘発さる挙動（よじのぼり挙動）の抑制
の程度を定める試験方法によって測定した。50mg/kg以
下の投与量を経口投与した後に50％以上の抑制が見出さ
れた場合には、化合物を活性であるとみなした。試験し
た２種の化合物に関しては、いずれも活性であることが
見いだされた。
y）は、マウスにおいてドーパミンアゴニストアポルモ
ルフィンにより誘発さる挙動（よじのぼり挙動）の抑制
の程度を定める試験方法によって測定した。50mg/kg以
下の投与量を経口投与した後に50％以上の抑制が見出さ
れた場合には、化合物を活性であるとみなした。試験し
た２種の化合物に関しては、いずれも活性であることが
見いだされた。
上述のイン ビボ（in vivo）試験に加えて、イン ビ
トロ（in vitro）受容体結合試験を、脳組織ホモジネ
ートにおいて放射能標識リガンドにより行った。この方
法において、試験した２種の化合物の極めて高い親和性
（100nM以下のKi値で示される）をドーパミン受容体に
対して見出した。これまで臨床において用いられている
大部分のドーパミン分解剤、例えばハロペリドールおよ
び三環式化合物、例えばクロロプロマジンおよびクロザ
ピンと対照的に、上記親和性はナトリウムイオンの存在
に左右される。ユア．ジエ．フアーマコル．（Eur.J.Ph
armacol.）46（1977），第377頁に記載されている如き
実験を行う場合、Naの比率が10〜50の値であることを見
出した。他の神経伝達物質受容体型、例えばコリン作動
性、アドレナリン作動性、セロトニン作動性−受容体
は、極めて低い。
トロ（in vitro）受容体結合試験を、脳組織ホモジネ
ートにおいて放射能標識リガンドにより行った。この方
法において、試験した２種の化合物の極めて高い親和性
（100nM以下のKi値で示される）をドーパミン受容体に
対して見出した。これまで臨床において用いられている
大部分のドーパミン分解剤、例えばハロペリドールおよ
び三環式化合物、例えばクロロプロマジンおよびクロザ
ピンと対照的に、上記親和性はナトリウムイオンの存在
に左右される。ユア．ジエ．フアーマコル．（Eur.J.Ph
armacol.）46（1977），第377頁に記載されている如き
実験を行う場合、Naの比率が10〜50の値であることを見
出した。他の神経伝達物質受容体型、例えばコリン作動
性、アドレナリン作動性、セロトニン作動性−受容体
は、極めて低い。
これらの薬理学的データは抗精神病活性が、これまで用
いられているほとんど全ての神経遮断薬の特徴である副
作用の発生をともなわないという意味で化合物の興味深
い臨床的パターンを示す。
いられているほとんど全ての神経遮断薬の特徴である副
作用の発生をともなわないという意味で化合物の興味深
い臨床的パターンを示す。
投与量、投与の回数および方法は、個々の場合の病症で
異なり、また障害の性質および激しさに左右される。一
般的に、好ましくは１日１回の投与で５〜500mg、好ま
しくは５〜100mgの１日量をヒトに投与するに用いるこ
とができる。
異なり、また障害の性質および激しさに左右される。一
般的に、好ましくは１日１回の投与で５〜500mg、好ま
しくは５〜100mgの１日量をヒトに投与するに用いるこ
とができる。
本発明の活性化合物およびその塩を、従来の補助物質、
例えば固体および液体担体物質を用いながらそれ自体知
られている標準技術により組成物、例えば丸剤、錠剤、
被覆錠剤、カプセル剤、粉剤、注射液等に加工すること
ができる。
例えば固体および液体担体物質を用いながらそれ自体知
られている標準技術により組成物、例えば丸剤、錠剤、
被覆錠剤、カプセル剤、粉剤、注射液等に加工すること
ができる。
これらの化合物およびその酸付加塩および鏡像体を、既
知方法において使用するに適する投与形態を変形するこ
とができる。
知方法において使用するに適する投与形態を変形するこ
とができる。
本発明の新規な化合物は、類似化合物の合成のために知
られている方法で製造することができる。
られている方法で製造することができる。
（１）式の化合物の適当な製造方法は、次の（３）式で
表される化合物と（４）式で表されるピロリドン誘導体 （上式中の記号は、前述のものと同じものを示す）との
縮合反応から成る。このカップリングは３工程で行われ
る。第１に、強求電子性試薬を、ルイス酸、例えば三塩
化リン酸、三塩化アルミニウムまたは塩化第二鉄、三フ
ッ化ホウ素、四塩化錫または同等の試薬の群から選ばれ
た活性化試薬の影響下（４）式から作製し、次いで
（３）式の化合物の芳香族５員環Ａにおいて芳香族置換
反応を行う。これらの反応のために適当な溶媒は、塩素
化した炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホル
ム、および1,2−ジクロロエタンである。芳香族溶媒、
例えばベンゼン、トルエンまたはクロロベンゼンを使用
することもできる。Ａの反応性に応じて、温度は−20℃
と用いる溶媒の還流温度との間の温度である。第３工程
においては、アルカリ金属ホウ水素化物またはアルカリ
金属アルミニウム水素化物、例えばホウ水素化ナトリウ
ムの群から選ばれた還元剤を添加する。
表される化合物と（４）式で表されるピロリドン誘導体 （上式中の記号は、前述のものと同じものを示す）との
縮合反応から成る。このカップリングは３工程で行われ
る。第１に、強求電子性試薬を、ルイス酸、例えば三塩
化リン酸、三塩化アルミニウムまたは塩化第二鉄、三フ
ッ化ホウ素、四塩化錫または同等の試薬の群から選ばれ
た活性化試薬の影響下（４）式から作製し、次いで
（３）式の化合物の芳香族５員環Ａにおいて芳香族置換
反応を行う。これらの反応のために適当な溶媒は、塩素
化した炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホル
ム、および1,2−ジクロロエタンである。芳香族溶媒、
例えばベンゼン、トルエンまたはクロロベンゼンを使用
することもできる。Ａの反応性に応じて、温度は−20℃
と用いる溶媒の還流温度との間の温度である。第３工程
においては、アルカリ金属ホウ水素化物またはアルカリ
金属アルミニウム水素化物、例えばホウ水素化ナトリウ
ムの群から選ばれた還元剤を添加する。
（３）式の出発化合物は、それ自体知られている環化反
応により得ることができる。Ａが２位の置換されたピロ
ール環またはフラン環である場合には、モナツシエフテ
フュア ケミー（Monatshefte fr Chemie）108（19
77），第285頁に記載されている如く上記環化は対応す
る1,4−ジカルボニル化合物と行われる。
応により得ることができる。Ａが２位の置換されたピロ
ール環またはフラン環である場合には、モナツシエフテ
フュア ケミー（Monatshefte fr Chemie）108（19
77），第285頁に記載されている如く上記環化は対応す
る1,4−ジカルボニル化合物と行われる。
Ａが１位の置換されたピラゾール環である場合には、英
国特許第797,144号明細書、ケミカルアブストラクト（C
hem.Abstr.）53，（1959）,4983iに記載されている如く
対応するアリールヒドラジンをマロン酸ジアルデヒドテ
トラメチルアセタールで処理する。
国特許第797,144号明細書、ケミカルアブストラクト（C
hem.Abstr.）53，（1959）,4983iに記載されている如く
対応するアリールヒドラジンをマロン酸ジアルデヒドテ
トラメチルアセタールで処理する。
（１）式のR2またはR3基がヒドロキシル基である場合、
かかる化合物は、最終反応工程として（１）式の対応す
る化合物から保護基（protective gronp）を離脱するこ
とによって得ることができる。ＲおよびR1〜R3の意味の
範囲内の他の化学転化、例えば還元反応を、最終工程と
して用いることもできる。
かかる化合物は、最終反応工程として（１）式の対応す
る化合物から保護基（protective gronp）を離脱するこ
とによって得ることができる。ＲおよびR1〜R3の意味の
範囲内の他の化学転化、例えば還元反応を、最終工程と
して用いることもできる。
以下、本発明を実施例による更に詳細に説明する。
実施例１ ２−（２−メトキシ−５−エチルスルホニルフエニル）
−５−（Ｎ−エチル−２−ピロリジニル）ピロール 反応は、乾燥窒素雰囲気下で行った。0.27ml（3mMol）
の三塩化リンを340mg〔３ミリモル（mMOl）〕のＮ−エ
チルピロリドン−２に10分間で滴下した。室温で15分間
かき混ぜた後、5mlの1,2−ジクロロエタンを添加した。
溶液を０℃の温度に冷却し、しかる後3mMol（795mg）の
２−（２−メトキシ−５−エチルスルホニルフエニル）
ピロールを9mlの1,2−ジクロロエタンに溶解した溶液を
約20分間で滴下した。反応混合物を室温で16時間かき混
ぜ、次いで０℃の温度に冷却し、次いで1.0gのホウ水素
化ナトリウムを添加した。室温で２時間かき混ぜた後、
混合物を再び０℃の温度に冷却し、次いでまず5mlのメ
タノール、次いで30mlの水を緩徐に添加した。室温で１
時間かき混ぜた後、反応混合物をジクロロメタン（３×
15ml）で抽出した、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、次いで減圧濃縮した。1.2gの黄色油状物を得た。３
％のメタノールを含有するジクロロメタンおよび15％の
メタノールを含有するジクロロメタン夫々を用いてシリ
カゲルカラムでクロマトグラフィーして、２−（２−メ
トキシ−５−エチルスルホニルフエニル）−５−（Ｎ−
エチル−２−ピロリジニル）ピロールを、45℃の温度の
