DK165006B - Kromoglycinsyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat - Google Patents
Kromoglycinsyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat Download PDFInfo
- Publication number
- DK165006B DK165006B DK192987A DK192987A DK165006B DK 165006 B DK165006 B DK 165006B DK 192987 A DK192987 A DK 192987A DK 192987 A DK192987 A DK 192987A DK 165006 B DK165006 B DK 165006B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- chromon
- nucleus
- hydrochloride
- chromoglycate
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 165006B
Den foreliggende opfindelse angår kromoglycinsyre-derivater og ugiftige salte deraf, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater, fx anti-5 allergiske præparater, som indeholder dem.
Opfindelsens baggrund
Hidtil har forbindelsen med nedenstående formel II
10 OH
0 0CH-CHCHo0 Q
rVV nr i
Hooex) Q> COOH
15 [i det følgende under tiden omtalt om "kromoglycinsyre (II)"3, der har antiallergisk virkning, været anvendt som antiallergisk middel, i almindelighed i form af sit natriumsalt.
Eftersom den ikke kan absorberes i fordøjelseska-20 nalen er kromoglycinsyre (II) i almindelighed blevet indgivet ved sprøjtning til inhalation i næsen eller mundhulen, i det der anvendes en sprøjte til udelukkende anvendelse til dette formål.
Denne indgiftsmåde er imidlertid ufordelagtig for-25 di der mødes vanskeligheder i forbindelse med betjeningen af sprøjteapparatet under inhalationsprocessen, navnlig hos unge børn og gamle mennesker.
Derfor har der bestået et stærkt ønske om udvikling af kromoglycinsyrederivater som er absorberbare også 30 efter oral indgift.
Det er derfor et primært formål for den foreliggende opfindelse at tilvejebringe kromoglycinsyrederivater som kan indgives oralt og som har høj antiallergisk aktivitet.
35 Et yderligere formål for opfindelsen er det at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af de ovennævnte forbindelser.
DK 165006B
2
Et tredje formål for opfindelsen er at tilvejebringe farmaceutiske præparater, fx antiallergiske præparater til oral indgift, der indeholder de nævnte forbindelser.
5
Opfindelsen
Som resultat af undersøgelser med henblik på at finde frem til oralt indgivelige, hidtil ukendte kromo-glycinsyrederivater (I) har nærværende opfindere fundet 10 frem til,at de nedenfor definerede kromoglycinsyrederi-vater har overlegen absorberbarhed gennem fordøjelseskanalen og efter absorption hurtigt omdannes til kromo-glycinsyren (II) (der i det følgende under tiden omtales som "ikke-esterformen”) som følge af enzymatisk hydro-15 lyse in vivo af vedkommende esterdele, hvilket betyder at oral indgift af kromoglycinsyrederivaterne I resulterer i høje blodkoncentrationer af ikke-esterformen, der har glimrende antiallergisk aktivitet, og det resulterer således i forlænget opretholdelse af den antialler-20 giske aktivitet. Nærværende opfindere har også fundet frem til at omdannelse af kromoglycinsyrederivaterne I til deres syreadditionssalte forøger effektiviteten af absorptionen og samtidig bidrager til stabilisering af kromoglycinsyrederivaterne I og letter isoleringsproces-25 sen og fremstillingen af præparater til oral indgivelse. Desuden har det vist sig at oral indgift af kromoglycinsyrederivaterne I i nærværelse af en organisk syre resulterer i væsentlig forøgelse af opløseligheden af kromoglycinsyrederivaterne I i fordøjelseskanalen. De oven-30 nævnte resultater og etablering af en fremgangsmåde til fremstilling af kromoglycinsyrederivater I har herefter ført til fuldførelse af den foreliggende opfindelse.
Opfindelsen angår således forbindelse med den almene formel I, dvs. kromoglycinsyrederivater I: 35
DK 165006B
3 OR1
O 0CH~CHCHo0 O if 1 2 l\ II
5 COOR
hvor R1 er en a-, β- eller y-aminosyrerest (til esterbinding), hvis aminogruppe eventuelt kan være substitueret 2 3 med mindst én lavere alkylgruppe, og hvor R og R uafhæn-10 gigt af hinanden hver er en lavere alkyloxysubstitueret eller en usubstitueret lavere alkylgruppe, en 1-Cl_l0-alkanoyloxy-C1-4-alkylgrupper en 1-C1_1Q-alkoxy-karbonyloxy-C.j_3-alkylgruppe, en ftalidylgruppe eller en 5-metyl-1,3-dioxol-2-on-4~ylmetylgruppe eller ugiftige 15 salte deraf.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af kromoglycinsyrederivaterne I, hvilken fremgangsmåde består i at man omsætter en forbindelse med den i krav 5 viste almene formel III med en forbindelse med 20 den i krav 5 viste almene formel IV.
Opfindelsen angår endvidere antiallergiske midler som indeholder kromoglycinsyrederivaterne I eller ugiftige slate deraf som virksom besanddel, og som er kendetegnet ved det i krav 6 angivne.
25 Hvad angår gruppen Rf i den almene formel I, dan ner aminosyreresten en esterbinding med det hosstillede oxygenatom og er en a-, 0- eller y-aminosyrerest. Amino-gruppen i denne aminosyrerest kan eventuelt være substitueret med mindst én lavere alkylgruppe, fx en C^^alkyl-30 gruppe såsom metyl, ætyl, propyl, isopropyl eller butyl. Sådanne aminosyrerester kan være i D-, L- eller DL-form og kan endvidere være i ‘'form af et peptid sammensat af to eller flere aminosyrer. Eksempler på sådanne aminosyrerester er som følger: 35 Neutrale aminosyrerester:
DK 165006 B
4
Alifatiske aminosyrerester [glycyl, alanyl, valyl, leucyl eller isoleucyl], hydroxyaminosyrerester [fx se-ryl eller treonyl], svovlholdige aminosyrerester [fx cy-steinyl, cystyl eller metionyl], amidoaminosyrerester 5 [fx asparaginyl eller glutaminyl] eller aromatiske amino syrerester [fx fenylalanyl, tyrosyl eller tryptofyl].
Sure aminosyrerester som fx aspartyl eller glutamyl .
10 Basiske aminosyrerester som fx histidyl, lysyl og arginyl.
Iminosyrerester som fx prolyl eller hydroxypro- iyl.
Andre aminosyrerester end α-aminorester: j3-alanyl 15 og y-aminobutyryl.
N-substituerede aminosyrerester som fx sarkosyl og N,N-dimetylglycyl.
Peptidrester som fx glycylglycyl, alanylglycyl og leucylglycyl.
2 3 20 Hvad angår R og R i den almene formel I menes der med udtrykket "lavere alkyl" en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer såsom metyl, ætyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl og n-hexyl.
25 AlkanoyIdelen i 1-alkanoyloxyalkylgruppen R og/ eller R^ indeholder 1-10 kulstofatomer, fortrinsvis 1-7 kulstofatomer, og alkyIdelen deri indeholder 1-4 kulstof-atomer, fortrinsvis 1-2 kulstofatomer. Som eksempler på sådanne grupper kan nævnes acetoxymetyl, propionyloxy-30 metyl, n-butyryloxymetyl, isobutyryloxymetyl, pivaloyl- oxymetyl, n-valeryloxymetyl, 2-metylbutynyloxymetyl, iso-valeryloxymetyl, n-hexanoylOxymetyl, 3-metylvaleryloxy-metyl, neohexanoyloxymetyl, 2-metylhexanoyloxymetyl, 2,2-dimetylbutyryloxymetyl, diætylacetoxymetyl, dipropylace-35 toxymetyl, 2,2-dimetylvaleryloxymetyl, neoheptanoyloxy- metyl, cyklohexanoyloxymetyl, cyklohexylacetoxymetyl, 1-acetoxyætyl, 1-n-propionyloxyætyl, 1-n-butyryloxyætyl, 5
DK 165006 B
1-isobutyryloxyætyl, 1-n-valeryloxyætyl, 1-pivaloyloxy-aetyl, 1-isovaleryloxyætyl, 1-n-hexanoyloxyætyl og 1-cyk-lohexanoyloxyætyl.
2
Alkoxydelen i alkoxykarbonyloxyalkylgruppen R
3 5 og/eller R indeholder 1-10 kulstofatomer, fortrinsvis 1-7 kulstofatomer og alkyldelen deri indeholder 1-3 kulstofatomer, fortrinsvis 2 kulstofatomer. Som eksempler på sådanne grupper kan nævnes 1-metoxykarbonyloxyætyl, 1-ætoxykarbonyloxyætyl, 1-n-propoxykarbonyloxyætyl, 1-iso-10 propoxykarbonyloxyætyl, 1-n-butoxykarbonyloxyætyl, 1- tert-butoxykarbonyloxyætyl, 1-pentyloxykarbonyloxyætyl og 1-hexyloxykarbonyloxyætyl.
