DK163995B - Fremgangsmaade til fremstilling af 8alfa-substituerede 6-methyl-10alfa-h-ergoliner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 8alfa-substituerede 6-methyl-10alfa-h-ergoliner Download PDFInfo
- Publication number
- DK163995B DK163995B DK011981A DK11981A DK163995B DK 163995 B DK163995 B DK 163995B DK 011981 A DK011981 A DK 011981A DK 11981 A DK11981 A DK 11981A DK 163995 B DK163995 B DK 163995B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- substituted
- methyl
- ergolines
- reduction
- alpha
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 163995 B
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af δα-substituerede 6a-methy1-ΙΟα-H-ergoli ner med den almene formel 5 h-4· 6nx CH3
HN_II
hvori Ri betegner NH-CO-NR2, CO-NH-NR2 · CO-NR2 eller CH2OR (hvor R betegner hydrogen, methyl eller ethyl), ved reduktion 15 af tilsvarende 8a-substituerede 9,10-didehydro-6-methylergo-liner med alkalimetal i flydende ammoniak.
Forbindelserne, der kan fremsti lies ifølge opfindelsen, er enten selv biologisk virksomme forbindelser eller mellemproduk-20 ter til fremstilling heraf.
Det er kendt, at man ved den katalytiske hydrogenering af 9,10-dobbeltbindingen glat opnår de trans-forbundne ΙΟα-H-er-goliner ud fra δβ-substi tuerede didehydroergoli ner.
25
Det ser derimod anderledes ud i tilfælde af de δα-subst i tuerede 9,10-didehydroergo1 i ner. Den katalytiske hydrogenering af δα-substituerede 9,10-didehydroergoliner fører altid til blandinger bestående af de trans-forbundne 10a-H-ergo1 i ner og de 30 cis-forbundne ΙΟβ-H-ergoliner. Biologisk virksomme forbindelser afledes imidlertid kun af de trans-forbundne ergoliner, såsom f.eks. de kendte ergoliner dironyl, sulergin og delergo-t r i 1 .
35 Ved den katalytiske hydrogenering af lisurid til dironyl med Raney-nikkel opnår man således alt afhængig af katalysator og opløsningsmiddel maksimale udbytter på 66% af det ønskede pro- 2
DK 163995 B
dukt (DE offentliggørelsesskrift nr. 2.238.540), hvorhos forholdet mellem ønskede ΙΟα-H-isomerer og uønskede 10/3-H-isome-rer er ca. 4:1.
5 Fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 139.068 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af dihydrolysergsyreamid ved reduktion af lysergsyreamid med alkalimetal (natrium) i flydende ammoniak. Denne fremgangsmåde gennemføres ved en temperatur på højst -40°C og eventuelt under tilsætning af alkohol, ether 10 eller tetrahydrofuran. Den i DK fremlæggelsesskriftet beskrevne klassiske Birch-reaktion fører til et udbytte på 69% af de ønskede slutprodukter.
Reduceres lysergsyrederivater (8/3-substituerede), opnår man de 15 trans-forbundne 10a-H-ergoli ner. Benyttes isolysergsyre (8a-substi tueret) som udgangsforbindelse for reduktionen, opnår man en blanding af cis- og trans-forbundet hydrogeneringsprodukt .
20 Da kun trans-forbundne ergoliner er biologisk aktive, er det således en fordel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, at den overraskende er egnet til selektiv fremstilling af transforbundne ΙΟα-H-ergoliner i næsten kvantitativt udbytte.
25 Formålet med den foreliggende opfindelse var at tilvejebringe en fremgangsmåde, hvormed 8a-substi tuerede 9,10-dihydroergoli-ner selektivt kan reduceres til de tilsvarende ΙΟα-H-ergoli-ner.
30 Det har nu vist sig, at 8a-substituerede 9,10-dihydroergoli ner ved hjælp af alkali- eller jordalkalimetaller i ammoniak i nærværelse af en arylamin ved temperaturer fra -30 til -70°C i højt udbytte kan reduceres til de ønskede ΙΟα-H-ergoli ner, uden at der optræder blandinger af 10a-H- og 10/3-H-isomerer.
Forløbet af reaktionen ifølge opfindelsen var overraskende, da fagmanden i analogi med de andre hydrogeneringsmetoder måtte forvente en blanding af 10a-H- og 10/3-H-i somerer .
