DK165728B - Fremgangsmaade til fremstilling af individuelt doserede indgivelsesportioner, samt ved fremgangsmaaden fremstillede indgivelsesportioner - Google Patents

Description

i

DK 165728B

Opfindelsen angår en fremgangsmåde af den i krav l's indledning angivne art til fremstilling af individuelt administrerbare, doserede indgivelsesportioner, hvor en receptmasse der er plastisk ved forøget temperatur og indeholder aktive stoffer, og sædvanlige addi-5 ti ver afgives på et hvilende eller et bevæget underlag eller indfyldes i blisteremballager eller hul forme der er fremstillet af folier og receptmassen, herved og under afkøling antager form af indgivelsesportioner. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. Opfindelsen angår desuden de ved frem-10 gangsmåden fremstillede indgivelsesportioner omhandlet i krav 19.

Sædvanlige, meget anvendte, faste indtagelses- eller indgivelsesportioner til indtagelse eller indgivelse af medikamenter, diætmidler og lignende, kendes i det væsentlige i form af tabletter og bolsjer samt kapsler af blød eller hård gelatine. Disse indgi-15 velsesportioner forudsætter alle en formgivning som et første trin og derefter, som et andet trin, en emballering i en til produktet passende emballage der både skal opfylde de krav, f.eks. med hensyn til stabiliteten, som produktet stiller, og de ønsker, f.eks. med hensyn til udseendet, som forbrugeren stiller.

20 Denne trinvise fremstilling af et produkt indtil dets endelige emballering, må anses at være en meget dyr ulempe dersom det lykkedes at nå frem til en hensigtsmæssig fremstilling, der ikke længere kræver en særlig formgivning, men hvor produktet får dets form ved den endelige emballering eller på grund af dets konsistens alene ved 25 doseret afgivelse på et underlag bringes til at "løbe ud", og antage den ønskede form og derefter størkne. Fremstillingsmåder, der kræver to trin, må således anses at være ufordelagtige, dersom mere enkle fremstillingsmåder er mulige.

Det ville nu være naturligt at anse fremgangsmåder til fyldning 30 af forme for at være almindeligt kendte og almindeligt anvendte processer, som ikke længere tilkommer nogen nyhedsværdi. Som det fremgår af det følgende, er dette tema imidlertid selv på det farmaceutiske område behandlet i patentlitteraturen.

Det tyske fremlæggelsesskrift nr. 1 017 322 beskriver en 35 fremgangsmåde med hvilken en kombineret støbeform og emballage anvendes både til støbning, forsendelse af salg- og brugsfærdige formemner af medikamenter og lignende stoffer, såsom suppositoria, pastiller og lignende. Denne fremgangsmåde kræver imidlertid, at der anvendes to eller flere med hinanden ledforbundne formparter, der 2

DK 165728B

for at kunne anvendes som angivet ved det kendte forslag, hver skal have en større tykkelse end den halve tykkelse af den senere støbedel. En udtagning af en enkelt dosis er først mulig, efter at hele emballagen er åbnet.

5 Hertil skal et skydel åg i hele dets længde fjernes fra embal lagen for at muliggøre den til åbning af emballagen nødvendige udklapning af formparterne. Dette medfører nødvendigvis, at de stykker, der ikke udtages af pakningen, forurenes af snavs og mikroorganismer. Det nævnte tyske fremlæggelsesskrift nr. 1 017 322 10 beskriver desuden en opfyldning af formdelene under anvendelse af en støberamme, der skal muliggøre fyldning af formene op til kanten. Overflødigt materiale, der størkner efter støbningen, kan afskrabes og genanvendes. Denne fyldningsproces kan alene på grund af dens doseringsunøjagtighed ikke anses at være en farmaceutisk relevant 15 fremgangsmåde, ved hvilken der kan opnås medikamenter, der opfylder nutidige krav.

Det samme gælder for et fra beskrivelsen til tysk patent nr. 1 947 684 kendt forslag til fremstilling af emballerede indtagelsesportioner. Dette forslag er en videreudvikling af den fra det 20 allerede nævnte tyske frem!ægge!sesskrift nr. 1 017 322 kendte teknik, idet der her i stedet for den nævnte støberamme anvendes en gennemhullet folie, der skal muliggøre en ren fyldning af de enkelte former. Også her drejer det sig om en besværlig diskontinuerlig og hygiejnisk betænkelig proces, der således ikke kan være tilfreds-25 stillende.

Ved støbning af fedtholdige emner, f.eks. suppositoria, er det endvidere kendt at fylde smeltet suppositoriemasse i en form af folie med separate sammenhængende hulforme, der kan adskilles enkeltvis fra de øvrige. Efter at have passeret gennem en køletunnel 30 forsegles den indtil da åbne form og tjener derefter som emballage.

Ved hjælp af kostbare automatiserede maskiner opnås ydelser på ca.

25.000 suppositoria per time. En ulempe ved denne proces, der er begrænset til fedtmasser med smeltepunkt, der ligger under 40°C, er der fare for sedimentation af faste stoffer under støbningen og 35 kølingen på grund af den smeltede fedtmasses lave viskositet. En yderligere fare er, at de anvendte fedters fysiske parametre kan ændres ved smeltningen og genafkølingen. Der kan forekomme ændringer af smeltepunktet og skørhed af det støbte legeme.

Det er desuden kendt også at anvende denne til støbning af

DK 165728 B

3 suppositoria kendte teknik ved fremstilling af oralt indtagelige dosisformer. Således beskriver det tyske offentliggørelsesskrift nr.

27 10 307 en fremgangsmåde til fremstilling og emballering af faste, farmaceutiske dosisenheder i tabletform, hvilket opnås ved at blan-5 dingen afgives til et løbende bånd, der har tabletformede fordybninger. Som bærestof nævnes fedt, fedtblandinger, andre lipoide substanser og lipoide komponenter, hvis smeltepunkt skal ligge over 37°C, fortrinsvis over 43°C. I det nævnte tyske offentliggørelsesskrift nr. 27 10 307 anføres, at den smeltede blanding af bære-10 stof og aktive komponenter med eller uden afmålingsanordning "hældes" i fordybningerne. Dette kan kun betyde, at det drejer sig om en lavviskos flydende blanding, der endnu kan hældes, men derved medfører fare for bundfældning af faste stoffer, og i sig selv begrænser anvendelsen af bærestofferne.

15 Den beskrevne kendte teknik til støbning af suppositoria og den i det nævnte tyske offentliggørelsesskrift nr. 27 10 307 beskrevne fremgangsmåde går ikke ud over anvendelsen af fedter og voks med forholdsvis lavt smeltepunkt, der tjener som matrix for det eller de aktive stoffer. Det er et spørgsmål, hvorledes disse støbelegemer 20 skal udtages af foliernes hul forme eller båndets fordybninger uden at gå i stykker, hvorledes de som fedtlegemer smager og hvilke fri sætningsrater der kan ventes. Der kendes i det mindste indtil i dag intet præparat, der har kunnet gøre sig gældende på markedet.

Fra beskrivelsen til fransk patent nr. 2 179 014 kendes en 25 fremgangsmåde til fremstilling af lignende indgivelsesportioner, som de her omhandlede. Denne kendte fremgangsmåde har imidlertid den ulempe, at den ikke muliggør en nøjagtigt styret korrigering af doseringsmængden under gennemførelsen af fremgangsmåden. En yderligere ulempe er, at der til formgivningen af indgivelsesportionerne 30 skal anvendes et separat fremgangsmådetrin. Den formede portions skal udtages af formeværktøjet og anbringes i en emballage. En særlig ulempe ved denne kendte fremgangsmåde er en absolut nødvendig tilsætning af vand. Det anses således her at være væsentligt, at det færdige produkt har en restfugtighed på 5-20%.

35 Det må med kendskab til den foran beskrevne patentlitteratur og dermed beslægtede publikationer siges, at de beskrevne resultater ikke er tilfredsstillende. For det første er anvendelsen af bærestoffer begrænset til sådanne stoffer, der som fedter eller voks har et forholdsvis lavt smeltepunkt, og for det andet er indfyldningen 4

DK 165728B

af masse i forme begrænset til indhældning i disse.

Formålet med opfindelsen er derfor at tilvejebringe en fremgangsmåde, ved hvilken der på enkel og økonomisk måde uden et separat formgivningstrin kan fremstilles individuelt doserede 5 indgivelsesportioner af høj kvalitet, og der under gennemførelsen af fremgangsmåden opnås en absolut nøjagtig dosering, og ved hvilken tilsætning af vand er overflødig.

Denne opgave løses ifølge opfindelsen ved, at den varme receptmasse, der skal doseres, overføres fra en opvarmningsbeholder 10 til et opvarmeligt doseringsapparat, der arbejder med højt tryk og har styrede ventiler, mod hvilke stempel- eller tandhjulspumper opbygger et ensartet højt tryk, og at en konstant ens mængde af receptmassen, der skal doseres, ved hjælp af en tidsmæssigt nøjagtigt begrænset åbning af ventilerne afgives på underlaget eller 15 indfyldes i blisterne eller hulformene.

Den væsentlige forudsætning for opfindelsen er således, at receptmassen, der skal doseres, har et blødgøringsområde der ligger over legemstemperaturen. Derved har den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen doserede receptmasse karakter som en termoplast eller en 20 plastomer. Det drejer sig derfor om materialer, der stort set ikke er varigt deformerbare ved sædvanlig temperatur. Det kan derfor dreje sig om materialer, der er hårde eller endog skøre ved sædvanlig temperatur og ved varmetilførsel blødgøres reversibelt og mekanisk forholdsvis nemt kan deformeres for til sidst ved højere 25 temperaturer at overgå til tilstanden som viskos masse. Herunder skal under alle omstændigheder det krav til opfindelsen være opfyldt, at receptmassen har et blødgøringsområde, der ligger over legemstemperaturen. Det vil for en fagmand være indlysende, at dette krav henholdsvis karakteristikken af termoplasten i det væsentlige 30 bestemmes af den i det følgende nærmere beskrevne .bæremasse,. Også additiver, såsom plastificerende additiver etc., har dog indflydelse herpå. Det yderligere krav til opfindelsen består da i, at mindsteviskociteten af bæremassen er 3.000 mPa.s. Denne viskosi-tetsværdi kan overskrides stærkt og således ligge på over 50.000 35 mPa.s eller endog over 100.000 mPa.s og op til 500.000 mPa.s.

På den medfølgende tegning visér:

Fig. 1 indgivelsesportioner, fremstillet med forskellige former ved udsprøjtning af receptmasser på et plant, stationært eller under udsprøjtningen bevæget under- 5

DK 165728B

lag under anvendelse af et stationært eller bevæget 1 sprøjtehoved, fig. 2 indgivelsesportioner fremstillet med forskellige former ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved 5 fyldning af fordybninger i viste former for gennem trykspakninger (bl i sterembal1 ager), fig. 3 indgivelsesportioner fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved indfyldning af receptmasse i hulrum i, ligeledes i fig. 3 viste emballager, hvor 10 hulrummene er helt lukkede med undtagelse af en ind- fyldningstragt, og fig. 4 et stærkt skematiseret billede af et apparat til gennemførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan særligt fordelagtigt 15 gennemføres med doseringsapparater der kan arbejde ved viskositeter på 500.000 mPa.s, idet simple pumpe- og støbeprocesser ikke længere er mulige.