2 3
Som eksempler på grupper R og R som foretrækkes skal nævnes metyl, ætyl, propyl, isopropyl, ætoxyætyl, 15 ætoxymetyl, pivaloyloxymetyl, acetoxymetyl, 1-acetoxy- ætyl, 1-n-propionyloxyætyl, 1-ætoxykarbonyloxyætyl og 5-metyl-1,3-dioxol-2-on-4-ylmetyl.
Kromoglycinsyrederivaterne I er fortrinsvis i form af syreadditionssalte (ugiftige salte) ved amino-20 syreresten deraf. En hvilken som helst af disse syrer som er i stand til at danne salte med aminosyreresten og er farmaceutisk acceptable kan bruges som salt til dannelse af sådanne syreadditionssalte uden særlige begrænsninger. Eksempler på sådanne syrer er uorganiske syrer 25 såsom saltsyre, svovlsyre, fosforsyre og salpetersyre samt organiske syrer såsom oxalsyre, fumarsyre, malein-syre, citronsyre, vinsyre, metansulfonsyre og toluensul-fonsyre. Omdannelse til sådanne salte resulterer i yderligere forbedring af absorberbarheden gennem fordøjelses-30 kanalen og letter fremstilling af præparater i dosisform.
Kromoglycinsyrederivaterne I ifølge opfindelsen kan fremstilles på følgende måde:
En forbindelse med den almene formel III
35
DK 165006B
6
OH
O 0CHoCHCHo0 O u i 2 2 i J
5 R2OOC ^^°^COOR3 2 3 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger omsættes med den forbindelse IV med den almene formel R10H (IV) hvor R1 har den ovenfor angivne betydning.
10 Forbindelsen IV underkastes den ovenfor angivne reaktion enten i form af en fri karboxylsyre eller i form af et reaktivt derivat deraf. Således underkastes nævnte forbindelse acyleringen i form af en fri syre eller et salt deraf med natrium, kalium, kalcium, triætyl-15 amin, pyridin eller en lignende forbindelse, eller i form af et reaktivt derivat deraf såsom et syrehalogenid (fx syreklorid eller syrebromid), et syreanhydrid, et blandet syre-anhydrid [med en substitueret fosforsyre som fx dialkyl-fosforsyre), en alkylkarbonsyre (fx monoætylkarbonsyre)], 20 et aktivt amid (fx et amid med imidazol eller lignende forbindelse) eller en ester (som fx en cyanometylester eller en 4-nitrofenylester).
Når forbindelsen IV bruges i form af en fri syre foretrækkes det at bruge et passende kondensationsmid-25 del. Som kondensationsmiddel kan der fx bruges dehydra-tiseringsmidler såsom N,N'-substituerede karbodiimider (fx N^'-dicyklohexylkarbodiimid) eller azolidforbindel-ser (fx Ν,Ν-karbonyldiimidazol eller N,Ν'-tionyldiimidazol). Når man bruger disse kondensationsmidler forløber 30 reaktionen formentlig via et reaktivt derivat af karbo-xylsyren. Ved gennemførelse af denne reaktion foretrækkes det at bruge en base, fx 4-dimetylaminopyridin, som katalysator.
Når aminogruppen i forbindelsen IV, der skal un-35
DK 165006 B
7 derkastes ovennævnte reaktion, er en primær eller sekundær aminogruppe bør denne aminogruppe fortrinsvis være beskyttet ved hjælp af en aminobeskyttelsesgruppe som fx 2,2,2-triklorætoxykarbonyl, 2-metylsulfonylætyloxykar-5 bonyl, t-butoxykarbonyl, kloracetyl eller trityl.
Denne reaktion udføres som regel i et inert opløsningsmiddel. Som særlige eksempler på opløsningsmidler kan nævnes vand og organiske opløsningsmidler såsom acetone, dioxan, acetonitril, kloroform, benzen, metylen-10 klorid, ætylenklorid, tetrahydrofuran, ætylacetat, N,N-dimetylformamid og pyridin samt blandinger deraf.
Forbindelsen III kan fremstilles ud fra kromogly-cinsyre II, der er en kendt forbindelse, på følgende måde: 15 Et kromoglycinsyresalt (et salt med et alkalime tal eller jordalkalimetal såsom litium, natrium, kalium eller cæsium, eller et salt med en organisk amin som fx trimetylamin, triætylamin eller pyridin) omsættes med en forbindelse med den almene formel R-X (V) hvor R har 2 3 20 samme betydning som R eller R og X er en gruppe som er reaktiv med karboxylgruppen, i et polært opløsningsmiddel såsom Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid eller hexametylfosforamid, ved en temperatur fra stuetemperatur til 100°C.
25 I stedet for kromoglycinsyresaltet kan man under kaste kromoglycinsyre reaktionen i nærværelse af et alkalimetalsalt af kulsyre (fx natriumhydrogenkarbonat eller kaliumkarbonat), et jordalkalimetalsalt af kulsyre (fx cæsiumkarbonat) eller et alkalimetalsalt eller jord-30 alkalimetalsalt af en lavere alkansyre (fx eddikesyre).
Denne reaktion kan også udføres i et tolagssystem sammensat af et organisk opløsningsmiddel såsom kloroform eller metylenklorid, og vand, i nærværelse af en katalytisk mængde af en kvaternært ammoniumklorid (fx en 35 faseoverføringskatalysator såsom benzyltributylammonium-klorid).
Som gruppe der er reaktiv med karboxylgruppen,
DK 165006B
8 repræsenteret ved X i den almene formel V, kan nævnes halogenatomer såsom Cl, Br og I, metylsulfonat, tolylsul-fat og lignende forbindelser.
Når de vundne kromoglycinsyrederivater I er i 5 form af frie baser kan de omdannes til ugiftige syreadditionssalte ved i og for sig kendte metoder.
De således fremstillede kromoglycinsyrederivater I eller ugiftige salte deraf kan oparbejdes til farmaceutiske præparater til anvendelse fx som antiallergiske 10 lægemidler til oral indgift ved at man blander terapeutisk effektive mængder af forbindelserne med farmaceutisk acceptable additiver såsom excipienter.
Eksempler på excipienterne er stivelse, laktose, sakkarose, kalciumkarbonat og kal-15 ciumfosfat.
Det kan eventuelt være ønskeligt desuden at sætte en organisk syre til farmaceutiske præparater såsom omtalte antiallergiske lægemidler til oral indgift. Herved forøges kromoglycinsyrederivaternes opløselighed i fordøjel-20 seskanalen og deres absorberbarhed i blodet efter oral indgift lettes. En hvilken som helst syre som er farmaceutisk acceptabel kan bruges uden nogen særlig begrænsning; som foretrukne eksempler kan nævnes organiske karboxylsyrer såsom maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, ci-25 tronsyre, ravsyre, æblesyre, oxalsyre, mandelsyre, malon- syre og benzoesyre. Sådanne organiske syrer tilsættes i almindelighed i en mængde på 0,01-20 mol, fortrinsvis i en mængde på 1-10 mol pr. mol kromoglycinsyrederivat I.
Der kan yderligere inkorporeres andre additiver 30 i de farmaceutiske præparater efter ønske. Foretrukne eksempler på sådanne additiver er bindemidler som fx stivelse, gummi arabicum, karboxymetylcellulose, hydroxy-propylcelluloe og krystallinsk cellulose; smøremidler som fx magnesiumstearat og talkum; og desintegrerings-35 midler som fx karboxymetylcellulosekalcium og talkum.
Efter sammenblanding af bestanddelene kan blandingen oparbejdes i dosisform egnet til oral indgift,
DK 165006 B
9 fx som kapsler, tableter, fine granulater, granulater eller tør saft, alt på i og for sig kendt måde.
Kromoglycinsyrederivaterne I og ugiftige salte deraf ifølge den foreliggende opfindelsen bruges på sam-5 me måde som kromoglycinsyre II, nemlig som orale anti-allergiske midler til behandling af allergiske sygdomme såsom bronkial astma, allergisk rhinitis, irritabel pha-ryngolarynx, forårskatar og kronisk allergisk conjunctivitis.
10 Ved oral indgift af lægemidlet administreres en dagsdosis hensigtsmæssigt oralt i en enkelt dosis eller i deldoser. Dagsdosis kan variere i afhængighed af sygdommens styrkegrad, patientens alder og legemsvægt og andre faktorer. Til anvendelse som orale antiallergiske 15 midler hos voksne mennesker kan der indgives 1-500 mg om dagen, i en dosis eller 1-4 deldoser.
Efterfølgende udførelseseksempler og forsøg tjener til nærmere belysning af opfindelsen.