35
DK 163995 B
3
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at reduktionen udføres i nærværelse af en arylamin valgt blandt anilin, methy1ani1 in, anisidin, o-dianisid in , di phenyl ami η, ethylanilin, p-phenylendiamin, dimethoxyani1 i η, phenylhydra-5 zin, dinitrophenylhydrazin eller benzidin i en mængde på 0,5 -5 molækvivalenter, regnet i forhold til den benyttede ergolin.
Tilsætningen af arylaminer ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fører overraskende til en udbyttestigning.
10
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres hensigtsmæssigt således, at man opløser alkali- eller jordalkali metallet, såsom lithium, natrium, kalium eller calcium, i ammoniak ved temperaturer under -30®C. Derpå tilsættes udgangsmaterialet, 15 der skal hydrogeneres, og en arylamin, hvorhos det er hensigtsmæssigt at tilsætte et opløsningsfremmende middel. Egnede opløsningsmidler er f.eks. ethere, såsom diethylether, methyl-ethyl ether, dimethoxyethan, tetrahydrofuran og dioxan.
20 Egnede arylaminer ved udførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er anilin, methylanilin, anisidin, o-dianisidin, diphenylamin, ethylanilin, p-phenyldiamin, dimethoxyani lin, phenylhydrazin, dinitrophenylhydrazin og benzidin. Den anvendte arylamin sættes til reaktionsblandingen i en mængde på 25 0,5-5, fortrinsvis 1-2 molækvivalenter.
Til reaktionens forløb kræves ca. 20-200 min., og reaktionen er for det meste forløbet fuldstændig til ende efter 30-40 minutter.
30
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 35 I ca. 10 ml vandfri ammoniak opløses ved -70°C 100 mg lithium, og ved denne temperatur tilsættes 1 mmo 1 3-(9,10-didehydro-6- 4
DK 163995 B
methyl-8α-ergoli nyl)-l,l-diethylurinstof I og 1,5 mmol anilin i 5 ml tetrahydrofuran i løbet af nogle minutter. Såfremt opløsningen affarves, tilsættes derpå endnu en ringe mængde lithium. Derpå omrøres i 30 minutter ved -70eC, behandles med 5 ammoniumchlorid indtil affarvning, og ammoniakken afdampes. Resten optages i mættet natriumhydrogencarbonatopløsning , mættes med kogsalt og udrystes med chloroform eller eddikeester. Den organiske fase tørres med natriumsulfat, inddampes, og resten krystalliseres fra ethanol. Der opnås 3-(6-methy1-8a-10 ergolinyl)-1,1-diethylur i nstof II som 10a-H-isomer i et udbytte på 85%.
[<xJ g = +29 0 C.
15 Eksempel 2
Analogt som beskrevet i eksempel 1 opnås ud fra i solysergsyre-amid III 6-methylergolin-8a-carboxylsyreamidet IV, ud fra iso-lysergsyrediethylamid V opnås 6-methy1ergolin-8a-carboxylsyre-20 diethylamid VI, ud fra isolysergsyrehydrazid VII opnås 6-methy1ergolin-8a-carboxy1syrehydrazid VIII, og ud fra iso-lysergol IX opnås 6-methy1ergolin-8a-methanol X, alle som 10a-H-isomer.