Som doseringsapparater kan især opvarmelige og med højt tryk arbejdende aggregater anvendes, der har styrede ventiler mod hvilke 20 stempel- eller tandhjulspumper opbygger et ensartet højt tryk. Ved tidsmæssig nøjagtigt begrænset åbning af ventilerne afgives en konstant ens mængde af receptmassen, der skal doseres. Indbyggede dyser eller fylderør sørger for en korrekt fyldning af hul formene og bl isteremballagerne eller en nøjagtig udlægning på underlag. Det 25 tryk, ved hvilket doseringen sker, ligger sædvanligvis over 2 bar, og afhænger af viskositeten af den opvarmede receptmasse, der skal doseres. Dette tryk ligger fordelagtigt mellem 10 og 70 bar, fortrinsvis mellem 35 og 55 bar.

Grundapparater til den her beskrevne type af doseringsanlæg 30 leveres f.eks. af firmaerne Planatol-Werk eller Gerhards-Dosiertechnik og er vist i figur 4. Et væsentligt element i sådanne apparater er den opvarmelige forvarme- og opvarmningstank 1, fra hvilken den varme masse, der skal doseres, med et regulerbart tryk og over en bypassstyring føres ind i opvarmelige højtryksslanger 3 35 ved hjælp af tandhjulspumper 2, der rager ind i tanken. Apparaterne kan have et eller flere udløb med slangetilslutninger. I slangerne kan herske et tryk på indtil 160 bar. Slangerne indmunder i opvarmelige doseringshoveder 4, der er forsynet med fjedrende lejrede kugi eventi ler og dyser 5. Ved hjælp af styret trykluft åbnes og

DK 165728 B

6 lukkes ventilerne i takter, der regnes i millisekunder, hvorved der, alt efter trykket foran ventilen, ved hjælp af ens tryk og åbningstider afgives ensartede mængder af massen. Eventuelle tråddannelser af masse, der udsprøjtes, kan imødegås ved forskellige dysestørrel-5 ser og temperaturændringer ved doseringshovederne. Foruden dyser, der er udformet som injektionsnåle, kan der også anvendes kegledyser, dobbelte og flerdobbelte dyser samt flade dyser. En regulerings- og styreelektronik 6 sørger for overvågning og overholdelse af forudbestemte værdier af tryk og temperatur. Ved hjælp af syn-10 kroniseringskredse kan tandhjulspumpernes omløbstal og hastigheden af et bånd der bærer formene tilpasses efter hinanden.

Til opfyldelse af specielle formål med den foreliggende opfindelse foretages der modifikationer på grundapparaterne, der f.eks. tillader at anbringe sprøjtehovederne på en sådan måde, at de, når 15 formene glider forbi, kan foretage flere sprøjtninger per form. Samtidig anbringes de forskydeligt, således at der til analytiske formål, f.eks. til bestemmelse af fyldningsgodsets homogenitet eller af sprøjtevægten, kan udtages prøver af fyldningsgodset.

Da flere sprøjtehoveder kan anvendes samtidigt og styres af en 20 centralenhed, kan der uden vanskelighed fyldes 100.000 eller flere forme per time. Produktionen begrænses kun af den mekaniske fremføring af formene. Hver enkelt sprøjtedyse ville kunne udføre mere end 1.000 arbejdstakter per minut. Ved et på denne måde udformet doseringssystem opnås således en mange gange højere kapacitet end med de 25 sædvanlige apparater til fyldning af forformede forme.

Doseringsnøjagtighed af hvert enkelt sprøjtehoved kan kontrolleres ved separat forskydning af dette ud af fyldepositionen og separat udsprøjtning fra det pågældende sprøjtehoved i en vægtskål.

Ved en produktion på 70.000 fyldte dybttrukne forme per time, kon-30 stateredes ved en fyldningsvægt på 500 mg en doseringsnøjagtighed <± 2% og en relativ standardafvigelse <1%. Til en løbende kontrol under fyldningsprocessen er Laetus-apparater velegnede, der overvåger den nøjagtige fyldning af hver form. Endvidere kan de færdigt forseglede strimler føres hen over en + vægt.

35 Ved hjælp af den foran beskrevne metode ifølge opfindelsen er det muligt, hvilket er væsentligt, at forarbejde højt koncentrerede opløsninger eller suspensioner af aktive stoffer med ringe mængder bærestof og alligevel at opnå en stor doseringsnøjagtighed. Ved højviskose opløsninger eller suspensioner er den allerede omtalte 7

DK 165728B

bundfældningstilbøjelighed stærkt reduceret. Fyldeapparaterne tillader forarbejdning af masser med viskositeter helt op til over 500.000 mPa.s. Derved opnås små pladsbesparende enkel tdosisformer, der er lette at sluge.

5 Ved hjælp af den foran beskrevne doseringsteknik er det muligt, at fremstille doserede indgivelsesportioner, der i det enkleste tilfælde uden nogen form for formeværktøj enten afkølet, ved rumtemperatur eller opvarmet til over rumtemperatur og enten i ro eller bevæget, udsprøjtes på et underlag. Viskositeten og temperaturen af 10 masserne, der skal forarbejdes, bestemmer da formen af det ønskede legeme. På denne måde får man enten flade små plader med tablet-agtigt udseende eller mere topformede produkter. Dersom underlaget, f.eks. et transportbånd, bevæges under udsprøjtningen opnås små stænger eller strimler. Ved samtidig bevægelse af sprøjtehovedet i 15 forskellige retninger, f.eks. ved hjælp af en excenterskive, opnås de forskelligste produktformer, der f.eks. kan have form som indre organer, såsom hjerte eller mave, og på denne måde henviser til produktets anvendelse. (Figur 1).

I logisk følge af opfindelsens idé gås der ved yderligere en 20 udførelsesform for fremgangsmåden frem på den måde, at såkaldte gennemtrykspakninger fyldes. Ved denne fremstilles der af folier de forskelligste arter blisteremballage eller emballager med fordybninger, der fyldes og forsegles med en dækfolie, der for det meste består af belagt aluminium. Den indesluttede receptmasse udtages 25 ved, at man trykker den gennem dækfolien. Også ved denne udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan der fremstilles mange i form og størrelse forskellige doserede indgivelsesportioner (figur 2). Det er hensigtsmæssigt at give fordybningerne en let konisk form, således at udtrykningen af produktet lettes.

30 Den eleganteste anvendelse af fremgangsmåden er fyldning af hul forme, dvs. forme af enhver størrelse og udformning, der er helt lukkede med undtagelse af en indfyldningstragt.

Til fremstillingen af disse hulformer kan der i det væsentlige anvendes alle i handelen forekommende folier, der er deformerbare og 35 kan forsegles og i øvrigt er forenelige med indholdet, der skal indfyldes. Særligt egnede er termoplasti ske formstoffer, som fortrinsvis polyethylenbelagte PVC-, PP- eller PVDC-folier eller formstofbel agte aluminiumfolier, for så vidt som de kan deformeres til den ønskede hul form. Endvidere kan også papir der er belagt med

DK 165728 B

8 termoplasti ske formstoffer anvendes. Særlige indfarvninger eller belægninger af folien kan beskytte det indesluttede produkt mod lys, fugtighed eller oxidation. Til en nærmere identificering af produktet kan folierne være forsynede med påtryk eller være kendetegnede 5 på anden måde. Betegnelsen folier skal forstås at omfatte alle materialer, af hvilke der kan udformes hul forme af folier, og omfatter således foruden formstoffolier også metal fol ier, laminerede papir- og kartonmaterialer osv.

Ved fremstillingen af hul formene kan der gås frem på forskel -10 lige måder. De i det følgende beskrevne fremgangsmåder er derfor blot foretrukne udførelseseksempler. Ved hjælp af formeværktøjer kan der af parvise folier optrækkes symmetriske eller asymmetriske halve hul forme, der skal sammensvejses tæt ved deres kanter. I den øverste del af hul formen lades først en tragtformet åbning være åben, gennem 15 hvilken receptmasse indfyldes. Indfyldningsåbningen forsegles på sædvanlig måde efter fyldningen. Der er derved opnået en mod alle sider tæt pakning. Formningen og fyldningen kan udføres på en sådan måde, at de enkelte hul forme hænger sammen i strimler, af hvilke forbrugeren kan afrive en enkeltdosis. Det i hul formen indfyldte 20 produkt frilægges ved, at folierne rives fra hinanden.

Det kan ved enkeltforme være særligt fordelagtigt, dersom folierne har et lille ikke-forseglet område, i hvilket den ene folie rager nogle millimeter ud forbi den anden folie. Denne overlapning letter håndteringen, når folierne skal rives fra hinanden.

25 De enkelte hulforme kan f.eks. også udformes med indsnøringer, der muliggør en senere opdeling af produktet i portioner, f.eks. til en børnedosis, eller til del stykker af en fuld portion til indtagelse "3 x daglig" (figur 3).

Figur 1-3 viser nogle eksempler på forskellige ved fremgangs-30 måden ifølge opfindelsen fremstillede indgivelsesportioner henholdsvis de dertil svarende hul forme.

Den foran beskrevne fremgangsmåde ifølge opfindelsen til fremstilling af formdele uden værktøjsafhængig formgivning, og fyldningen af gennemtrykningspakninger og forformede hul forme, skal 35 herefter suppleres med en beskrivelse af de stoffer og masser, der som receptmasser adskiller sig fuldstændigt fra de hidtil kendte suppositorieopskrifter, eller de, i det tyske offentliggøre!ses-skrift nr. 27 10 307 antydede masser. Endvidere skal væsentlige fordele herved i forhold til de kendte indgivelsesformer forklares.

DK 165728 B

9

Hedens der ved fyldningsmaterialet til fyldning af suppositorieformer eller former ifølge det tyske offentliggørelsesskrift nr. 27 10 307 foretrækkes fedtlegemer med forholdsvis lavt smeltepunkt, kan egnede substanser til basisopskrifter for frem-5 gangsmåden ifølge opfindelsen f.eks. være råstoffer, der hører til de geldannende stoffer. Under varme danner disse sammen med vand andre opløsningsmidler og/eller blødgøre soler. Opløsningen af de geldannende stoffer kan ske ved temperaturer på over 100°C. Yderligere hjælpestoffer og aktive stoffer kan fortrinsvis ved æltning 10 indarbejdes i den afkølede opløsning. Viskositeten opnår værdier på 50.000-800.000 mPa.s ved rumtemperatur.

De ved hjælp af de beskrevne doseringsapparater opnåede emner er elastisk brudsikre og egnede til indtagelse ved slugning, sutning, tygning eller til bukkal eller perlingual anvendelse. De er 15 af en sådan konsistens, at de ikke som de kendte fedtmasser smelter ved legemstemperatur, men henfalder eller opløses mere eller mindre hurtigt i legemsvæskerne. Dersom der ved tilberedningen er anvendt vand, kan dette enten forblive i de fremstillede legemer, eller f.eks. i klimaskabe, fjernes til et vist fugtighedsindhold i emner-20 ne, hvorved hårdheden og elasticiteten kan styres.

Alt efter opløseligheden af hjælpestofferne og de aktive stoffer fås der forskellig og styrbar frigivelse af de aktive stoffer, idet der efter art og mængde består en stor variationsbredde for hjælpestofferne. På denne måde kan der nemt fremstilles 25 produkter med en udpræget retard virkning.

En særlig doseringsform, der kan opnås ved hjælp af opfindelsen, er sådanne produkter, der skal være resistente over for mave-syre. Ved at indarbejde sådanne substanser eller substansblandinger, der ikke opløses i mavesyren, i basisopskriftmasserne, eller ved 30 udelukkende at anvende sådanne substanser eller substansblandinger opnår man produkter, der opfylder kravene ved de i lægemiddel bøger angivne prøver til konstatering af resistensen mod mavesyre.

Ved hjælp af opfindelsen er det også muligt at fremstille produkter, hvor initialdosis og retardform er forenet i én og samme 35 dosis. Som et særligt eksempel herpå kan anføres sovemidlet Chloral hydrat, der er et hurtigt, men også kort virkende hypnotikum.

For at spare patienten for at skulle indtage dette medikament to eller flere gange i løbet af aftenen eller natten, og for at muliggøre en jævn dyb ubrudt søvn, er det ønskeligt, med kun én enkelt ίο

DK 165728B

indtagelse om aftenen, at opnå en søvnperiode på ca. 8 timer uden eftervirkninger om morgenen. Ifølge opfindelsen fremstilles der derfor to eller tre blandinger, der indeholder Chloral hydrat, og hvor frigivelsen af dette er forskellig. Disse blandinger sprøjtes i 5 hul formen oven på hinanden. Det færdige produkt er lagdelt som vist i figur 3a, og lagdelingen kan yderligere tydeliggøres ved forskellig farve af de enkelte blandinger. En videreudvikling af denne idé er forarbejdningen af i og for sig uforenelige substanskombinationer, således som de f.eks. kan foreligge ved vitamin-mineralblan-10 dinger. Ved den første sprøjtning indføres vitaminblandingen, med den anden sprøjtning en neutral blanding som beskyttelseslag, og med den tredje sprøjtning mineral bl andingen. Derved fås en lagdeling som vist i figur 3a. Det skal forstås, at basisblandingerne i dette tilfælde skal smelte sammen for at danne et eneste massivt legeme.

15 Det er allerede nævnt i det foranstående, at det ikke er forbundet med vanskeligheder at anbringe doseringssystemets sprøjtehoved på en til opnåelse af flere sådanne efter hinanden følgende sprøjtninger passende måde. Det vil forstås, at de i forbindelse med det foranstående eksempel anførte konkrete angivelser, skal udnyttes i al 20 almindelighed, dvs. til fremstilling af indgivelsesportioner, der er lagdelt ifølge opfindelsen.

Til bukkal eller sublingual indgivelse egnede produkter kan ifølge den foreliggende opfindelses grundprincip fremstilles med mange former og sammensætninger. Således kan der f.eks. fremstilles 25 kugleformede legemer med lille overflade eller langstrakte strimler med stor overflade. Alt efter den ønskede opholdstid i munden, kan der anvendes let opløselige eller næsten uopløselige substanser eller blandinger til fremstilling af medikamentlegemet. En stor fordel ved opfindelsen er, at der kan forarbejdes slimstoffer, der 30 hænger ved mundslimhinden i lang tid og dermed muliggør en tæt kontakt mellem det aktive stof, der skal optages, og slimhinderne.

En yderligere mulighed for udnyttelse af den foreliggende opfindelse er fremstilling af tygge- eller suttetabletter, hvis opløsel i ghed kan variere mellem hurtig og "tyggegummiagtig”. Der kan 35 f.eks. indarbejdes stoffer, der er kendt som midler til desinfektion af mund og svælg eller modvirker dårlig ånde. Endvidere kan der i basisopskriften indarbejdes uopløselige substanser med en vis skurende effekt, der ved tygning tjener til rensning af tænderne. Antacida, der kan tygges, som viskose suspensioner lægger sig

DK 165728B

π filmdannende over maveslimhinden, er yderligere en af de mange anvendelsesmuligheder for tyggetabletter, der er fremstillet ifølge opfindelsen. Dette eksempel viser særligt tydeligt overlegenheden af indgivelsesportionerne ifølge den foreliggende opfindelse. Hidtil 5 har man som Antacidatyggetabletter anvendt tabletter, der ved tygning sønderdeltes til krummer. De enkelte partikler irriterer svælg og hals, hvilket giver anledning til generende rømning. Ved indgivelsesportionerne ifølge opfindelsen danner der sig i munden en viskos suspension, der kan synkes uden at irritere slimhinderne.

10 Ifølge opfindelsen kan der også indarbejdes emulsioner, f.eks.

kan v/ø- eller ø/v-typen, der ved tilstedeværelse af legemesvæsker spaltes til fint disperse dråber og dermed letter resorptionen af olie og fedt og eventuelt deri opløste stoffer. Naturligvis skal disse emulsioner størkne ved lavere temperaturer end ca. 40°C, for 15 at de skal kunne udtages af hul formene.

Ifølge opfindelsen kan der i dosisformene, der skal fremstilles, også iblandes stoffer, der er nødvendige til opretholdelse eller opnåelse af en speciel pH- eller HLB-værdi. Disse substanser kan f.eks. være pufferblandinger eller emulgatorer med bestemt HLB-20 værdi.

I modsætning til gelatinekapsler, hvis fyldning med enzymer er problematisk, kan disse nemt forarbejdes i produkterne ifølge opfindelsen, idet der hverken skal anvendes kapsler eller hjælpestoffer, der angribes af enzymerne og dermed forringe enzymaktiviteten.

25 En yderligere fordel ved den foreliggende opfindelse er, at forarbejdningen af olieholdige substanser, der sædvanligvis er forbeholdt kapsler af blød gelatine, let gennemføres ved, at olien opsuges af et bærestof. Denne blanding bliver derefter sammen med et gel dannende stof udsprøjtet til forme, der ikke har nogen ti 1 -30 bøjelighed til "svedning" eller lækage. På denne måde kan også vandige opløsninger forarbejdes, hvilket ikke ville være tænkeligt ved fyldning af hårde og bløde kapsler.

Det i den foranstående angivne række af anvendelsesmuligheder for indgivelsesportionerne ifølge opfindelsen, skal ikke forstås at 35 være fuldstændig. Denne række kan forlænges efter ønske. Konkrete angivelser skal ifølge opfindelsen betragtes ud fra ganske almindelige kriterier.

Som stoffer og repræsentanter for stofklasser henholdsvis som bæremasser, der kan anvendes i forbindelse med den angivne frem

DK 165728 B

12 gangsmåde og de angivne anvendelsesområder kommer især følgende stoffer på tale: albuminer, gelatine, kasein, planteproteiner, zein, lecithin, agar-agar, gummi arabicum, pektiner, alginater, xanthan, naturlige og modificerede stivelser, maltodextrin, methyl cellulose, 5 ethyl cellulose, celluloseether-polysaccharider, carboxymethylcellulose, etheri serede carboxymethylcell uloser, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcel 1ulosephthalat, cel1uloseacetatphthal at, poly-vinylacetat, polyvinylacetatphthalat, polyvinylal kohol, polyvinyl-pyrrolidon, polyacrylsyre, polymerer af methacrylsyre og methacryl-10 syreestere, polyethylenglycoler, poloxalkoler, triglycerider, par-tialglyceridblandinger, ethoxylerede partialglycerider, langkædede fedtsyrer og deres salte, siliconer, kolloidale kieselsyrer, bento-nit med flere.

Til substanser, der kan anvendes som blødgørere, hører f.eks.

15 glycerol, propylenglycol, polyethylenglycoler, acetyl tri butyl citrat, triacetin, dibutyltartrat, dibutylphthalat, sorbitanblåndinger, glucosesirup med flere.

Det skal for fuldstændighedens skyld nævnes, at der i produkterne ifølge opfindelsen også kan iblandes tilslagsstoffer som 20 f.eks. opacificeringsmidler, farvestoffer, aromastoffer, sødestof fer, konserveringsstoffer og lignende.

Det er vigtigt for opfindelsen at de forannævnte materialer til tilberedning af en receptmasse afstemmes på en sådan måde, at vedhængningen mellem den størknede receptmasse og den indvendige 25 overflade af hulformen er så lille som mulig. I de fleste tilfælde kan de kendte termoplasti ske kunststoffer og bærermasse henholdsvis receptmasser, uden vanskelighed skilles fra formene. Skulle dette i enkelte tilfælde alligevel ikke være muligt, kan der. yderligere anvendes fordelagtige hjælpemidler ifølge opfindelsen der forklares 30 i det følgende.

Dersom det er nødvendigt skal det ifølge opfindelsen være muligt inden receptmassen fyldes i hulformene, at forsyne hulformene med et lag af et skillemiddel for at forhindre eller formindske en sammenklæbning eller vedhængning mellem folieoverfladen og recept-35 massen. Det foretrækkes at receptmassen/skillemidlet har affiniteten lipophil/ lipophob eller hydrophil/hydrophob. Foretrukne stoffer til dette formål er f.eks. talkum, stivelser og lignende. Det er dog også muligt at forstøve eller sprøjte skillemidler, såsom .olie, fedt

DK 165728 B

13 eller silicone i hul formen. Endelig kan sådanne stoffer også anbringes på hul formens indervæg ved hjælp af børsteformede roterende værktøjer der spreder sig ud i hul formens indre. For dybttrukne pakninger gælder det samme.

5 Det kan være fordelagtigt allerede inden udformningen af hulformen, at anbringe skillemidlet på den ene side af udgangsfolien, hvorefter denne præparerede side senere danner hul formens inderside.

Ved hjælp af de foran beskrevne påføringsmetoder kan der 10 imidlertid også lægges belægninger på hulformens indervæg der ikke tjener som skillemiddel, men som et bærelag for glidemiddel eller for farvestoffer, aromastoffer, sødestoffer, konserveringsmidler og lignende, og bl.a. have en gunstig virkning for indgivelsen eller indtagelsen af produktet. Dette bærerlag forbinder sig med den 15 indfyldte receptmasse og lægger sig som en kappe uden om legemet. På denne måde opnås, at kun det yderste lag af produktet skal f.eks. farves eller aromatiseres, hvilket medfører en betydelig reduktion af smagsforbedrende stoffer, der ellers i en væsentligt større mængde skulle være homogent fordelt i hele legemet.

20 Som det ses frembyder opfindelsen mangfoldige fordele. Således muliggør den en billig og miljøbevidst fremstilling af oralt indgivelige doseringsportioner, samtidig med, at de beskrevne ulemper ved fremstillingen af vigtige doseringsportioner i udstrakt grad er elimineret og især, at der kan tilbydes prisbillige produkter der 25 uden vanskelighed kan fremstilles som massevarer i stort stykantal og, hvortil der kan anvendes en næsten ubegrænset mangfoldighed af de forskelligste sammensætninger til et meget stort antal indikationsområder. Samtidig kan også i og for sig med hinanden uforenelige stoffer forenes i en eneste indgivelsesportion uden, at de 30 reagerer med hinanden. Desuden kan hjælpestoffer, såsom faste og flydende stoffer der påvirker et aktivt stofs opløselighed anvendes og forarbejdes i stort antal, således at der fås en fastlagt frigivelse af aktive stoffer.

Af beskrivelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremgår 35 det tydeligt, at den ved mange doseringsportioner obligatoriske formgivningsproces kan udelades, idet emballagen samtidig udgør det formgivende element. Deraf følger som en vigtig erkendelse, at der ikke kan forekomne emballeringsproblemer med hensyn til tilførslen af objekterne til emballeringsmaskinerne eller med hensyn til vidt

DK 165728 B

14 forskellige måltolerancer, således som det hidtil ikke har kunnet undgås ved kapsler af blød gelatine. Den meget frygtede iblanding af "fremmedlegemer", f.eks. fremmede piller eller fremmmede kapsler, som kan optræde i de hidtil kendte processer ved fremstillingen 5 eller under emballeringen er helt udelukket, idet produktet indføres i emballagen i flydende tilstand, hvorefter indfyldningsåbningen forsegles. Ved hjælp af en speciel form af folien og formen og indholdet kan produkterne gives et udseende som gør, at de ikke kan forveksles.