20 I det følgende bruges følgende forkortelser: DSCG ...... Dinatriumkromoglycat DMF ...... Dimetylformamid DCC ...... Ν,Ν'-Dicyklohexylkarbodiimid DMSO ...... Dimetylsulfoxid 25 BOC ...... t-Butoxykarbonyl
Eksempel 1
Diætyl-L-lysylkromoglycat-dihydroklorid 3q 1) 524 mg diætylkromoglycat, 520 mg di-BOC-L-lysin og 61 mg dimetylaminopyridin sættes til 10 ml metylenklorid. Der tilsættes 310 mg DCC ved 0°C og blandingen omrøres ved den temperatur i 30 minutter, hvorpå den omrøres ved stuetemperatur i 6 timer. Efter at den udfæl--,c dede urinstof forbindelse er frafiltreret, koncentreres 0 3 filtratet og renses ved søjlekromatografering på en sili-kagelkolonne hvorved der vindes 580 mg diætyl-di-BOC-L-
DK 165006 B
10 lysylkromoglycat, svarende til et udbytte på 68%. IR (KBr) : 1740, 1710, 1690, 1655 cm"1. NMR (CDCl-j, δ ppm): 1,41 (18H, s, -C(CH3)3), 1,41 (6H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 1,4-2,1 (6H, m, -(CH^-), 2,8-3,3 (2H, m, -CH2NH-), 5 3,9-4,4 (1H, m, -CHNH-), 4,43 (4H, q, J=7Hz, -CH„CH0), — \ —Δ ό 4.3- 4,8 (4H, m, -CH2CHCH2-), 4,7-5,5 (2H, m, -NH-), 5.4- 5,9 (1H, m, —CH2CHCH2), 6,87 (2H, s, -Hi stilling 3 af chrcmonkernen), 6,8-7,4 (4H, m, -H i stilling 6 og i stilling 8 af chromonkernen), 7,58 (2H, t, J=9Hz, -H i 10 stilling 7 af chromonkernen).
2) 470 mg af den under 1) vundne forbindelse oplø ses i 1,1 ml myresyre. Under isafkøling tilsættes der 2,8 ml 1,4M saltsyreopløsning i dioxan. Blandingen om-15 røres ved stuetemperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen udhældes i isopropylæter og bundfaldet opsamles ved filtrering til frembringelse af 351 mg diætyl-L-ly-sylkromoglycat-dihydroklorid (udbytte 88%). IR (KBr): 1740 cm"1. NMR (DMSO-dg, δ ppm): 1,34 (6H, t, J=7Hz, 20 -CH-CH-j), 1,4-2,2 (6H, m, -(CH0),-), 2,3-3,0 (2H, m, * l -CH3NH3), 3,7-4,2 (1H, m, -CHNHp, 4,36 (4H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 4,3-4,9 (4H, m, -CH2CHCH2-), 5,4-5,9 (1H, m, -CH2&I-CH2-), 6,72, 6,74 (2H, s, -H i stilling 3 af chromonkernen), 7,12, 7,19 (4H, d, J=9HZ, -H i stilling 25 6 og i stilling 8 af chormonkernen), 7,74 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonkernen, 7,5-9,0 (6H, br, -nh3).
Eksempel 2 30
Diætylglycylkromoglycat-hydroklorid
Under anvendelse af BOC-glycin og ved i øvrigt at gå frem på samme måde som i eksempel 1 vindes diætyl- _1 glycylkromoglycat-hydroklorid. IR (KBr): 1740, 1650 cm 35 NMR (DMSO-dg, δ ppm): 1,34 (6H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 3,84 (2H, br.s, -CH2NH3), 4,38 (4H, q, J=7HZ, -CH2CH3), 4,49- 4,87 (4H, m, -CH20HCH2-), 5,49-5,89 (1H, m, -CH2CHCH2-),
DK 165006 B
11 6,69 (2H, s, -H i stilling 3 af chromonkernen), 6,95-7,38 (4H, m, -H i stilling 6 og i stilling 8 af chromonkernen), 7,72 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonkernen), 8,2-9,5 (3H, br, -NH*).
5
Eksempel 3
Dimetyl-L-alanylkromoglycat-hydroklorid
Under anvendelse af dimetylkromoglycat og B0C-L-alanin og ved i øvrigt at gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 1 vinder man dimetyl-L-alanylkromo-glycat-hydroklorid. IR (nujol): 1745 cm \ NMR (DMS0-dg, δ ppm): 1,43 (3H, d, J=8Hz, -£hCH3), 3,92 (6H, s, -0CH3), 4,10 (1H, q, J=8Hz, -CHCH3), 4,4-4,8 (4H, br, -CH2CHCH2-), 15 5,4-5,8 (1H, br, -CH2CHCH2-), 6,70, 6,74 (2H, s, -H i stilling 3 af chromonkernen), 7,08, 7,20 (4H, d, J=9Hz, -H i stilling 6 og i stiling 8 af chromonkernen), 7,74 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonkernen), 8,3- 8,9 (3H, br, -NH3).
20
Eksempel 4
Diætyl-L-alanylkromoglycat-hydroklorid
Under anvendelse af BOC-L-alanin og ved at gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 1 vinder 25 man diaetyl-L-alanylkromoglycat-hydroklorid. IR (KBr): 1740 cm"1. NMR (DMS0-dg, δ ppm): 1,34 (6H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 1,46 (3H, d, J=8Hz, -CHCH3), 3,9-4,5 (1H, m, -(3HCH3), 4,36 (4H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 4,3-4,8 (4H, m, CHLCHCH--), 5,3-5,9 (IH, m, -CH00HCH„-), 6,69, 6,71 (2H, 30 z z z z s, -H i stilling 3 af chromonkernen), 7,06, 7,21 (4H, d, J=9Hz,-H i stilling 6 og i stilling 8 af chromonkernen), 7,73 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonkernen), 8,0-9,0(3H, br, -NH3).
35
DK 165006 B
Eksempel 5 12
Diætyl-g-alanylkromoglycat-hydroklorid
Ved at anvende BOC-Ø-alanin og ved at gå fran på samme måde som beskrevet i eksempel 1 vinder man diætyl-/3-ala-5 nylkromoglycat-hydroklorid. IR (KBr): 1740, 1650 cm”1.
NMR (DMSO-dg, δ ppm): 1,34 (6H, t, J=7Hz, -CH2CH3-), 2,7-3,2 (4H, m, -CH2CH2-), 4,37 (4H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 4,52 (4H, br.s, -CH2CHCH2-),' 5,4-5,75 (1H, br, -CH2<!bCH2-), 6,70 (2H, s, -H i stilling 3 af chromonkernen), 6,9-7,35 10 (4H, m, -H i stilling 6 og i stilling 8 af chromonkernen), 7,72 (2H, t, J=9Hz, -H -i stilling 7 af chromonkernen), 7,9-8,4 (3H, br, -NH*).
Eksempel 6 15
Diætyl-N-qlycylglycylkromoglycat-hydroklorid
Under anvendelse af N-(BOC-glycyl)-glycin og ved at gå frem på samme måde som i eksempel 1 vinder man diætyl-N-glycylglycylkromoglycat-hydroklorid. IR (KBr): 1740, 20 1690, 1650 cm”1. NMR (DMSO-dg, δ ppm): 1,34 (6H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 3,5-5,0 (12H, m, æ2CHCH2-, -CH2CH3, -O^NHCOO^-), 5,2-5,9 (1H, m, -CH2CHCH2-), 6,69 (2H, s, -H i stilling 3 af chromonkernen), 7,08, 7,17 (4H, d, J=9Hz, -H i stilling 6 og i stilling 8 af chromonkernen), 7,72 (2H, t, J=9Hz, 2j. -H i stilling 7 af chromonkernen), 7,7-8,7 (3H, m, -NH3), 8,5-9,2 (1H, m, -NH-).
Eksempel 7
Dieetyl-N- (L-alanyl) -glycylkromoglycat-hydroklor id 30 Under anvendelse af N- (BOC-L-alanyl) -glycin og ved at gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 1, vinder man diætyl-N-(L-alanyl)-glycy1kromoglycat-hydroklorid. IR (KBr): 1740, 1650 cm”1. NMR (DMSO-dg, δ ppm):
1,34 (6H, t, J=7Hz, -0HoCH-.), 1,40.(3H, d, J=8Hz, -CHCH0), k ^ J
03 3,6-4,3 (3H, m, -COCH2NH-, -CHCH3), 4,38 (4H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 4,2-4,8 (4H, m, -CH^HCH^), 5,2-5,8 (1H, m,
DK 165006B
13 -CH2CHCH2-), 6,68 (2H, s, -H i stilling 3 af chromon-kernen), 7,06, 7,18 (4H, d, J=9Hz, -H i stilling 6 og i stiling 8 af chromonkernen), 7,71 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonkernen), 7,9, 8,6 (3H, m, -NH^), 5 8,6-9,1 (1H, m, -NH-).