融点を有する淡茶色粉末にて600mgの収量（収率55％）
で得た。
−５−（Ｎ−エチル−２−ピロリジニル）ピロール 反応は、乾燥窒素雰囲気下で行った。0.27ml（3mMol）
の三塩化リンを340mg〔３ミリモル（mMOl）〕のＮ−エ
チルピロリドン−２に10分間で滴下した。室温で15分間
かき混ぜた後、5mlの1,2−ジクロロエタンを添加した。
溶液を０℃の温度に冷却し、しかる後3mMol（795mg）の
２−（２−メトキシ−５−エチルスルホニルフエニル）
ピロールを9mlの1,2−ジクロロエタンに溶解した溶液を
約20分間で滴下した。反応混合物を室温で16時間かき混
ぜ、次いで０℃の温度に冷却し、次いで1.0gのホウ水素
化ナトリウムを添加した。室温で２時間かき混ぜた後、
混合物を再び０℃の温度に冷却し、次いでまず5mlのメ
タノール、次いで30mlの水を緩徐に添加した。室温で１
時間かき混ぜた後、反応混合物をジクロロメタン（３×
15ml）で抽出した、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、次いで減圧濃縮した。1.2gの黄色油状物を得た。３
％のメタノールを含有するジクロロメタンおよび15％の
メタノールを含有するジクロロメタン夫々を用いてシリ
カゲルカラムでクロマトグラフィーして、２−（２−メ
トキシ−５−エチルスルホニルフエニル）−５−（Ｎ−
エチル−２−ピロリジニル）ピロールを、45℃の温度の
融点を有する淡茶色粉末にて600mgの収量（収率55％）
で得た。
実施例２ ２−（２−メトキシ−3,5−ジブロモフエニル）−５−
（Ｎ−エチル−２−ピロリジニル）−ピロール 上記化合物を、２−（２−メトキシ−3,5−ジブロフエ
ニル）ピロールから出発して実施例１に記載の方法と同
様の方法で得た。カラムクロクトグラフィーの後の純粋
生成物は、油状物であった。
（Ｎ−エチル−２−ピロリジニル）−ピロール 上記化合物を、２−（２−メトキシ−3,5−ジブロフエ
ニル）ピロールから出発して実施例１に記載の方法と同
様の方法で得た。カラムクロクトグラフィーの後の純粋
生成物は、油状物であった。
実施例１および２の化合物のプロトン−NMRデータは、
予期された構造と十分に一致した。
予期された構造と十分に一致した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨハネス・アントニウス・マリア・ファ ン・デル・ヘイデン オランダ国ウエースプ セー イエー フ アン ホウテンラーン36
Claims (5)
- 【請求項１】次の（１）式 ｛式中のＲは水素原子またはC1〜C3アルキル基、R1はC1
〜C3アルキル基、R2は水素原子、R3はハロゲンまたはC1
〜C3アルキルスルホニル、ｎは０、１または２、Ａは次
の（2a）式 で表される基を示す｝で表されることを特徴とするフェ
ニル、ピロリジン−２−イル置換５員複素環化合物およ
びその酸付加塩。 - 【請求項２】Ｒがメチル、R1がメチルまたはエチル、R2
が水素原子、R3がハロゲンまたはC1〜C3アルキルスルホ
ニル、Ａが（2a）式で表される基であり、ｎは特許請求
の範囲第１項記載のものと同じものである特許請求の範
囲第１項記載の化合物およびその酸付加塩。 - 【請求項３】２−（２−メトキシ−５−エチルスルホニ
ルフェニル）−５−（Ｎ−エチル−２−ピロリジニル）
ピロールまたは２−（２−メトキシ−3,5−ジブロモフ
ェニル）−５−（Ｎ−エチル−２−ピロリジニル）ピロ
ールである特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそ
の酸付加塩。 - 【請求項４】次の（１）式 ｛式中のＲは水素原子またはC1〜C3アルキル基、R1はC1
〜C3アルキル基、R2は水素原子、R3はハロゲンまたはC1
〜C3アルキルスルホニル、ｎは０、１または２、Ａは
（2a）式で表される基を示す｝で表される化合物を製造
するに当たり、次の（３）式 （式中のR1、R2、R3およびＡは上述のものと同じものを
示す）で表される化合物を、次の（４）式 （式中のＲは上述のものと同じものを示す）で表される
化合物で転化することを特徴とするフェニル、ピロリジ
ン−２−イル置換５員複素環化合物の製造方法。 - 【請求項５】次の（１）式 ｛式中のＲは水素原子またはC1〜C3アルキル基、R1はC1
〜C3アルキル基、R2は水素原子、R3はハロゲンまたはC1
〜C3アルキルスルホニル、ｎは０、１または２、Ａは
（2a）式で表される基を示す｝で表される少なくとも１
種のフェニル、ピロリジン−２−イル置換５員複素環化
合物を活性物質として含有することを特徴とする抗精神
病医薬組成物。
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