10 Endvidere tillader opfindelsen at et usædvanligt stort antal stoffer, det være sig hjælpestoffer eller aktive stoffer eller faste og flydende stoffer, kan forarbejdes samtidig. Denne mangfoldighed kan føre til produkter med en frigivelse inden for vide grænser af aktive stoffer samt af mavesyreresi stente præparater. Der kan 15 således fremstilles tygge- og suttetabletter.

Mange af de nye produkter kan, da de for det meste er elastiske, dersom de ikke er fremstillet som suttetabletter eller mavesyreresistente præparater, bides i små stykker og - selv uden at der hertil drikkes en væske - si uges, hvilket er en lettelse for 20 patienter med si ugevanskeligheder eller modvilje mod tabletindtagelse.

Opfindelsen frembyder også, set ud fra økonomiske synspunkter, væsentlige fordele. Således bortfalder et separat trin i form af en formgivning, hvilket allerede giver en afgørende billiggørelse i 25 forhold til de hidtil kendte fremgangsmåder. Det store antal af færdigproducerede, og dermed samtidig emballerede doseringsportioner per tidsenhed, og de nemt installerbare styringer af processen er yderligere en omkostningsbesparende rationalisering. I det omfang fremgangsmåden ifølge opfindelsen også egner sig som erstatning for 30 hidtil sædvanlige kapsel fremstillingsmetoder, bortfalder også omkostningerne ved komplicerede klimaanlæg og anlæg til genvinding af opløsningsmidler samt følgeomkostningerne. Da der ligeledes i modsætning til kapsel fremstil ling ikke går noget råstof til spilde, (andel net ved blødkapselfremstilling ca. 50% og andel trimmings ved 35 hårdkapsel fremstilling ca. 30% af den anvendte gelatine), opnås der også her en tydelige besparelse. Endvidere kan fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres uden belastning af miljøet.

De følgende eksempler skal forklare opfindelsen nærmere.

Bærestoffer af de forskelligste arter kan kombineres på de 15

DK 165728B

mangfoldigste måder til opnåelse af forskellige anvendelsesformål. Mangfoldigheden af mulighederne ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan kun antydes eksempelvis.

5 . Eksempel 1

Gelatine 120 g

Sorbitopløsning (70%) 180 g

Vand 373 g 10 Proteinhydrolysat, vandopløseligt 600 g

Sorbinsyre 5 g

Sukkerkulør 12 g Kødekstraktaroma 10 g 15 1.300 g I opløsningen med sorbinsyre i vand opløses gelatinen ved 70°C under vakuum. Efter hinanden indarbejdes i denne opløsning aromastoffet, sukkerkuløren, sorbitopløsningen og proteinhydrolysatet.

20 Denne blanding udluftes i varme. Massen udsprøjtes ved 56°C og 48 bar i små toppe på hver 1.300 mg på et til en temperatur på 10°C kølet underlag. Derefter tørres der ved 20% r.f. og rumtemperatur indtil hver enkelt dosis vejer 1.090 mg.

25 Eksempel 2

Nedbrudt foresteret stivelse 120 g p (Emgum )

Oxideret hvedestivelse 30 (Emox R) 180 g

Sukker 50 g

Glucosesirup 75% 175 g

Vand 200 g

Chlorhexidin 6 g 35 Extractum Arnicae plv. subt. 10 g

Citronsyre-Na-citrat 1:1 20 g

Ingefararoma 7 g 768 g

DK 165728 B

16

Sukker, glycosesirup og vand opvarmes til 110°C indtil der fås en klar opløsning. I den til 70°C afkølede opløsning iblandes de to stivelsessorter under kraftig omrøring. Blandingen opvarmes kortva-5 rigt til 90°C. Efter fornyet afkøling til 70°C indarbejdes de øvrige stoffer homogent i stigende rækkefølge efter vægt. Massen bliver derefter ved 70°C og 90 bar, med en doseringshovedtemperatur på 85°C indsprøjtet i blister med tabletformet fordybning. Hver dosis indeholder 750 mg. Forseglingen sker ved hjælp af en afrivningsfo-10 lie.

Eksempel 3

Digital isglycosid 0,5 g 15 Ethoxyliseret parti alglyceridblånding af naturlige mættede ligetallige plante-fedtsyrer (Softigen 767**) 100,0 g

Polyoxyethylen-polyoxypropylen-polymer (Poloxalcol) 700,0 g 20 Polyethylenglycol 400 (PEG) 199,5 g 1.000,0 g I den til 60°C opvarmede PEG iblandes under rolig omrøring den smeltede Poloxalcol med en temperatur på 60°C. Den til 45°C opvar-25 mede opløsning af digitalisglycosid indrøres homogent i den første opløsning. Den til 45°C afkølede masse indsprøjtes i portioner på 200 mg med 22 bar i ovale til 10°C afkølede hul forme. De fyldte forme kan straks forsegles.

30 Eksempel 4

Gelatine 240 g

Hydroxypropyl-methyl-cel1ulosephthalat (HP 55) 90 g

Vand 389 g 35 Ammoniak 25% 21 g

Glycerol 85% 260 g 1.000 g

Den homogene pulverblanding af gelatine og HP 55 indføres

DK 165728 B

17 hurtigt og under omrøring i blandingen af vand og ammoniak. Det er vigtigt at alle pulverparti’klerne vædes ensartet. Efter en kvæld-ningstid på 12 min ved rumtemperatur smeltes den grynede masse under vakuum ved 90°C. Den til 40°C opvarmede glycerol indrøres i den 5 derved opnåede sejtflydende masse. Den afkølede masse udgør en basisblanding til et mavesyreresistent middel. Med indfarvning af massen under fremstillingen, f.eks. med Erythrosin, kan det nemt vises, at doserede portioner er resistente i 2 timer mod kunstig mavesyre (0,1 n HC1) uden at afgive farve, medens de efter at være 10 overført i en pufferopløsning (0,2 m NagHPO^-opløsning 773 ml + 0,1 m citronsyreopløsning 227 ml; pH 6,8) ensartet og uden rester opløses i løbet af 26 min.

Ved indarbejdning af fyldstoffer, f.eks. majsstivelse i grundblandingen, opretholdes mavesyreresistensen medens opløseligheden i 15 kunstig mavesyre styrbart kan forlænges til flere timer.

Eksempel 5

Gelatine 240 g 20 Celluloseacetatphthalat (CAP) 90 g

Vand 410 g

Glycerol 85% 260 g 1.000 g 25 Fremstillingen af denne blanding sker analogt med eksempel 4.

Egenskaberne ved de doserede portioner svarer til de doserede portioner i eksempel 4.

30 35 18

DK 165728B

Eksempel 6

Polyminylpyrrol idon (PVP) (Kollidon 30) 50 g

D

5 Oxideret stivelse (Emox 170 ) 250 g

Glycerol 85% 250 g

Vand 230 g

Maltodextrin 480 g

Diphenhydramin-HCl 10 g 10 Fennikel-honningaromastoffer 10 g 1.280 g

Vand og glycerol blandes. I den kolde opløsning iblandes polyminylpyrrol idonet og omrøres til fuldstændig opløsning. I den nu 15 til 95°C opvarmede opløsning opløses først maltodextrinen under omrøring, og derefter oprøres stivelsen i blandingen ligeledes ved 95°C. I den til 75°C afkølede blanding indarbejdes diphenhydraminet og aromastoffet homogent. Massen fyldes ved 65-70°C og 95 bar i portioner på hver 1.280 mg i blister, der umiddelbart efter massens 20 størkning forsegles med en afrivningsfolie.

25 30 35

Claims (19)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af individuelt administrer-5 bare, doserede indtagelsesportioner ved hvilken en receptmasse, der indeholder sædvanlige additiver og aktive stoffer, som er plastiske ved en forhøjet temperatur og er baserede på et sol/gelforhold med et over legemstemperaturen liggende blødgøringspunkt, opvarmes til en temperatur, der er højere end legemstemperaturen, og med en 10 viskositet på over 3.000 mPa.s under trykpåvirkning afgives på et stationært eller et bevæget underlag eller indfyldes i af folier fremstillede blister eller hulforme, og receptmassen derved under en påfølgende afkøling overføres til doseringsformen, kendetegnet ved, at den varme receptmasse, der skal doseres, 15 overføres fra en opvarmningsbeholder til et opvarmeligt doseringsapparat, der arbejder med højt tryk og har styrede ventiler, mod hvilke stempel- eller tandhjulspumper opbygger et ensartet højt tryk, og at en konstant ens mængde af receptmassen, der skal doseres, ved hjælp af en tidsmæssigt nøjagtigt begrænset åbning af 20 ventilerne afgives på underlaget eller indfyldes i blisterne eller hul formene.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den varme receptmasse, der skal doseres, ved hjælp af pumper, der rager ind i opvarmningsbeholdéren, under regulerbart tryk og 25 bypassstyring føres ind i opvarmelige højtryksslanger.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at de opvarmelige højtryksslanger indmunder i opvarmelige doseringshoveder, der er forsynede med fjederbelastede kugleventiler og med dyser.

4. Fremgangsmåde ifølge mindst ét af kravene 1-3, ken detegnet ved, at ventilerne ved hjælp af styret trykluft åbnes og lukkes i takter, der regnes i millisekunder, hvorved der som en funktion af trykket foran ventilen ved ens tryk og åbningstider afgives ens mængder af massen.

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at indgivelsesportionerne uden anvendelse af formgivende elementer alene ved hjælp af receptmassens temperatur og viskositet og/eller bevægelser af doseringshovedet gives den ønskede form. 20 DK 165728B

6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at der på den indvendige overflade af hulformen eller biisteren anbringes et skillemiddel, der nedsætter vedhængning.

7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at folierne til fremstillingen af hul formen har et ikke-forseglet område, i hvilket den ene folie rager nogle millimeter ud forbi den anden folie.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at 10 receptmassen og skillemidlet har modsat affinitet.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at der i tilfælde af en lipophil eller hydrophob receptmasse forstøves vand ind i hul formen eller bl isteren, inden receptmassen indføres i denne.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at i tilfælde af en hydrophil receptmasse belægges den indvendige overflade af hul formen eller bl isteren med hydrophobe olier.

11. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 og 6-10, kendetegnet ved, at hulformen eller biisteren 20 består *af et termoplastisk materiale, af aluminium, der er belagt med et termoplastisk materiale, eller af kunstoflamineret papir.

12. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 og 6-11, kendetegnet ved, at skillemidlet allerede inden udformningen af hul formen eller bl isteren anbringes på den ene side 25 af folien, der skal formes, og at denne side senere danner den indvendige overflade af henholdsvis hulformen eller biisteren.

13. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 og 6-12, kendetegnet ved, at der på den indvendige overflade af hul formen eller bl isteren påføres midler, der er 30 gunstige for indgivelsen og/eller optagelsen af den færdige receptmasse.

14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved, at midlerne er farvestoffer, aromastoffer, sødestoffer, konserveringsstoffer og/eller gi idemidler.

15. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-14, kendetegnet ved, at en receptmasse med styrbar retard-virkning, en mavesyreresistent receptmasse eller en receptmasse til bukkal eller sublingual anvendelse afgives på et underlag eller indføres i hul formen eller i bl isteren. DK 165728B 21

16. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-15, k e n d e t e g n e t ved, at der af receptmassen fremstilles et tygge- eller sugelegeme.

17. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 5 og 6-16, kendetegnet ved, at hulformene eller blisterne fyldes med forskellige receptmasser efter hinanden.

18. Fremgangsmåde ifølge krav 17, kendetegnet ved, at det ene lag indeholder en initialdosis, og at det andet lag udgør retardformen.

19. Individuelt doserbare indgivelsesportioner med en termo plastisk receptmasse, der har et over legemstemperatur beliggende blødgøringspunkt, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge mindst et af kravene 1-18. 15 20 25 30 35