Eksempel 8
Diætyl-N-(L-leucyl)-glycylkromoglycat-hydroklorid 1q Under anvendelse af N-(BOC-L-leucyl)-glycin og ved at gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 1, vinder man diætyl-N- (L-leucyl) -glycylkromoglycat-hydroklorid.
IR (KBr): 1740, 1655 cm-1. NMR (DMSO-dg, δ ppm): 0,89 (6H, d, J=5Hz, CH(CH3)2), 1,35 (6H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 15 1,3-2,1 (3H, m, -CHCH22hCO-), 3,6-4,3 (3H, m, -NHCH2C0-, CH2CHC0), 4,38 (3H, q, J=7Hz, -Ci^CHj), 4,3-4,9 (4H, m, -CH2åHCH2-), 5,3-5,8 (1H, br, -CH^HCK^-), 6,68 (2H, s, -H i stilling 6 af chromonkernen), 7,06, 7,17 (4H, d, J=9Hz, -H i stilling 3 og i stilling 8 af chromonkernen), 2Q 7,71 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonkernen), 7,9-8,6 (3H, m, -NH*), 8,7-9,2 (1H, m, -NH-).
Eksempel 9
Diætyl-L-valylkromoglycat-hydroklorid
Under anvendelse af BOC-L-valin og ved at gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 1 vinder man diætyl- L-valyl-kromoglycat-hydroklorid. IR (KBr): 1735, 1650 cm-1.
NMR (DMSO-dg, 6 ppm): 0,92 (6H, d, J=7Hz, -CH(CH3)2), 1,34 (6H, t, J=7Hz, -CH0CH,), 1,81-2,31 (1H, m, 30 Δ I + -CH(CH3)2), 3,81-4,05 (1H, m, -COCHNH3), 4,38 (4H, q, J=7Hz, -CH2CH3)r 4,48-4,73 (4H, m, -CH2CHCH2-), 5,5-5,86 (1H, m, -CH2CHCH2-), 6,71-7,91 (8H, m, -H i stilling 3, i stilling 6, i stilling 7 og i stilling 8 af chromonkernen), 8,32-8,83 (3H, br, -ΝΗΐ).
35 J
DK 165006 B
Eksempel 10 14
Diætyl-L-leucylkromoglyGat-hydroklorid
Ved at anvende BOC-L-leucin og gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 1 vinder man diætyl-L-leu- _i 5 cy1kromoglycat-hydroklorid. IR (KBr): 1740, 1650 cm NMR (DMSO-dg, 5 ppm): 0,76 (6H, m, -CH(CH3)2, 1,34 (6H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 1,51-1,96 (3H, m, -CH2CH(CH3)2), 3,93-4,04 (1H, m, -COCHNH*), 4,39 (4H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 4,49-4,83 (4H, m, -CH26hCH2-), 5,44-5,83 (1H, m, 10 -CH2CHCH2-), 6,72-7,92 (8H, m, -H i stilling 3, i stilling 6, i stilling 7 og i stilling 8 af chromonkernen), 8,27-9,03 (3H, br, -NH*).
Eksempel 11 15
Di- (2-ætoxyaetyl) -L-lysylkromoglycat-hydroklor id 1) Til en blanding af 3 ml triaetylamin og 20 ml DMF sættes der 3 ml 2-ætoxyætylbromid og 4 g DSCG, og blandingen omrøres ved 90°C i 3 timer. Til reaktionsblandin-2q gen sættes der 200 ml vand og 50 ml ætylacetat. Det organiske lag fraskilles, vaskes med vandig natriumbikar-bonatopløsning og vandig natriumkloridopløsning og tørres over natriumsulfat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet ved destillation renses remanensen ved søjlekromato-25 grafering på silikagel hvorved der vindes 2,6 g di-(2-ætoxyæty1)-kromoglycat (udbytte 50%). IR (KBr), 3400, 1745, 1730, 1650 cm-1. NMR (CDC13, δ ppm): 1,23 (6H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 2,6-3,5 (1H, br, -OH), 3,57 (4H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 3,74 (4H, t, J=5Hz, -C02CH2CH2~), 4,1-30 4,8 (5H, m, -CH2tHCH2-), 4,50 (4H, t, J=5Hz, -C02CH2~), 6,8-7,4 (6H, -H i stilling 3, i stilling 6 og i stilling 8 af chromonkernen), 7,58 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonkernen).
35
DK 165006 B
15 2) Under anvendelse af di-BOC-L-lysin og ved at gå frem som beskrevet i eksempel 1 vinder man di-(2-ætoxy-aetyl)-L-lysylkromoglycat-dihydroklorid. IR (KBr): 3450, 1745 cm-1. NMR (DMSO-dg, 6 ppm): 1,14 (6H, t, J=7Hz, 5 -CH2CH,), 1,2-2,1 (6H, m, -(CH2)3-), 2,4-2,9 (2H, m, -CH2NH3j, 3,52 (4H, g, J=7Hz, -CH2CH3-), 3,4-4,0 (4H, m, -CH2CH20), 3,8-4,2 (1H, m, -CHNH*), 4,0-5,0 (8H, m, -CH20HCH2-, -C02CH2-), 5,4-5,9 (1H, m, -CH^HCH^), 6,73- 6.75 (2H, s, -H i stilling 3 af chromonkernen), 6,9-7,4 10 (4H, m, -H i stilling 6 og i stilling 8 af chromonkernen), 7.76 (2H, t, J=9Hz, -H i stiling 7 af chromonkernen), 7,4-9,5 (6H, m, -NH*).
Eksempel 12 15
Di- (2-ætoxyaetyl) -L-alanylkromoglycat-hydroklorid
Ved at gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 11 vinder man di-(2-ætoxyætyl)-L-alanylkromoglycat-hydroklorid. IR (KBr): 1745, 1655 cm-1. NMR (DMSO-dg, 20 5 ppm): 1,14 (6H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 1,43 (3H, d, J=8Hz, -iHCH3), 3,52 (4H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 3,5-4,0 (4H, m, -CH2CH20), 4,05 (IH, m, -CHCH3-), 4,1-4,9 (8H, m, -CH26hCH2-, -C02CH2-), 5,3-5,9 (1H, m, -CH^HCH^), 6,7-6,73 (2H, s, -H i stilling 3 af chromonkernen), 25 6,9-7,4 ( 4H, m, -H i stilling 6 og i stilling 8 af chromonkernen), 7,75 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chro monkernen), 8,0-9,0 (3H, br, -NH3).
Eksempel 13 30
Di- (2-ætoxyætyl) -N- (L-alanyl) -glycylkromoglycat-hydro- klorid_
Ved at bruge N-(BOC-L-alanyl)-glycin og gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 11 vinder man di-(2-ætoxyætyl)-N-(L-alanyl)-glycylkromoglycat-hydroklorid.
35 IR (KBr): 1735, 1720, 1650 cnf1. NMR (DMSO-dg, 6 ppm): 1,13 (6H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 1,37 (3H, d, J=8Hz, -CHCILj),
DK 165006 B
16 3,5 (4H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 3,5-3,9 (4H, m, -CYL^CE^O-), 3.8- 4,2 (3H, m, -CHCH3~, -CiyflH), 4,1-4,9 (8H, m, -CH20HCH2-, -C02CH2-), 5,3t5,8 (IH, m, -CH2CHCH2-), 6,7 (2H, s, -H i stilling 3 af chromonkernen), 7,08, 7,17 5 (4H, d, J=9Hz, -H i stilling 6 og i stilling 8 af chro monkernen), 7,72 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonkernen), 7,5-8,5 (3H, br, -NH3), 8,6-9,1 (1H, br, -NHCO-).
10 Eksempel 14
Di-(pivaloyloxymetyl)-L-lysylkromoglycat-dihydroklorid 1) Efter at 500 mg di-(pivaloyloxymetyl)-kromogly-cat er blevet opløst i 4 ml metylenklorid tilsættes der 370 mg di-BOC-L-lysin og derpå 14 mg dimetylaminopyridin, hvorpå der yderligere dråbevis tilsættes 1,8 ml af 1M DCC-opløsning i metylenklorid ved 0°C. Efter 4 timers omrøring frafiltreredes den udfældede urinstofforbindelse og remanensen rensedes ved søjlekromatografering på silikagel; 2q der vindes 710 mg di-(pivaloyloxymetyl)-di-BOC-L-lysyl-kromoglycat (udbytte 97%). IR (nujol): 1755, 1710, 1655 cm“1. NMR (CDC13, 6 ppm): 1,36 (18H, s, (CH^CCO), 1,41, 1,43 (18H, s, BOC), 1,6-2,1 (6H, m, -(CH2)3-), 2.9- 3,2 (2H, m, -CH2NH-), 4,0-4,4 (1H, m, -CHNH-), 4,60 25 (4H, br, -CH^CHCH2-), 5,1-5,4 (2H, br, -NH-), 5,5-5,8 (1H, m, -CH2CHCH2-), 5,98 (4H, s, -0CH20-), 6,90 (2H, s, -H i stilling 3 af chromonkernen), 6,98, 7,12 (4H, d, J=9Hz, -H i stilling 6 og i stilling 8 af chromonkernen), 7,62 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonkernen).
30 2) 400 mg af den under 1) vundne forbindelse opløses i 0,8 ml myresyre og der tilsættes 2 ml 1,4M hydrogenklo-ridopløsning i dioxan hvorpå blandingen omrøres ved stuetemperatur i 5 minutter. Ved tilsætning af isopropylæter 33 vindes der 300 mg di-(pivaloyloxymetyl )-L-lysy lkromogly-cat-dihydroklorid (udbytte 86%). IR (nujol): 1760, 1660 cm-1. NMR (DMSO-dg, δ ppm): 1,20 (18H, s, -C(CH3)3),
DK 165006B
17 1,4-2,1 (6H, br, -(CH^), 2,4-3,0 (2H, m, -Cf^NH*), 3,8- 4,2 (1H, m, -CHNH*), 4,4-4,8 (4H, m, -CH^HCI^-), 5,5- 5,8 (1H, m, -CH20HCH2-), 5,98 (4H, s, -0CH20-), 6,77, 6,78 (2H, s, -H i stilling 3 af chromonkernen), 7,10, 5 7,20 (4H, d, J=9Hz, -H i stilling 6 og i stilling 8 af chromonkernen), 7,78 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonstillingen, 8,0-9,2 (6H, br, -NH^).
Eksempel 15 10
Di- (pivaloyloxymetyl) -L-alanylkromoglycat-hydroklor id
Ved at anvende BOC-L-alanin og i øvrigt ved at gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 14 vindes der di-(pivaloyloxymetyl)-L-alanylkromoglycat-hydroklo-15 rid. IR (nujol): 1760, 1660 cm-^. NMR (DMSO-dg, δ ppm): 1,19 (18H, s, -C(CH3)3), 1,43 (3H, d, J=8Hz, -CHCH.J-), 4,0-4,8 (5H, m, -CH2<:HCH2“, -c!hCH3), 5,3-5,8 (1H, m, -CH2CHCH2-), 5,96 (4H, s, -0CH20-), 6,73 (2H, s, -H i stilling 3 af chromonkernen), 7,10, 7,25 (4H, d, J=9Hz, 20 -H i stilling 6 og i stilling 8 af chromomkernen), 7,74 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonkernen), 8,2- 8,6 (3H, br, -NH3).
Eksempel 16 25
Di-(acetoxymetyl)-β-alanylkromoglycat-hydroklorid
Ved at anvende di-(acetoxymetyl)-kromoglycat og BOC-Ø-alanin og gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 14 vindes der di-(acetoxymetyl)-ø-alanylkromo-30 glycat-hydroklorid. IR (KBr): 1760, 1660 cm NMR
(DMSO-dg, δ ppm): 2,13 (6H, s, -CH3), 2,6-3,3 (4H, m, -CH2CH2-), 4,2-4,9 {4H, m, -CH2CHCH2-), 5,3-5,9 (1H, m, -CH2CHCH2), 5,92 (4H, s, -0CH20-), 6,72 (2H, s, -H i stilling 3 af chromonkernen), 7,07, 7,20 (4H, d, J=9Hz, 35 -H i stilling 6 og i stilling 8 af chromonkernen), 7,73 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonkernen), 7,6-8,5 (3H, br, -NH*).
DK 165006B
Eksempel 17 18
Di- (1 -acetoxysetyl) -N- (glycyl) -glycylkromoglycat-hydro-klorid_ 1) 6,1 g DSCG opløstes i 96 ml vand. Efter tilsæt-5 ning af 96 ml kloroform og 7,5 g benzyltri-n-butylammo- niumklorid tilsættes der dråbevis i løbet af 15 minutter 4 g 1-bromætylacetat mens pH-værdien holdes på 6 ved hjælp af NaHCO^. Efter 45 timers omrøring fraskilles kloroformlaget og tørres over natriumsulfat. Opløsningsmid-10 let afdestilleres og remanensen renses ved søjlekromato-grafering på silikagel; der vindes 4,4 g di-(1-acetoxy-ætyl)-kromoglycat (udbytte 58%). IR (KBr): 1760, 1650 cm"*1. NMR (CDC13, δ ppm): 1,63 (6H, d, J=9Hz, -6hCH3), 2,12 (6H, s, -C0CH3), 3,96 (1H, br, -OH), 4,45 (5H, m, 15 -CH2CHCH2-), 6,8-7,35 (10H, m, -H i stilling 3, i stilling 6 og i stilling 8 af chromonkernen, -CHCH3), 7,6 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonkernen).
2) Efter at 780 mg af den under 1) vundne forbindel-20 se er blevet opløst i 8 ml metylenklorid tilsættes der 396 mg N-(BOC-glycyl)-glycin, 74 mg dimetylaminopyridin og 352 mg DCC, og blandingen omrøres ved 0°C i 17 timer.
Den udfældede urinstofforbindelse frafiltreres og filtratet vaskes med en vandig citronsyreopløsning og tør-25 res over natriumsulfat. Efter fjernelse af opløsningsmiddel ved destillation renses remanensen ved silikagel-søjlekromatografering til frembringelse af 669 mg di-(1-acetoxyætyl)-N-(BOC-glycyl)-glycylkromoglycat (udbytte 64%). IR (KBr): 1760,m 1715, 1650 cnf1. NMR (CDC13, 30 5 ppm): 1,44 (9H, s, -C(CH3)3), 1,63 (6H, d, J=6Hz, -CHCH3), 2,12 (6H, s, -COCH3), 3,8-4,3 (4H, m, -q^NHOOO^-), 4,4-4,8 (4H, m, -CH2CHCH2-), 5,2-5,9 (3H, m, -NHCO, -CH2CHCH2-), 6,8-7,3 (10H, m, -CHCHj, -H i stilling 3, i stilling 6 og i stilling 8 af chromonkernen), 7,59 35 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonkernen).
DK 165006 B
19 3) 600 mg af den under 2) vundne forbindelse oplø ses i 1,2 ml myresyre og under isafkøling tilsættes der 3,6 ml 1,3M hydrogenkloridopløsning i dioxan. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Reaktionsblan-5 dingen udhældes i isopropylæter og det resulterende bundfald opsamles ved filtrering og tørres til frembringelse af 492 mg di—(1-acetoxyætyl)-N-(glycyl)-glycylkromogly-cat-hydroklorid (udbytte 89%). IR (KBr): 1760, 1690, 1655 cm-1. NMR (DMSO-dg, δ ppm): 1,57 (6H, d, J=9Hz, 10 -CHCH3), 2,10 (6H, s, -COCH3), 3,7-4,3 (4H, m, -^NHOOCE^-), 4,2-4,9 (4H, m, -CH^HCH^-), 5,2-5,8 (1H, m, -CH2bHCH2-), 6,73 (2H, m, -H i stilling 3 af chromonkernen), 6,7-7,4 (6H, m, -H i stilling 6 og i stilling 8 af chromonkernen, -6hCH3), 7,72 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af 15 chromonkernen), 8,6 (3H, m, -NH3), 8,6-9,0 (1H, m, -NHCO-).
Eksempel 18 2Q Di- (1 -acetoxyætyl) -N- (L-alanyl) -glycylkromoglycat-hydro- klorid_
Ved at anvende N-(BOC-L-alanyl)-glycin og i øvrigt gå frem på den i eksempel 17 beskrevne måde vindes der di-(1-acetoxyætyl)-N-(L-alanyl)-glycylkromoglycat-25 hydroklorid. IR (KBr): 1750, 1650 cm"1. NMR (DMSO-dg, δ ppm): 1,36 (3H, d, J=8Hz, CH-jCHCO-), 1,58 (6H, d, J= 6Hz, CH3CH0-), 2,10 (6H, s, CH3CO-), 3,8-4,2 (3H, m, -CH2NH-, -CHCH3), 4,2-4,8 (4H, m, -CH2CHCH2-), 5,3-5,8 (IH, m, ~CH2CHCH2-), 6,72 (2H, s, -H i stilling 3 i chro- 0Λ monkernen), 6,8-7,35 (6H, m, -H i stilling 6 og i stil-ju i ling 8 af chromonkernen, CH3CH0-), 7,72 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonkernen), 8,0-8,4 (3H, br, -NH^), 8,7-9,1 (1H, br, -NHCO-).
35
DK 165006 B
Eksempel 19 20
Di-(1-acetoxyætyl)-L-alanylkromoglycat-hydroklorid
Ved at anvende BOC-L-alanin og i øvrigt gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 17 vindes der di—(1 — 5 acetoxyætyl) -L-alanylkromoglycat-hydroklorid. IR (KBr): 1760, 1655 cm-1. NMR (DMSO-dg, 6 ppm): 1,42 (3H, d, J= 8Hz, -CotHCH3), 1,57 (6H, d, J=6Hz, CH-jCHO-), 2,09 (6H, s, CHjCO-), 4,04-4,17 (1H, m, -CotHCH3-), 4,28-4,8 (4H, m, -CH2&HCH2-), 5,44-5,82 (1H, m, -CH2CHCH2-), 6,76-10 7.92 (10H, m, -H i stilling 3, i stilling 6, i stilling 7 og i stilling 8 af chromonkernen, CH^HO-), 8,0-8.7 (3H, m, -NH*).
Eksempel 20 15
Di- (1 -acetoxyætyl) -β-alanylkr omoglycat-hydr oklor id
Ved at anvende B0C-/3-alariin og i øvrigt gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 17 vindes der di-(1 -acetoxyætyl) -/3-alanylkromoglycat-hydroklor id. IR 2Q (KBr): 1760, 1655 cm"1. NMR (DMS0-dg, δ ppm): 1,60 (6H, d, J=6Hz, -CHCH3), 2,12 (6H, s, -COCH3), 2,7-3,35 (4H, m, -CH2CH2-), 4,3-4,85 (4H, m, -CH^HCi^-), 5,4-5,8 (1H, m, CH20HCH2-), 6,74 (2H, s, -H i stilling 3 af chromonkernen), 6,7-7,4 (6H, m, -H i stilling 6 og i stilling 8 af 25 chromonkernen, -CHCH3), 7,73 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonkernen), 7,9-8,4 (3H, br, -NH3).
Eksempel 21
Di-(1-acetoxyætyl)-L-lysylkromoglycat-dihydroklorid 30
Ud fra di-BOC-L-lysin og ved at gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 17 vinder man di-(1-acetoxyætyl )-L-lysylkromoglycat-dihydroklor id. IR (KBr): 1770, 1660 cm"1. NMR (DMSO-dg, δ ppm): 1,58 (6H, d, J= 6Hz, CH3CHO-), 1,2-2,0 (6H, m, -(CH^), 2,10 (6H, s, 35 CH3CO-), 2,4-2,8 (2H, m, -CH-^NH*), 3,9-4,2 (1H, m, -CHNH*), 4,43-4,85 (4H,m, -CH.^HCH--), 5,48-5,91 (1H,m, j ' 2 *”2
DK 165006B
21 -CH2CHCH2-), 6,75-7,45 (8H, m, -H i stilling 3, i stilling 6 og i stilling 8 af chromonkernen, -CHCH^), 7,75 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonkernen), 7,5- 9,1 (6H, br, -NH*).
5
Eksempel 22
Di-(5-metyl-2-on-1,3-dioxol-4-ylmetyl)-L-a-as- partylkromoglycat-dihydroklorid_
^ q 1) Efter at 1 g DSCG er blevet opløst i 40 ml DMF
tilsætter man 0,91 g 4-brommetyl-5-metyl~1,3-dioxol-2-on og blandingen omrøres ved 40°C i 2 timer. Man tilsætter 400 ml vand og ekstraherer blandingen med metylenklorid.
Man vasker ekstrakten med vand og tørrer den og afdesti1-15 lerer opløsningsmidlet til frembringelse af 1,0 g (80%) di-(5-mety1-2-on-1,3-dioxol-4-ylmetyl)-kromoglycat.
IR (nujol): 1825, 1750 cm"1. NMR (DMSO-dg, δ ppm): 2,22 (6H, s, dioxol-CH3), 4,32 (5H, s, -CH2CHCH2-), 5,26 (6H, s, dioxol-CH2~, -OH), 6,73 (2H, s, -H i stilling 3 af 2q chromonkernen), 6,87-7,33 (4H, m, -H i stilling 6 og i stiling 8 af chromonkernen), 7,71 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonkernen).
2) Man opløser 1,0 g af den under 1) vundne forbin-25 delse i 10 ml metylenklorid. Til opløsningen sætter man 531 mg β-t-butyl-BOC-L-aspartat og 88 mg dimetylaminopy-ridin, og efter yderligere tilsætning af 417 mg DCC omrører man blandingen ved 0°C i 5 timer. Efter frafiltre-ring af den udfældede urinstofforbindelse afdestillerer 3q man opløsningsmidlet og sætter ætylacetat til remanensen.
Man vasker den resulterende opløsning med vandig citronsyreopløsning og derefter med vandig natriumklorid og tørrer den over natriumsulfat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet ved destillation renser man remanensen ved 3g silikagel-søjlekromatografering til frembringelse af 625 mg di-(5-metyl-2-on-1,3-dioxol-4~ylmetyl)-N-BOC-ø-t-butyl-L-aspartylkromoglycat (udbytte 45%). IR (KBr): 1820,
DK 165006B
22 1745, 1720, 1655 cm-1. NMR (CDC13, δ ppm): 1,36, 1,42 (18H, s, -C(CH3)3), 1,5-1,8 (1H, br, -NH-), 2,24 (6H, s, dioxol-CH3), 2,7-3,0 (2H, d, J=5Hz, -CE2C02~), 4,3-4,9 (4H, m, -CH2CHCH2-), 5,10 (4H, s, dioxol-CH2-), 5,2-6,0 5 (2H, m, -CH2CHCH2-, -NHCH-), 6,85 (2H, s, -H i stilling 3 af chromonkernen), 6,8-7,3 (4H, m, -H i stilling 6 og i stilling 8 af chromonkernen), 7,57 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonkernen).
10 3) Man opløser 377 mg af den under 2) vundne forbin delse i 0,8 ml myresyre og tilsætter under isafkøling 2 ml 1,4M hydrogenkloridopløsning i dioxan. Man omrører blandingen ved stuetemperatur i 20 timer. Man udhælder reaktionsblandingen i isopropylæter til frembringelse af 15 379 mg di-(5-metyl-2-on-1,3-dioxol-4-ylmetyl)-L-a-aspar- tylkromoglycat-hydroklorid (udbytte 95%). IR (KBr): 1820, 1750, 1655 cm-1. NMR (DMSO-dg, δ ppm): 2,22 (6H, s, dioxol-CH3), 2,6-3,3 (2H, m, -CH2CC>2-), 4,1-4,6 (1H, m, -CHNH3), 4,2-4,9 (4H, br, -CH2CHCH2-), 5,27 (4H, s, dio-20 xol-CH2), 5,3-5,9 (1H, br, -CH2CHCH2-), 6,75 (2H, s, -H i stilling 3 af chromonkernen), 6,85-7,35 (4H, m, -H i stilling 6 og i stilling 8 af chromonkernen), 7,76 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonkernen), 7,0-10 (4H, br, -COOH, -NH3).
25
Eksempel 23
Di-(5-metyl-2-on-1,3-dioxol-4-ylmetyl)-glycylkromoglycat- hydroklorid_ 3q Ved at gå ud fra BOC-glycin og gå frem på samme måde som i eksempel 22 vinder man di-(5-metyl-2-on-1,3-dioxol-4-ylmetyl)-glycylkromoglycat-hydroklorid. IR (KBr): 1815, 1745, 1645 cm-1. NMR (DMSO-dg, 6 ppm): 2,22 (6H, s, dioxol-CH3), 3,83 (2H, s, -CE^NH*), 4,57 35 (4H, br.s, -CH2CHCH2-), 5,25 (4H, s, dioxol-CH2-), 5,4- 5,95 (1H, br, -CH2CHCH2-), 6,74 (2H, s, -H i stilling 3 af chromonkernen), 6,9-7,38 (4H, m, -H i stilling 6 og i
DK 165006 B
23 stilling 8 af chromonkernen), 7,73 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonkernen), 8,0-8,9 (3H, br, -NH^).
Eksempel 24 5 Di-(5-metyl-2-on-1,3-dioxol-4-ylmetyl)-L-alanylkromogly- cat-hydroklorid_
Ved at gå ud fra BOC-alanin og gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 22 vinder man di-(5-metyl- 2-on-1,3-dioxol-4-ylmetyl)-L-alanylkromoglycat-hydroklo-10 rid. IR (KBr): 1815, 1740, 1650 cm-1. NMR (DMSO-dc, δ I ® ppm): 1,42 (3H,d,J=8Hz, -CHCH3), 2,21 (6H, s, dioxol-CH3), 4,1 (IH, q, -CH3CH-), 4,58 (4H, br.s, -CeJlECE^-), 5,27 (4H, s, dioxol-CH2-), 5,4-5,85 (1H, br, -CH2CHCH2-), 6,74, 6,77 (2H, s, -H i stilling 3 af chromomkernen), 6,9-7,4 15 (4H, m, -H i stilling 6 og i stilling 8 af chromonkernen), 7,73 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonkernen), 8,15-8,9 (3H, br, -NH*).
Eksempel 25 20
Di-(5-metyl-2-on-1,3-dioxol-4-ylmetyl)-/3-alanylkromogly- cat-hydroklorid_
Ved at gå ud fra BOC-Ø-alanin og gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 22 vinder man di-(5-metyl-23 2-on-1, 3-dioxol-4-ylmetyl)-/3-alanylkromoglycat-hydroklo- rid. IR (KBr): 1815, 1740, 1650 cm-1. NMR (DMSO-dg, δ ppm): 2,22 (6H, s, dioxol-CH3), 2,65-3,3 (4H, m, -CH2CH2“), 4,55 (4H, br.S, -CH2CHCH2-), 5,27 (4H, s, dioxol-CH2-), 5,3-5,8 (1H, br, -CE^ECE^), 6,73 (2H, s, 30 -H i stilling 3 af chromonkernen), 6,85-7,4 (4H, m, -H i stilling 6 og i stilling 8 af chromonkernen), 7,73 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonkernen), 7,7-8,45 (3H, br, -NH3).
35
Eksempel 26
DK 165006 B
24
Di-(5-metyl-2-on-1,3-dioxol-4-ylmetyl)-L-prolylkromo- glycat-hydroklorid_
Ud fra BOC-L-prolin og ved at gå frem på samme 5 måde som beskrevet i eksempel 22 vinder man di-(5-metyl- 2-on-1,3-dioxol-4-ylmetyl)-L-prolylkromoglycat-hydroklo- rid. IR (KBr): 1815, 1740, 1650 cm-1. NMR (DMSO-d,, 6 b ppm): 1,5-2,7 (4H, m, -H2 i stilling 3 og i stilling 4 af pyrrolringen), 2,23 (6H, s, dioxol-CH^), 3,0-3,7 (2H, 10 m, -H~ i stilling 5 af pyrrolringen), 4,1-4,9 (5H, m, i ^ -CH2CHCH2-, -H i stilling 2 af pyrrolringen), 5,25 (4H, s, dioxol-CH2-), 5,4-5,9 (1H, br, -CH2CHCH2-), 6,74, 6,76 (2H, s, -H i stilling 3 af chromonkernen), 6,85-7,4 (4H, m, -H i stilling 6 og i stilling 8 af chromonker-15 nen), 7,73 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonkernen), 8,6-10,4 (2H, br, -NH*).
Eksempel 27 2 g Di - (1 -ætoxykarbonyloxyætyl)-ø-alanyl-kromoglycat-hy- droklorid_ 1) 0,5 g DSCG sættes til 20 ml DMF og under isafkø ling tilsættes der dråbevis i løbet af 2 timer 2 g 1-jodætylkarbonat. Efter yderligere 2 timers omrøring ud-2^ hældes reaktionsblandingen i 200 ml vand og ekstraheres med ætylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og tørres over natriumsulfat hvorpå opløsningsmidlet afdestilleres til frembringelse af 256 mg (udbytte 38%) di-(1-ætoxykarbo-nyloxyætyl)-kromoglycat. IR (nujol): 1765, 1660 cm”^.
3Q NMR (CDC13, δ ppm): 1,33 (6H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 1,67 (6H, d, J=6Hz, -CHCH3), 2,5-3,7 (1H, br, -OH), 4,24 (4H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 4,1-4,8 (5H, m, -CH2CHCH2), 6,75- 7,35 (8H, m, -CHCH3, -H i stilling 3, i stilling 6 og i stilling 8 af chromonkernen), 7,59 (2H, t, J=9Hz, -H i 33 stilling 7 af chromonkernen).
DK 165006B
25 2) Den under 1) vundne forbindelse behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 14 til frembringelse af di- (1 -ætoxykarbonyloxyaetyl) -Ø-alanylkromoglycat-hydroklo-rid. IR (KBr)s 1755, 1650 cm"1. NMR (DMSO-dg, 6 ppm): 5 1,25 (6H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 1,61 (6H, d, J=6Hz, -£hCH3), 2,5-3,4 (4H, m, -CH2CH2-), 4,18 (4H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 4,55 (4H, br, -CH2CHCH2-), 5,35-5,85 (1H, m, -CH20HCH2-), 6,75 (2H, s, -H i stilling 3 af chromonkernen), 6,8-7,35 (6H, m, -<hlCH3, -H i stilling 6 og i stilling 8 af chro- 10 monkernen), 7,71 (2H, t, J=9Hz, -H i stilling 7 af chromonkernen), 7,5-8,5 (2H, br, -NH*).
Prøve for akut toxicitet 15 De i eksemplerne 1, 4, 7, 11 og 12 fremstillede kromoglycinderivater blev, hver i form af en vandig opløsning, indgivet ad den orale vej til grupper på tre hanmus af stammen ICR. De herved opnåede resultater fremgår af nedenstående tabel 1.
20
Tabel 1
Forbindelse fremstillet LD50' i henhold til eks. nr.
Eksempel 1 >1.000 ^ Eksempel 4 >1.000
Eksempel 7 >1.000
Eksempel 11 >1.000
Eksempel 12 >1.000 30 Farmaceutisk eksempel 1
Der fremstilledes tabletter med følgende sammensætning på konventionel måde.
Forbindelse ifølge eksempel 1 5 mg
Polyvinylpyrrolidon 20 mg
Stivelse 75 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Farmaceutisk eksempel 2
DK 165006 B
26
Der fremstilledes tabletter med følgende sammensætning på konventionel måde.
Forbindelse ifølge eksempel 1 10 mg 5 Vinsyre 50 mg
Stivelse 50 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Farmaceutisk eksempel 3 10
Der fremstilledes tabletter med følgende sammensætning på konventionel måde.
Forbindelse ifølge eksempel 4 20 mg
Stivelse 50 mg 15 Hydroxypropylcellulose 3 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Farmaceutisk eksempel 4
Forbindelsen ifølge eksempel 9 blandet med citron- 20 syre-tabletter og der fremstilledes kapsler ved hjælp af en sædvanlig kapselfyldningsteknik.
Forbindelse ifølge eksempel 9 100 mg
Citronsyre 25 mg
Magnesiumstearat 1 mg 25
Farmaceutisk eksempel 5
Der fremstilledes kapsler med følgende sammensætning på samme måde som i farmaceutisk eksempel 4.
30 Forbindelse ifølge eksempel 1 20 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Laktose indtil i alt 100 mg
Farmaceutisk eksempel 6 35
Der fremstilledes en tørsaft med følgende sammensætning.
27
DK 165006 B
Forbindelse ifølge eksempel 12 50 mg
Citronsyre 25 mg
Sakkarose 70 mg
Natriumkarboxymetylcellulose 20 mg 5
Forbindelserne ifølge opfindelsen blev oralt indgivet til kaniner i form af en vandig opløsning eller suspension i en dosis på 5 mg/kg og genvinding deraf i 10 urinen (baseret på de tilsvarende mængder kromoglycin-syrer) bestemtes ved HPLC. De opnåede resultater fremgår af nedenstående tabel 2.
15 Tabel 2
Udvinding i urinen gennem perioden 0-6 timer, %
Kromoglycinsyre 3,5 20
Forb. ifølge eksempel 1 32,6
Forb. ifølge eksempel 4 20,2
Forb. ifølge eksempel 7 21,4
Forb. ifølge eksempel 11 25,4
Forb. ifølge eksempel 12 21,8 25 30 35
Claims (6)
1-S-10“alkanoyloxy”C1-4_alkylgruppe' en 1-C^^-alkoxy-karbonyloxy-C.j ^-alkylgruppe, en ftalidylgruppe eller en 5-metyl-1,3-dioxol-2-on-4-ylmetylgruppe eller udgøres af 20 et ugiftigt salt deraf.
1. Kromoglycinsyrederivat, kendetegnet ved at det har den almene formel I 5 OR1
0 OCH-CHCH-O O il 1 z JL r2ooc^v'("^coor3 10 hvor R^ er en α-, 3- eller γ-aminosyrerest (til esterbinding), hvis aminogruppe eventuelt kan være substitueret med mindst én lavere alkylgruppe, og hvor R og R uafhæn-^ gigt af hinanden hver er en lavere alkyloxysubstitueret eller en usubstitueret lavere alkylgruppe, en
2. Kromoglycinsyrederivat eller et ugiftigt salt deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved at amino-syreresten er lysyl, glycyl, alanyl, valyl eller leucyl.
3. Kromoglycinsyrederivat eller ugiftigt salt deraf , 2 3 ifølge krav 1, kendetegnet ved at R og R hver betegner metyl, ætyl, ætoxyætyl eller 1-acetoxyætyl.