25 Der blev udført følgende forsøg: 30 35
DK 163995 B
5 ---—-------------““
Udbytte af r , o
Udgangs- Metal Arylamin Slut lOa-H-iso- laJD
materiale produkt ^ I Li II 70 +30 X Li Anilin II 85 +29 I Li Methylanilin II 72 +29 I K Anilin II 75 +29 I Li Anisidin II 94 +30 I Li o^-dianisidin II 90 +29 I Li Diphenylamin II 75 +29 I Li p-phenylen= II 71 +30 diamin III Li Anilin IV 92 +2 III Na Anilin IV 81 +1 V Li Anilin VI 78 -67 VII Li - VIII 69 -23 VII Li Anilin VIII 87 -24 IX Li Anilin X 86 -70 I Li 3,5-dimeth= II 73 +30 oxyanilin I Li Benzidin II 77 +30 I Li Phenyl= II 90 +30 hydrazin I Li 2,4-dinitro= II 71 +30 phenylhydrazin ____ » ____ _____
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 8a-substi tuerede 6-meth-5 yl-ΙΟα-H-ergoli ner med den almene formel P1 H' - Ji o el I
10 I 15 hvori R1 betegner NH-C0-NR2, C0-NH-NR2, C0-NR2 eller CH20R~, (hvor R betegner hydrogen, methyl elelr ethyl), ved reduktion af tilsvarende 8a-substituerede 9,10-didehydro-6-methylergo-liner med alkalimetal i flydende ammoniak, kendeteg-20 net ved, at reduktionen udføres i nærværelse af en arylamin valgt blandt anilin, methylani1 in, anisidin, o-dianisidin, di-phenylamin, ethylanilin, p-phenylendiamin, dimethoxyani1 in, phenylhydrazin, dinitrophenylhydrazin eller benzidin i en mængde på 0,5 - 5 molækvivalenter, regnet i forhold til den 25 benyttede ergolin.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som arylamin anvendes anilin, anisidin eller phenylhy-30 drazin.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som alkalimetal anvendes lithium. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3001752 | 1980-01-16 | ||
| DE19803001752 DE3001752A1 (de) | 1980-01-16 | 1980-01-16 | Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK11981A DK11981A (da) | 1981-07-17 |
| DK163995B true DK163995B (da) | 1992-04-27 |
| DK163995C DK163995C (da) | 1992-10-12 |
Family
ID=6092409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK011981A DK163995C (da) | 1980-01-16 | 1981-01-13 | Fremgangsmaade til fremstilling af 8alfa-substituerede 6-methyl-10alfa-h-ergoliner |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4417051A (da) |
| EP (1) | EP0032684B1 (da) |
| JP (1) | JPH0631232B2 (da) |
| AT (1) | ATE16592T1 (da) |
| CS (1) | CS231955B2 (da) |
| DD (1) | DD156973A5 (da) |
| DE (2) | DE3001752A1 (da) |
| DK (1) | DK163995C (da) |
| HU (1) | HU183285B (da) |
| RO (1) | RO81385A (da) |
| SU (1) | SU971101A3 (da) |
| YU (1) | YU42111B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH644606A5 (de) * | 1980-09-23 | 1984-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten. |
| DE3101535A1 (de) * | 1981-01-14 | 1982-08-12 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| US4526892A (en) * | 1981-03-03 | 1985-07-02 | Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. | Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas |
| DE3216870A1 (de) * | 1982-05-03 | 1983-11-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Pharmazeutische zubereitungen mit zytostatischer wirkung |
| PH21123A (en) * | 1983-04-28 | 1987-07-27 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| DE3445784A1 (de) * | 1984-12-13 | 1986-06-26 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von ergolin-derivaten |
| DE3533675A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-brom-ergolinderivate |
| HU196598B (en) * | 1986-04-25 | 1988-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1- and/or 8-substituted 2-halogenated ergoline derivatives and pharmaceutics comprising such compounds |
| US5242678A (en) * | 1986-07-10 | 1993-09-07 | Schering Aktiengesellschaft | BR*-diagnostics for monoamine receptors |
| DE3623438C2 (de) * | 1986-07-10 | 1998-04-09 | Schering Ag | In 2-Stellung mit radioaktivem Iod markierte Ergolinylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Diagnostika |
| JP4835153B2 (ja) * | 2005-12-22 | 2011-12-14 | 富士電機リテイルシステムズ株式会社 | 自動販売機の商品送出装置 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH386439A (de) * | 1961-01-31 | 1965-01-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrolysergsäure-Derivaten |
| CH477447A (de) * | 1962-07-13 | 1969-08-31 | Farmaceutici Italia | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Dihydro-D-lysergsäure- und 1-Methyl-dihydro-D-lysergsäure-a-hydroxyäthylamid |
| ES290275A2 (es) * | 1962-07-26 | 1964-03-01 | Farm Italia | Procedimiento para preparar nuevos compuestos de la 6-metil y la 1,6-dimetil-er-golina ii |
| BE712054A (da) * | 1967-03-16 | 1968-07-15 | ||
| US3901893A (en) * | 1970-05-18 | 1975-08-26 | Richter Gedeon Vegyeszet | New dihydro-lysergic acid derivative |
| SE396753B (sv) * | 1970-05-18 | 1977-10-03 | Richter Gedeon Vegyeszet | Analogiforfarande for framstellning av en forening tillhorande dihydrolysergsyraserien |
| CH573937A5 (da) * | 1971-08-05 | 1976-03-31 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | |
| US3968111A (en) * | 1974-12-06 | 1976-07-06 | Eli Lilly And Company | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds |
-
1980
- 1980-01-16 DE DE19803001752 patent/DE3001752A1/de not_active Withdrawn
- 1980-11-14 SU SU803003654A patent/SU971101A3/ru active
-
1981
- 1981-01-05 CS CS8171A patent/CS231955B2/cs unknown
- 1981-01-08 DD DD81226887A patent/DD156973A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-09 RO RO81103102A patent/RO81385A/ro unknown
- 1981-01-09 EP EP81100110A patent/EP0032684B1/de not_active Expired
- 1981-01-09 DE DE8181100110T patent/DE3172932D1/de not_active Expired
- 1981-01-09 AT AT81100110T patent/ATE16592T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-13 DK DK011981A patent/DK163995C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-01-14 JP JP56003299A patent/JPH0631232B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1981-01-15 YU YU81/81A patent/YU42111B/xx unknown
- 1981-01-15 HU HU8189A patent/HU183285B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-05-12 US US06/262,872 patent/US4417051A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS56100782A (en) | 1981-08-12 |
| DK163995C (da) | 1992-10-12 |
| CS231955B2 (en) | 1985-01-16 |
| US4417051A (en) | 1983-11-22 |
| RO81385B (ro) | 1983-06-30 |
| EP0032684B1 (de) | 1985-11-21 |
| EP0032684A1 (de) | 1981-07-29 |
| SU971101A3 (ru) | 1982-10-30 |
| DK11981A (da) | 1981-07-17 |
| HU183285B (en) | 1984-04-28 |
| ATE16592T1 (de) | 1985-12-15 |
| JPH0631232B2 (ja) | 1994-04-27 |
| RO81385A (ro) | 1983-07-07 |
| DE3172932D1 (en) | 1986-01-02 |
| YU42111B (en) | 1988-04-30 |
| DD156973A5 (de) | 1982-10-06 |
| YU8181A (en) | 1983-10-31 |
| DE3001752A1 (de) | 1981-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163995B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 8alfa-substituerede 6-methyl-10alfa-h-ergoliner | |
| Jung et al. | The stereochemistry of addition of trialkylammonium and pyridinium tetrafluoroborate salts to activated acetylenes. Preparation of novel dienophiles for Diels-Alder reactions | |
| PL146571B1 (en) | Method of obtaining a mixture of volatile enantiomers of alpha-cyno-3-phenoxy-4-fluorobenzyl-permetrinic ester | |
| WO2015134710A1 (en) | Propellane derivates and synthesis | |
| SU691089A3 (ru) | Способ получени карбонилзамещенных 1-сульфонилбензимидазолов | |
| JPH01238571A (ja) | ピロロピリジン―アセトニトリル類および―アセトアミド類、並びに除草剤としての使用 | |
| SU888815A3 (ru) | Способ получени нитросоединений | |
| DE2851028C2 (da) | ||
| DK161646B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af ergolinderivater og farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| US2580738A (en) | N-substituted-2, 5-dimethyl-2, 5-dicyanopyrrolidines | |
| JPS59106472A (ja) | 除草活性を有するピリミジン−４−オン誘導体 | |
| KR850001935B1 (ko) | 푸란유도체의 제조방법 | |
| CA1117125A (en) | 2-cyano-3-azabicyclo¬3.1.0|hexane compounds | |
| FI88292B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider | |
| Blomquist et al. | The Preparation and Reactions of Some Furyl Isocyanates | |
| US3655716A (en) | Cyano containing hydrazones and methyl sulfate salts thereof | |
| EP0971907A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,3-disubstituierten 2-nitroguanidinen | |
| SU922108A1 (ru) | Способ получени производных 6-метил-8 @ -гидразинометилэрголина или их солей | |
| SU1011644A1 (ru) | Способ получени 1-алкил-4-нитроимидазолов | |
| JP2771257B2 (ja) | イミダゾール誘導体の製法 | |
| McKay et al. | The Reaction of Amines with Nitro and Nitroso Derivatives of Cyclic Ureas and Cyclic Guanidines | |
| SU453831A3 (ru) | Способ получения замещенных тиоуреидобензола | |
| CH459243A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Lysergalen | |
| SU777029A1 (ru) | Способ получени 2,6-дигидро-2,6- диметил-4-имино-1,3,5-тиадиазина | |
| NO126368B (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |