DK165446B - Fremgangsmaade til fremstilling af substituerede anthra(1,9-cd)pyrazol -6(2h)-oner - Google Patents

Description

i

DK 165446 B

De omhandlede forbindelser er beskrevet i US patentskrift nr. 4.556.654.

Forbindelserne er blevet fremstillet ved, at en forbindelse med den almene formel I: 5 0 Cl 10 blev omsat med en hydrazin med den almene formel E^N.NHZ, hvor Q, Q' og W er ens eller forskellige og er H, OH, (C^-Cj)alkoxy, chlor, benzyloxy, p-chlor-benzyloxy eller p-methoxybenzyloxy/ Z er den del af 15 en hydrazin, der har formlen DHNR*, hvor D er ligekædet eller forgrenet (C2-Cg)alkylen, og R' er (C2-Cg)alkyl, der kan være substitueret med en OH-gruppe, til dannelse af en forbindelse med den almene formel II: q f-NDNHR* w—^ jT "X ^ 11 Q1' O Cl 25 Råproduktet fra denne reaktion blev med vanske ligheder renset ved chromatografi. Forbindelsen med formlen II blev derefter behandlet direkte med diamin med formlen /*4 30 H-ND'N , \ R5 hvor R4 er H eller (C1-Cg)alkyl, og Rg er benzyl eller H, til dannelse af en forbindelse med den almene formel III: 35

DK 165446 B

2 N-N-DNHR.' , - ^vQ<·' "s hvor D" er ligekædet eller forgrenet (C^-Cg)alkylen.

Alternativt blev råproduktet II behandlet med 10 R.

/ 4 diamin med formlen ELND'N / hvor R. er H eller \ o (C^-Cg)alkyl, og R,. er benzyl, til dannelse af en forbindelse med den nævnte almene formel, der blev 15 renset ved chromatografi.

Denne forbindelse kan derefter debenzyleres ved en standardmetode til dannelse af den tilsvarende forbindelse med den almene formel IV:

Xx N-N-DNHR' 20 \ JL ’

w—pT i I 1 · IV

X· 0 nhd'n^h4 25 hvor X og X1 er ens eller forskellige og er H eller OH.

Forbindelserne er anvendelige som antibakteriel-le og antifungale midler.

Visse af de omhandlede forbindelser udøver in vivo antileukæmisk aktivitet. Visse af forbindelserne 30 udøver in vitro aktivitet over for svære tumorer.

Den foreliggende opfindelse angår en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af substituerede anthra-(1,9-cd)pyrazol-6(2H)-oner med den i krav 1 angivne almene formel I, hvori X, X', W, R, D, D', R4 og R' har 35 den i krav 1's indledning anførte betydning, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne. Mens udbytterne omtrent

DK 165446 B

3 er som udbytterne ifølge den kendte teknika kræver den forbedrede syntese ikke den tidsrøvende chromato-grafiseparationsproces, der anvendes ifølge den kendte teknik.

5 Syntesen gælder for forbindelser med den almene formel V: χ N—-N-D-NHR'

w-γ j J| J V

10 ^ 0 NRD'N^g hvor X, X' og W er ens eller forskellige og er H eller OH, R er H eller (C^-Cg)alkyl/ D og D' er ens eller forskellige og er ligekædede eller forgrenede (C2~Cg)alky-15 lengrupper, r4 er H eller (C1-Cg)alkylr og R* er (C2~Cg)-alkyl, der kan være substitueret med OH.

Fremgangsmåden forløber som følger:

Forbindelser med den almene formel VI: Q 0 Cl 20

q"-jXyQ

Q' 0 Cl omsættes med en hydrazin med den almene formel: 25 h2nnhdnhr· hvor Q, Q' og Q" er ens eller forskellige og er Η, benzyloxy, p-chlorbenzyloxy eller p-methoxybenzyloxy, og D og R' er som ovenfor defineret/ til dannelse af en forbindelse med den almené formel VII: 30 q N-N-DNHR' 711

Forbindelser med den almene formel VII omsættes med et benzylhalogenid i et egnet opløsningsmiddel til dannelse af forbindelser med den almene formel VIII: 35

VIII

DK 165446 B

4 /R5

Q n-N-D-N

\ 1 I ^R' q·—gj[l^! hvor R_ er benzyl.

D

Forbindelser med formlen VIII omsættes med en 10 /4 diamin med formlen HRND'N^ til dannelse af forbin- R5 delser med den almene formel IX: /*5

Q N-N-D-N

15 Vs. A A R* 5—ix Q' 0 N-D'-N^ 4

R

r5 20 der debenzyleres ved en standardmetode til dannelse af forbindelser med den almene formel V.

En fremgangsmåde til fremstilling af substitueret anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med dén almene 25 formel V:

Xv i|-N-D-NHR* v 30 , /r4 X· O NRD'N^ 5 hvor X/ Wr X', D, R', D' og R4 er som ovenfor defineret, ud fra en forbindelse med den almene formel VI: 35

DK 165446 B

5 Q\ ? 91 Q"—CjC3C^ vi 5 / O Cl Q' findes beskrevet i US patentskrift nr. 4.556.654.

Denne kendte fremgangsmåde indebærer 10 processer med chromatografisk separation og omkrystalli-sation, hvilke processer er meget tidsrøvende. Ifølge den foreliggende opfindelse er chromatografi-trinnet ikke påkrævet. Krystallisation gennemføres kun én gang ved afslutningen af reaktionsfølgen for at rense slut-15 produktet.

Til illustration viser det følgende skematiske diagram alternative fremstillingsmetoder. Trin A, B og C er illustreret i den kendte teknik. Trin A, F, G og H illustrerer fremgangsmåden ifølge den foreliggende 20 opfindelse til fremstilling af samme forbindelse.

Trin A, D og E illustrerer den kendte teknik.

Trin Af F, J og K illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af samme forbindelse.

DK 165446 B

6

A NHjNHCHjCHjSHCHjCHjOH

U

Βηΰ H-nch2ch2nhch2ch2oh

BnO O Cl

/ 1 X

/ BnO O 3 * T · §.

BnO O HHv,^s^HH2 S

Bno jj—p-«^-oa u ta^iTiCl 'f 7 , G / \J 3 1 / \ A i t p/ \ ©

Bno O NHsXS^NH- Bno O NH-''^'Λ^ 3 . . t p

DK 165446 B

7

Reaktionstrinnet "A" indebærer omsætning af en forbindelse med den almene formel VI:

Q

\ 0 Cl 5 °—fjTjCj 71 / 0 Cl Q' med en hydrazin med formlen i^NNHDNHR', hvor Q, Q', Q", 10 D og R' er som ovenfor defineret. Reaktionen kan gennemføres i forskellige indifferente opløsningsmidler ved at blande en forbindelse med den almene formel VI med en hydrazin i et molært forhold 1:3. Anvendelse af en katalysator, såsom kaliumfluorid og kaliumbicarbonat, 15 kan forbedre et bestemt udbytte. Dimethylacetamid eller dimethylsulfoxid er det foretrukne opløsningsmiddel.

Egnede reaktionstemperaturer ligger i området 30-85°C. Reaktionen får lov at forløbe i fra 6 til 24 timer. Det observeres i almindelighed, at forøgelse af reaktions-20 temperaturen vil formindske den tid, der er nødvendig for at fuldende reaktionen. Det rette valg af reaktionsvariable ligger inden for fagmandens kunnen. Ved reaktionens afslutning isoleres produktet på sædvanlig kendt måde.

25 Ved fremgangsmåden ifølge den kendte teknik kræves chromatografisk separation ret ofte på dette tidspunkt eller i det næste trin for at rense produktét.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen bliver i trin "F" det rå reaktionsprodukt (2) behandlet med et benzyΙ-ΒΟ halogenid, fortrinsvis bromid eller chlorid, i et aprotisk opløsningsmiddel, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, med et alkalimetalcarbonat, såsom kaliumcarbonat. Blandingen får lov at reagere ved 15-25°C i en indifferent atmosfære, såsom nitrogen eller argon, indtil reaktionen 35 er tilende, som påvist ved tyndtlagschromatografi. Yderligere benzylhalogenid og et alkalimetalcarbonat tilsættes med mellemrum under reaktionsforløbet. Produktet isoleres derefter ved kendte metoder.

DK 165446B

8

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen bliver i trin "G" reaktionsproduktet fra trin "F" behandlet med for eksempel propandiamin ved forhøjede temperaturer, for eksempel 75-110°C, i omtrent 8-18 timer.

5 Produktet isoleres derefter ved kendte metoder.

I trin "H" ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen bliver reaktionsproduktet fra trin "G" opløst i et alkohol-opløsningsmiddel, såsom methanol, og iseddikesyre og hydrogneres under anvendelse af en palladium-på-10 kul-katalysator ved 15-25°C og 15-50 psi.

Reaktionsproduktet isoleres og renses ved standardmetoder.

Til yderligere illustration gennemføres trin "J" ved at behandle reaktionsproduktet fra trin "F" 15 med for eksempel N-methyl-N~phenyl-methyl-l,2-ethan-diamin enten rent eller i en opløsning af N-methyl-2-pyrrolidinon med en alkalimetalfluorid-katalysator, såsom kaliumfluorid.

Reaktionen får lov at forløbe i 4-12 timer ved 20 forhøjet temperatur, for eksempel ved 130-150°C. Produktet isoleres på kendt måde.

I trin "K" ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen bliver reaktionsproduktet fra trin "J" opløst i et alkohol-opløsningsmiddel, såsom methanol, sammen med 25 iseddieksyre. Reaktionsproduktet fra trin "J" hydrogeneres over en palladium-på-kul-katalysator ved 15-25°C ved a tmos f ær etaryk eller under let tryk. Reaktionsprodukterne isoleres og renses ved standardmetoder.

Fremgangsmåden ifølge den kendte teknik er 30 beskrevet i eksemplerne 1-6.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er beskrevet nærmere gennem eksemplerne 1 og 7-14.

DK 165446 B

9

Eksempel 1 5-Chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl-7,10-bis (phe-nylmethoxy)-anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, (j2).

En blanding af 300 g (0,613 mol) l,4-chlor-5,8-5 bis(phenylmethoxy)-9,10-anthracendion (1), 219 g (1,84 mol) 2-[(hydrazinoethyl)amino]ethanol, 18 g (0,31 mol) kaliumfluorid og 60 g (0,60 mol) tørret kaliumbicarbo-nat i 1 liter dimethylacetamid (forud tørret over 4A molekularsigter) blev omrørt og opvarmet ved 69°C vinder 10 nitrogen i 18 timer. Reaktionsblandingen fik lov at afkøle til stuetemperatur og blev fortyndet med 3,5 liter methanol, 600 ml vand og til slut 500 ml ethanol. Efter tørring vandtes 223 g råt produkt 2 (66% af det teoretiske) .

15 En prøve på 165 g af dette materiale blev chroma- tograferet på en 3 kg søjle af silicagel (230-400 mesh), idet der blev elueret med chloroform og derefter chloroform-methanol. Nogle af produktfraktionerne blev samlet, befriet for opløsningsmiddel i vakuum, opslæmmet 20 i ethylether og filtreret, hvorved der efter tørring vandtes 84,6 g af produkt 2, smp. 178,5-180,5°c, 99,5% rent ifølge HPLC. Chromatografiudbytte 51%, totalt 34%.

Eksempel 2 25 5-1(3-Aminopropyl) amino]-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]-ethyl] -7,10-bis- (phenylmethoxy) anthra [ 1,9-cd] pyrazol-6(2H)-on, (3).

En blanding af 84,6 g (0,15 mol) 5-chlor-2-[2- [ (2-hydroxyethyl) amino]ethyl]-7,10-bis (phenylmethoxy-30 anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on (2), der var renset ved chromatografi, og 202 g (2,73 mol) 1,3-propandiamin blev omrørt under nitrogen i 2,5 timer ved 90°C. Indledningsvis opløstes 2 i den varme reaktionsblanding, men derefter dannedes et pastaagtigt bundfald, der var 35 vanskeligt at omrøre. Yderligere 133 g (1,80 mol) 1,3-propandiamin blev tilsat, og temperaturen blev hævet til 115°C, hvor opløsning var næsten fuldstændig. Efter omrøring ved 115°C i yderligere tre timer fik reaktions- 10

DK 165446 B

blandingen lov at afkøle til stuetemperatur natten over, hvorefter den blev indrørt i en blanding af 750 ml vand og 750 ml 2-propanol, filtreres, vasket med 2 liter af en tilsvarendel blanding, 2 liter vand og derefter 5 8 liter methanol. Efter tørring vandtes 73 g (86% af det teor.) af 3, der var ca. 96,3% rent ifølge HPLC.

Eksempel 3 5- [ (3-Aminopropyl) amino]-2- (2- (2-hydroxyethyl) amino]-10 ethyl]-7,10-bis (phenylmethoxy) anthra [ 1,9-cd jpyrazol-6(2H)-on, (3).

Under en langsom strøm af argongas blev en blanding af 19,4 g (0,035 mol) rå 5-chlor-2- [2-[ (2-hydroxyethyl) amino]ethyl] - 7,10-bis (phenylmethoxy) anthra [1,9-cd ]-15 pyrazol-6(2H)-on (2) og 29 ml (25,8 g, 0,35 mol) 1,3-propandiamin omrørt ved 130°c i 3,5 timer, henstillet til afkøling og tritureret med vand og 2-propanol. Det faste stof blev indsamlet, vasket successivt med vand, 2-propanol og ethanol og tørret i vakuum ved 40°C, 20 hvorved vandtes 16,9 g råprodukt. Chroma tograf i over 1 kg silicagel (230-400 rnesh) med en blanding af methanol sdichl orme than: trie thylamin i følgende forhold 20:79:1 derefter 30:69:1 og til slut 40:59:1 tilvejebragte 11 g. Dette materiale blev omkrystalliseret af 25 pyridin, vasket med 2-propanol og tørret i vakuum natten over ved 60°C, hvorved vandtes 9,7 g (46,8%) af 3^, smp. 204-206°C.

Eksempel 4 30 5- [ (3-Aminopropyl)amino]-7,10-dihydroxy-2-[2- [ (2-hydroxy-ethyl)amino]ethyl]anthra[l,9-cd]pyrazol-6 (2H)-on, hydro-chlorid (5:9), (£).

En blanding af 9,5 g (0,016 mol) 5-[(3-amino-propyl)amino]-2- [2-( (2-hydroxyethyl)amino]ethyl]- 7,10-35 bis (phenylmethoxy) anthra[1,9-cd]pyrazol-6 (2H)-on (3) i 300 ml eddikesyre blev hydrogeneret over 1,7 g 20% palladiumhydroxid på carbon ved atmosfæretryk og ved stuetemperatur i to timer, filtreret gennem celite og 11 koncentreret i vakuum. Inddampningsresten blev opløst i kogende methanol. Den varme opløsning blev behandlet med et overskud (ca. 0,05 mol) af hydrogenchlorid i 2-propanol og afkølet kraftigt natten over. Det rød-oran-5 ge bundfald blev indsamlet, vasket med 2-propanol, tørret ved 65°C i vakuum i 48 timer og henstillet til ækvilibrering i atmosfærisk luft natten over, hvorved vandtes 6,4 g (82%) af indeholdende 0,6 mol vand, smp. 267-272°C (dek.) med forudgående sintring.

10 Totalt udbytte via trin A, B, C = 24-25%.

Eksempel 5 2— [2— [ (2-Hydroxyethyl)amino]ethyl]-5- ([2- [methyMphe-nylmethy1) amino]ethyl]amino]-7,10-bis(phenylmethoxy)an-15 thra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, (5).

Under en langsom strøm af argon blev en blanding af 100,3 g (0,175 mol) rå 5-chlor-2-[2-(2-hydroxyethyl]- 7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on (2), 264 g (1,6 mol) N-methyl-N-(phenylmethyl)-1,2-20 ethandiamin, 3 g (0,05 mol) tørret kaliumfluorid og 25 ml N-methylpyrrolidinon omrørt i et 132°C oliebad i fire timer, henstillet til afkøling til 90°C, fortyndet med 800 ml vandig 2-propanol og henstillet med lejlighedsvis omrøring. Bundfaldet blev indsamlet, 25 vasket successivt med vand, ethanol og ether og tørret, hvorved vandtes 76,9 g råt 5. Chromatografi over 2600 g silicagel (230-400 mesh) under anvendelse af en gradient-eluering med 5-15% methanol i dichlormethan efterfulgt af triturering med methanol og til slut omkrystallisa-30 tion af toluen:pyridin (1:1) gav materiale, der var rent ifølge TLC (SiC>2-methanol:dichlormethan:tri-ethylamin 20:80:1), = 0,38. Dette materiale blev for malet til et pulver og tørret i vakuum ved 80°C i 18 timer, hvorved vandtes 38,8 g (32,1%) af .5, smp. 144-35 146°C.

DK 165446B

12

Eksempel 6 7.10- Dihydroxy-2- [ [ (2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5- [ [ terne thy lamino) ethyl]amino]anthra[1,9-cd]pyrazol-6 (2H) -on, hydrobromid (20:39), (6).

5 En blanding af 38,8 g (0,057 mol) 2-[2-[(2-hy droxyethyl] amino]ethyl-5-[ [2-[methyl (phenylmethyl)amino] ethyl ]amino]-7,10-bis (phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]py-razol-6 (2H)-on, (5) i 850 ml iseddikesyre blev hydrogeneret over 20% palladium-på-kul ved stuetemperatur 10 og ved 20 psi seks timer og derefter filtreret gennem supercell. Filtratet blev behandlet med 14 ml 48% hydro-genbromidsyre i 200 ml 2-propanol, afkølet kraftigt natten over og filtreret. Bundfaldet blev vasket med en lille smule eddikesyre, derefter med ethanol og til 15 slut med ether og tørret, hvorved vandtes 28 g råt j5.

Dette materiale blev optaget i 650 ml kogende N,N-di-me thyl formamid, og blandingen blev filtreret varmt, hvorved der blev indsamlet ca. 3 g ikke-opløst produkt, der blev vasket med 2-propanol og ether. Filtratet blev 20 afkølet og behandlet med 1 liter 2-propanol og 4 ml 48% hydrogenbromidsyre. Det resulterende bundfald blev indsamlet, vasket med 2-propanol og ether. De to indhøstede portioner blev samlet, tørret i vakuum ved 75-85°C og henstillet til ækvilibrering i atmosfærisk luft, 25 hvorved vandtes 24 g (71%) af 6, smp. 270-273°C (dek.) som et rødorgange fast stof. Totalt udbytte via trin A, D, E = 15%.

Eksempel 7 30 5-Chlor-2- [2—[ (2-hydroxyethyl) (phenylmethyl)amiho].ethy 1]- 7.10- bis (phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6 (2H)-on, (7).

Under en atmosfære af argongas blev en blanding af 620 g (1,12 mol) rå 5-chlor-2-[2-[2-hydroxyethyl)-35 amino] ethyl] -7,10-bis (phenylmethoxy) anthra [ 1,9-cd]pyrazol-6 (2H)-on (2), 75 ml a-bromtoluen og 75 g vandfrit kaliumcarbonat i 3 liter Ν,Ν-dimethylformamid omrørt ved stuetempeartur i 117 timer. Yderligere 10 ml a-brom- i 13

DK 165446 B

toluen og 10 g kaliumcarbonat blev tilsat efter 21 timers omrøring og igen efter 48 timers omrøring, og 80 ml α-bromtoluen og 30 g kaliumcarbonat blev tilsat efter 52 timer. Bundfaldet blev indsamlet, vasket først 5 med acetonitril, derefter med vand og igen med aceto-nitril, og tørret i vakuum (0,3 torr) ved 90°C i tre timer og derefter ved 70°C i 16 timer, hvorved vandtes 488 g (67,7%) af T_, smp. 178-181°C, 95,3% rent ifølge HPLC.

10

Eksempel 8 5-[ (3-Aminopropyl)amino]-2-[2-[(2-hydroxyethyl)(phenyl-methyl) amino] ethyl]-7,10-bis (phenylmethoxy)anthra-[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, 03).

15 Under en atmosfære af argongas blev en blanding af 74,2 g (0,115 mol) 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)-(phenylmethyl) amino]ethyl]-7,10-bis(phenylmethoxy)an-thra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on (7) og 150 g 1,3-propan-diamin omrørt ved 75-80°C i 18 timer og ved 110°C i 20 én time, henstillet til afkøling og tritureret med dichlormethan.

Det resulterende bundfald blev indsamlet og vasket med yderligere dichlormethan, derefter med methanol, fortyndet natriumbicarbonatopløsning og vand, igen 25 med methanol og til slut med dichlormethan. Det lufttørrede faste stof blev derefter tørret i vakuum (0,1 torr) ved 80°C, hvorved vandtes 42 g (53,5%) af 8, smp.

192-196°C og 99% rent ifølge HPLC.

30 Eksempel 9 5-[(3-Aminopropyl)amino]-2-[2-[(2-hydroxyethyl)(phenylmethyl) amino] ethyl] -7, 10-bis (phenylmethoxy)anthra-[l,9-cd]pyrazol-6 (2H)-on, 03).

Under en atmosfære af argongas blev en blanding 35 af 5 g (0,0078 mol) 5-chlor-2-[2-[(2-hydroxyethyl)(phenylmethyl) amino]ethyl]-7,10-bis (phenylmethoxy) anthra-[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on (2) og 15,8 g (0,21 mol) 1,3-propandiamin omrørt ved 110°C i 3,5 timer, henstillet

DK 165446B

14 til afkøling til 80°C og hældt i vandig methanol. Bundfaldet blev insamlet og vasket med ethanol og methanol, suspenderet i varm methanol og igen indsamlet, hvorved vandtes 3,5 g (66%) af Sf smp. 190-192°C.

5

Eksempel 10 5-[ (3-Aminopropyl)amino]-7,10-dihydroxy-2- [2-[ (2-hydroxy ethyl) amino]ethyl]anthra(1,9-cd]pyrazol-6 (2H) -on, (4) .

10 En opløsning af 41,1 g (0,06 mol) 5-[(3-amino- propyl ) amino] -2- [2- [ (2-hydroxyethyl) (phenylmethyl)amino ]ethyl]-7,10-bis(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on (£) i 700 ml methanol og 100 ml iseddikesyre blev hydrogeneret over 1 g 20% palladium-på-kul ved 15 stuetemperatur og ved et indledende tryk på 15 pounds i 8,6 timer. Blandingen blev filtreret gennem celite og koncentreret i vakuum til tørhed. Den som inddampnings-rest vundne olie blev opløst i 1500 ml varm methanol og behandlet med overskud af. en opløsning af hydrogenchlo-20 rid i 2-propanol. Det dannede bundfald blev indsamlet, vasket med methanol og tørret i vakuum (200 torr) ved 75°C i 24 timer og henstillet til ækvilibrering i atmosfærisk luft, hvorved vandtes 27,4 g (90,6%) af 3, smp. 295-300°C (dek.), der ifølge analyse var 25 .2HC1.0,91^0 og var 99,6% rent ifølge HPLC.

Totalt udbytte via trin A (uden chromatografi), F, G, H = 27%.

Eksempel 11 30 2- [2- [ (2-Hydroxyethyl) (phenylmethyl) amino]ethyl]-5- [ [2-[methyl (phenylmethyl) amino] ethyl]amino] -7,10-bis (phe-nylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, (9).

I en atmosfære af nitrogen blev en blanding af 179 g (0,278 mol) 5-chlor-2-[2-[ (2-hydroxyethyl) (phe-35 nylmethyl) amino]ethyl]-7,10-bis (phenylmethyl)anthra-[1,9-cd]pyrazol-6 (2H)-on (2) og 400 ml (2,43 mol) N-methyl-N-phenylmethyl-l,2-ethandiamin [M. Freifelder,

J. Am. Chem. Soc., 82, 2386 (1960)] opvarmet til 160°C

DK 165446 B

15 i løbet af en periode på 15 minutter og holdt ved 155-160°C i én time. Den resulterende røde opløsning fik lov at afkøle til 100°C og blev hældt i 2-propanol. Den resulterende tykke røde grød blev filtreret og presset 5 under en gummipresse natten over. Filterkagen blev derefter suspenderet i vand, omrørt kraftigt i to timer, filtreret og tørret i et svagt vakuum ved 80°C i 24 timer, hvorved vandtes 159,4 g af et orangefarvet fast stof. Dette materiale blev derefter omrørt i to timer 10 i varm ethylacetat (2,5 liter), afkølet i køleskab natten over, filtreret, vasket med ether (2 liter) og tørret i vakuum, hvorved vandtes 129,7 g (60%) af 9^ smp. 147-149°C.

15 Eksempel 12 7,10-Dihydroxy-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-(methylamino)ethyl]amino]anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on, hydrochlorid (10:19), (j6).

En blanding af 11,6 g (0,015 mol) 2-[2-[(2-hy-20 droxyethyl)(phenylmethyl)amino]ethyl]-5-([2-[methyl-(phenylmethyl)amino]ethyl]amino]-7,10-bis(phenylmeth-oxy) anthra[l,9-cd]pyrazol-6 (2H)-on ($0, 120 ml methanol og 40 ml iseddikesyre blev hydrogeneret over 1 g 20% palladium-på-kul ved stuetemperatur og ved et indle-25 dende tryk på 15 psi i 48 minutter, filtreret og derefter koncentreret i vakuum. Den som inddampningsrest vundne olie blev opløst i 300 ml methanol, og opløsningen blev behandlet med trækul og filtreret gennem celite og derefter behandlet med 6 ml 26% hydrogen-30 chlorid i 2-propanol. Det resulterende bundfald blev indsamlet, vasket med methanol, 2-propanol og ether og tørret ved 200 torr ved 100°C i tre timer, hvorved vandtes 6,1 g (83,9%) af (S.

Totalt udbytte via trin A, F, J, K = 22,6%.

Claims (11)

16 DK 165446B

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en substitueret anthra[l,9-cd]pyrazol-6(2H)-on med den almene formel I: X N N-D-NHR' 5 ν>ΛΛ *—d I -I J 1 X· 0 NRD'lt 10 hvor X/ X' og W er ens eller forskellige og er H eller 0Hf R er H eller (C^-Cg)alkyl, D og D1 er ens eller forskellige og er en ligekædet eller forgrenet (C^-Cg)-alkylengruppe, R4 er H eller en (C^-Cg)alkylgruppe, og R' er en (C2-Cg)alkylgruppe, der kan være substitueret 15 med OH, kendete gnet ved, at (a) en forbindelse med den almene formel II: Q O Cl —ίΧΓ'Ο 11 Q< T Cl omsættes med en hydrazin med den almene formel ^NNHDNHR', hvor Q, Q' og Q" er ens eller forskellige 25 og er H, benzyloxy, p-chlorbenzyloxy eller p-methoxy-benzyloxy, og D og R' er som ovenfor defineret, til dannelse af en forbindelse med den almene formel III: N,-N-DNHR' \ 1 i 30 il Π III q" —K II \ Λ Q«' 0 Cl 35 (b) en forbindelse med den almene formel III omsættes med et benzylhalogenid i et egnet opløsningsmiddel og i nærværelse af et alkalimetalcarbonat til dannelse af DK 165446 B 17 en forbindelse med den almene formel IV: Q N-N-D-N^R5 s Nr’ 17 Q' S Cl hvor Q, Q', Q", D og R' er som ovenfor defineret, og Rc O er benzyl, 10 (c) en forbindelse med formlen IV omsættes med en diamin med den almene formel /R4 HRND'N \ R5 15. et egnet opløsningsmiddel til dannelse af en forbindelse med den almene formel V: Αν-N-D-tT Q . JJ I ‘ 2° W -tYjO ' V K5 og (d) benzylgrupperne fjernes med katalytiske midler.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg ne t ved, at der i trin (b) anvendes benzylbromid.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet i trin (b) er N,N-dime-thylformamid.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendeteg ne t ved, at alkalimetalcarbonatet i trin (b) er kaliumcarbonat.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen i trin (b) gennemføres ved 35 stuetemperatur indtil endt reaktion.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegne t ved, at der i trin (c) anvendes en diamin med den DK 165446 B 18 almene formel f^ND'NE^, hvor D* er (C2-Cg)alkylen.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den i trin (c) anvendte diamin er 1,3-propandiamin.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at der i trin (c) anvendes en diamin med den almene formel /R4 HLND'N 2 \

9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at diaminen i trin (c) er N-methyl-N-phenyl- 15 methyl-l,2-ethandiamin.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet i trin (c) er N-methyl-2-pyrrolidinon, og reaktionen gennemføres i nærværelse af kaliumfluorid.

10 XR5 hvor D* er en (C2~Cg)alkylengruppe, R^ er H eller en (C^-Cg)alkylgruppe, og R,. er benzyl.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at reaktionen i trin (c) forløber i fra én til syv timer ved en temperatur mellem 110 og 130°C.