4. Kromoglycinsyrederivat eller ugiftigt salt deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved at det er di-ætyl-L-lysylkromoglycat-dihydroklorid, diætylglycylkro- 30 moglycat-hydroklorid, diætyl-L-alanylkromoglycat-hydro-klorid eller di-(2-ætoxyætyl)-L-lysylkromoglycat-di-hydroklorid.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af kromoglycinsyre- derivater med den almene formel I 35 DK 165006 B OR O OCH-CHCH-O O if 2 2! il 5. ju m 1 R1OOC^O^^^ ^coor2 hvor R1 er en a-, 0- eller y-ami- nosyrerester (til esterbinding), hvis aminogruppe eventuelt kan være substitueret med mindst én lavere alkyl- 2 3 10 gruppe, og hvor R og R uafhængigt af hinanden hver er en lavere alkyloxysubstitueret eller usubstitueret lavere alkylgruppe, en 1-Cl_10-alkanoyloxy-Cl4-alkylgruppe, en Q-alkoxykarbonyloxy-C^^-alkylgruppe, en ftali- dylgruppe eller en 5-metyl-1,3-dioxol-2-on-4-ylmetylgrup- 15 pe eller ugiftige salte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse emd den almene formel III OH i O 0CHoCHCHo0 0 20 fVS Cxj R^OOC ° ^ COORJ 35 3 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, med en forbindelse med den almene formel IV 25 R10H IV hvor R^ har den ovenfor angivne betydning. 2
6. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved at det indeholder en terapeutisk effektiv mængde af et moglycmsyrederivat eller et ugiftigt salt deraf som angivet i et hvilket som helst af kravene 1-4 samt et eller flere farmaceutisk acceptable additiver.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60180700A JPH0662601B2 (ja) | 1985-08-16 | 1985-08-16 | クロモグリク酸誘導体および抗アレルギ−剤 |
| JP18070085 | 1985-08-16 | ||
| JP8600415 | 1986-08-13 | ||
| PCT/JP1986/000415 WO1987001115A1 (en) | 1985-08-16 | 1986-08-13 | Chromoglycic acid derivatives, process for their preparation, and medicinal composition |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK192987D0 DK192987D0 (da) | 1987-04-14 |
| DK192987A DK192987A (da) | 1987-04-14 |
| DK165006B true DK165006B (da) | 1992-09-28 |
| DK165006C DK165006C (da) | 1993-02-08 |
Family
ID=16087781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK192987A DK165006C (da) | 1985-08-16 | 1987-04-14 | Kromoglycinsyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4847286A (da) |
| EP (1) | EP0233946B1 (da) |
| JP (1) | JPH0662601B2 (da) |
| KR (1) | KR890004132B1 (da) |
| AU (1) | AU576685B2 (da) |
| DK (1) | DK165006C (da) |
| WO (1) | WO1987001115A1 (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8825892D0 (en) * | 1988-11-04 | 1988-12-07 | Fisons Plc | Pharmaceutical composition |
| JPH07110858B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1995-11-29 | 京都薬品工業株式会社 | クロモグリク酸誘導体の製造法 |
| JP3083568B2 (ja) * | 1996-06-11 | 2000-09-04 | 京都薬品工業株式会社 | 抗リウマチ剤 |
| JP3124041B2 (ja) | 1996-08-30 | 2001-01-15 | 京都薬品工業株式会社 | アレルギー性皮膚炎治療剤 |
| CA2312699A1 (en) | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pharmaceutical use of cromoglycic acid compound |
| WO2007052398A1 (ja) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. | アレルギー疾患の治療に有用な化合物をスクリーニングする方法 |
| PT3104854T (pt) | 2014-02-10 | 2020-06-26 | Respivant Sciences Gmbh | Estabilizadores de mastócitos para tratamento de doença pulmonar |
| WO2015120389A1 (en) | 2014-02-10 | 2015-08-13 | Patara Pharma, LLC | Mast cell stabilizers treatment for systemic disorders |
| US10238625B2 (en) | 2015-08-07 | 2019-03-26 | Respivant Sciences Gmbh | Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers |
| US10265296B2 (en) | 2015-08-07 | 2019-04-23 | Respivant Sciences Gmbh | Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders |
| WO2018044942A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | Patara Pharma, LLC | Cromolyn compositions for treatment of chronic cough due to idiopathic pulmonary fibrosis |
| JP2019531308A (ja) | 2016-10-07 | 2019-10-31 | レシュピファント サイエンシス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクター ハフトゥングＲｅｓｐｉｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ | 肺線維症の治療のためのクロモリン組成物 |
| US20220387408A1 (en) | 2019-11-12 | 2022-12-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of mast cell stabilizer for the treatment of heart failure with preserved ejection fraction |
| JP2023529834A (ja) * | 2020-06-04 | 2023-07-12 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | コロナウイルス感染症を治療する方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1443441A (en) * | 1973-02-24 | 1976-07-21 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions comprising diphenylpropanolamine deri vatives |
| US4189571A (en) * | 1978-02-07 | 1980-02-19 | Fisons Limited | Esters of cromoglycates |
| SE7903345L (sv) * | 1978-04-20 | 1979-10-21 | Fisons Ltd | Forfarande for framstellning av kromon-2-karboxylsyror |
| JPS6031750B2 (ja) * | 1978-08-12 | 1985-07-24 | 株式会社日立製作所 | エレベ−タ−用ガバナ |
-
1985
- 1985-08-16 JP JP60180700A patent/JPH0662601B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-08-13 EP EP86904934A patent/EP0233946B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-13 AU AU62218/86A patent/AU576685B2/en not_active Ceased
- 1986-08-13 WO PCT/JP1986/000415 patent/WO1987001115A1/ja active IP Right Grant
- 1986-08-13 US US07/046,882 patent/US4847286A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-04-14 DK DK192987A patent/DK165006C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-04-15 KR KR1019870700321A patent/KR890004132B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0233946A1 (en) | 1987-09-02 |
| AU576685B2 (en) | 1988-09-01 |
| EP0233946B1 (en) | 1991-02-06 |
| EP0233946A4 (en) | 1988-07-29 |
| AU6221886A (en) | 1987-03-10 |
| KR890004132B1 (ko) | 1989-10-21 |
| WO1987001115A1 (en) | 1987-02-26 |
| US4847286A (en) | 1989-07-11 |
| KR870700618A (ko) | 1987-12-30 |
| DK192987D0 (da) | 1987-04-14 |
| JPS6242981A (ja) | 1987-02-24 |
| DK165006C (da) | 1993-02-08 |
| DK192987A (da) | 1987-04-14 |
| JPH0662601B2 (ja) | 1994-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU721247B2 (en) | Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses | |
| JP3218037B2 (ja) | 喘息および呼吸器官の炎症の治療に有用なヘテロサイクリックアミン類 | |
| US20220112177A1 (en) | Ketoamide compound and preparation method, pharmaceutical composition, and use thereof | |
| DK165006B (da) | Kromoglycinsyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat | |
| US5874437A (en) | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses | |
| AU777813B2 (en) | Benzimidazole derivatives | |
| CN113929724B (zh) | 一种核苷类化合物及其药物组合物和用途 | |
| UA34449C2 (uk) | Похідні піперидину та піперазину, що мають антидепресантну і анксіолітичну активність, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція і спосіб її одержання | |
| CA2056453A1 (en) | 4h-3, 1-benzoxazin-4-one derivative | |
| CN112592331B (zh) | 一种奥司他韦protac化合物及其制备方法与在抗流感病毒药物中的应用 | |
| WO2008116385A1 (en) | Caffeoyl quinic acid derivatives containing nitrogen, and preparation method, pharmaceutically composition and usage thereof | |
| ES2344546T3 (es) | Compuesto aliciclico sustituido con arilo y composicion farmaceutica que lo contiene. | |
| JP2004503562A (ja) | ピリジン−２−イルアミノアルキルカルボニルグリシル−β−アラニンおよびその誘導体 | |
| CN113906017A (zh) | 作为rock蛋白激酶抑制剂的异喹啉酮的衍生物及其应用 | |
| CN110981879B (zh) | 一种制备ns5a抑制剂-维帕他韦的方法 | |
| NO832601L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et amid-derivat | |
| CN105777829B (zh) | 一种含有类核苷结构的前药、其制备方法、药物组合物及其用途 | |
| JPH03294277A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| WO1993012103A1 (en) | Phenyl amidines lactones useful as platelet aggregation inhibitors | |
| JPS6345252A (ja) | プロリン誘導体 | |
| JPH04120072A (ja) | アンジオテンシン２拮抗性ピリミジン誘導体 | |
| JPH07110858B2 (ja) | クロモグリク酸誘導体の製造法 | |
| KR0178086B1 (ko) | 히스티딘 유도체, 이의 제조방법 | |
| NO20045124L (no) | Nye piperidinylalkylaminpyridazinonderivater, en fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytiske preparater inneholdende nevnte forbindelser | |
| CN113801187A (zh) | 靶向新型冠状病毒的迈克尔受体类主蛋白酶抑制剂的制备及用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |