CH477447A

CH477447A - Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Dihydro-D-lysergsäure- und 1-Methyl-dihydro-D-lysergsäure-a-hydroxyäthylamid

Info

Publication number: CH477447A
Application number: CH1385164A
Authority: CH
Inventors: Arcamone Federico
Original assignee: Farmaceutici Italia
Priority date: 1962-07-13
Filing date: 1964-10-26
Publication date: 1969-08-31

Description


  Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Dihydro-D-lysergsäure- und  1-Methyl-dihydro-D-lysergsäure-a-hydroxyäthylamid    Die     vorliegende    Erfindung bezieht sich auf ein Ver  fahren zur Herstellung neuer Derivate von Dihydro-D  lysergsäure-a-hydroxyäthylamid der Formel:

    
EMI0001.0001     
    worin R' den ss-Carbohydrazid-ss-carbobenzoxyamino  äthylrest; einen S- oder 6gliedrigen Zykloalkylrest oder  einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, der durch  eine Alkoxy-, Halogen-, Aryl-, Amino-,     Acylamino-          gruppe    substituiert ist, wobei die Acylgruppe den Rest    einer aliphatischen organischen Säure mit 1-9 Kohlen  stoffatomen, den Rest der Benzyloxycarbonsäure, oder  den Rest einer substituierten oder unsubstituierten Ben  zoesäure, Nikotin- und Isonikotinsäure darstellt, bedeuten.  



  Im Hauptpatent sind neue Amidderivate der     Di-          hydro-D-lysergsäure    der obenangeführten Formel be  schrieben, worin R' Wasserstoff oder einen Alkylrest  mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die auf das  Zentralnervensystem wirken und eine hypotensive,     ge-          fässerweiternde,    antienteraminische Wirkung aufweisen.  



  Es wurde nun gefunden, dass auch die     erfindungs-          gemäss    hergestellten Derivate auf das Zentralnerven  system wirken und hypotensive, gefässerweiternde,     anti-          enteraminische    Wirkung aufweisen und nur wenig  toxisch sind.

   Das erfindungsgemässe Verfahren, das im  folgenden Reaktionsschema dargestellt wird, ist nun da  durch gekennzeichnet, dass     D-Lysergsäure-a-hydroxy-          äthylamid    (I) in Gegenwart eines     Hydrierungskatalysa-          tors    hydriert wird und das so erhaltene     Dihydro-D-          lysergsäure-a-hydroxyäthylamid    (II) mit einer Verbin  dung der Formel R'OH in Anwesenheit einer organi  schen Säure veräthert wird, worauf die so erhaltenen  Stereoisomeren des O-substituierten Dihydro-D-lyserg  säure-a-hydroxyäthylamids (IV) durch fraktionierte  Kristallisation getrennt werden.

    
EMI0001.0018     
    
EMI0002.0000     
    Das Verfahren kann beispielsweise wie folgt durch  geführt werden: Die katalytische Hydrierung des     D-          Lysergsäure-a-hydroxyäthylamids    I erfolgt in saurer  wässeriger Lösung in Gegenwart von Platinoxyd oder  Palladium auf Kohle.  



  Man führt die Verätherung in Gegenwart einer  Säure, vorzugsweise einer organischen Säure, wie Ma  leinsäure, Oxalsäure oder Weinsäure, bei einer Tempe  ratur zwischen 50 und 120  C während eines Zeitraumes  von 30 Minuten bis 4 Stunden, gegebenenfalls in An  wesenheit von Lösungsmitteln, aus.  



  Die Lösung wird dann im Vakuum zur Trockene  eingedampft, der Rückstand in einer leicht alkalischen  wässerigen Lösung aufgeschlämmt und mit einem orga  nischen Lösungsmittel, wie Chloroform,     Methylenchlo-          rid    oder Butanol, extrahiert. Der so erhaltene Auszug  enthält zwei Stereoisomere des O-substituierten Derivats  des Dihydro-D-lysergsäure-a-hydroxyäthylamids (III),  die Stereoisomere  A  und  B  bezeichnet werden, wo  bei das Stereoisomer  A  weniger löslich und das     Ste-          reoisomer     B  besser löslich in organischen Lösungs  mitteln ist.

   Die zwei Stereoisomere können durch Kon  zentrieren voneinander abgetrennt werden; durch Kon  zentrieren der Auszüge bis auf 1/10 des ursprünglichen  Volumens fällt das Stereoisomer  A  und nach weite  rem Konzentrieren das Stereoisomer  B  aus.  



  Durch Methylieren der erhaltenen O-substituierten  Derivate von Dihydro-D-lysergsäure-a-hydroxyäthyl  amid (III) in denen R Wasserstoff ist, erhält man die  entsprechenden 1-methyl-substituierten Verbindungen.  



  Diese Methylierung wird vorzugsweise durch Um  setzung der Verbindung III mit Methyljodid in flüssi  gem Ammoniak und in     Gegenwart    von metallischem  Kalium durchgeführt.  



  Das so erhaltene 1-Methylderivat kann hierauf mit  einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder  Methylchlorid, extrahiert, durch Eindampfen des Aus  zuges isoliert und durch Umkristallisieren des Rück  standes gereinigt werden.  



  Nach dem Verfahren herstellbare O-substituierte  Derivate von Dihydro-D-lysergsäure- und     1-Methyl-di-          hydro-D-lysergsäure-a-hydroxyäthylamid    sind z. B. die  O-Hydroxypropyl-, O-Hydroxybutyl-, O-Methoxyäthyl-,  O-Methoxypropyl-, O-Methoxybutyl-, O-Chloräthyl-,  O-Chlorpropyl-, O-Chlorbutyl-, O-Bromoäthyl-,     O-          Aminoäthyl-,    O-Phenyläthyl-, O-Phenylbutyl-,     O-Zyklo-          pentyl-,    O-Zyklohexyl-, O-Formylaminoäthyl-,     O-For-          mylaminopropyl-,    O-Acetamidoäthyl-,     O-Acetamido-          butyl-,    O-Propionamidoäthyl-, O-Benzamidoäthyl-,

       O-          Benzamidopropyl-,    O-Carbobenzoxyaminoäthyl-, O-Ni-    kotinoylaminoäthyl-, O-Benzyl- und     O-(N-Carbobenz-          oxy-L-alanyl-hydrazid)-Derivate.    Die Produkte können  in Form von Kristallpulver erhalten werden und sind in  den üblichen organischen Lösungsmitteln löslich. Sie  weisen eine gute antienteraminische, hypotensive und  gefässerweiternde Wirksamkeit auf, wobei sie auf das  Zentralnervensystem einwirken, und besitzen eine nied  rige Toxizität.  



       Beim    Menschen können sie entweder oral, intra  muskulär, subkutan oder intravenös verabreicht werden.  Die Produkte sind besonders bei allen Formen von  Hypertension, Herzkrankheiten, Blutgefässstörungen,  Tachykardie, Migräne, Kopfschmerzen nützlich.  



  Sie können auch in der Psychiatrie als antidepressi  ves, beruhigendes und für das psychische Gleichgewicht  nützliches Mittel Anwendung finden. Vorzugsweise kön  nen sie bei endogenen Depressionen in der depressiven  Phase bei Geisteskrankheiten, bei psychasthenischen  und neurotischen Depressionen angewendet werden.  



  <I>Beispiel 1</I>  Dihydro-D-lysergsäure-a-(acetamido-äthoxy)-äthylamid  Eine Mischung von 10 g durch Hydrierung von     D-          lysergsäure-a-hydroxyäthylamid    in Gegenwart eines     Hy-          drierungskatalysatorserhaltenem        Dihydro-D-lysergsäure-          a-hydroxyäthylamid,    55g N-Acetylamino-äthanol und  4,5 g Maleinsäure wird eine Stunde bei 75  C gerührt.  Nach Abkühlen verdünnt man mit 250 ml Wasser und  macht mit Natriumbikarbonat alkalisch. Dann wird mit  Methylenchlorid extrahiert; der Auszug wird im Va  kuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton um  kristallisiert. Man erhält 1,6 g des Isomers  A , das bei  227-230  C schmilzt.

   Bei weiterem Konzentrieren des  Filtrats erhält man 1,7 g des Isomers  B , das bei 205  bis 210  C schmilzt.  



  <I>Beispiel 2</I>  Dihydro-D-lysergsäure-a-(2'-phenyläthoxy)-äthylamid  Eine Mischung von 1 g durch Hydrierung von     D-          lysergsäure-a-hydrbxyäthylamid    in Gegenwart eines     Hy-          drierungskatalysators    erhaltenem     Dihydro-D-lysergsäure-          a-hydroxyäthylamid,    10 ml 2-Phenyläthylalkohol und  0,6 g Maleinsäure wird anderthalb Stunden bei 70  C       gerührt.    Nach Abkühlen wird sie dreimal mit etwas  Äthyläther geschüttelt, wobei man jedesmal das Lö  sungsmittel durch Dekantieren abtrennt.

   Das hinterblei  bende Öl wird in 20 ml     5o/oiger    wässeriger     Natriumbi-          karbonatlösung    gelöst und mit     Methylenchlorid    ausge-      zogen. Die organische Lösung wird im Vakuum einge  dampft. Der Rückstand wird aus Äthyläther umkristal  lisiert. Man erhält 350 mg     Dihydro-D-lysergsäure-a-(2'-          phenyläthoxy)-äthylamid    (Mischung der Isomere A und  B), das bei 167-170  C schmilzt;
EMI0003.0002  
   (c=1  in 96%igem Äthanol).  



  Aus der Mischung können die zwei Isomere durch  fraktionierte Kristallisation voneinander abgetrennt wer  den.  



  <I>Beispiel 3</I>       1-Methyl-dihydro-D-lysergsäure-a-(2'-acetamido-          äthoxy)-äthylamid     Man geht gemäss Beispiel 1 vor und rührt eine Mi  schung von 2,6 g durch Hydrierung von     D-lysergsäure-          a-hydroxyäthylamid    in Gegenwart eines     Hydrierungs-          katalysators    erhaltenem     Dihydro-D-lysergsäure-a-(2'-          acetamidoäthoxy)-äthylamid    (Isomer A) in 150 ml flüs  sigem Ammoniak, enthaltend 0,51g metallisches Ka  lium, wird 30 Minuten bei -40  C, worauf 1,64 g     Me-          thyljodid    in 5 ml wasserfreiem Äther zugefügt werden.

    Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei  -40  C gerührt und dann lässt man das Ammoniak bei  Raumtemperatur verdampfen. Der Rückstand wird mit  Wasser aufgenommen und die wässerige Lösung mit  Methylenchlorid extrahiert, der Auszug im Vakuum ein  gedampft, der Rückstand mit Aceton aufgenommen und  filtriert. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man  1,3 g Produkt; Fp = 219-220  C, (c=1  in 96%igem Äthanol) (Isomer A).
EMI0003.0013  
    



  Durch analog durchgeführte Methylierung erhält  man aus 3 g     Dihydro-D-lysergsäure-a-(2'-acetamido-          äthoxy)-äthylamid    1,4 g der analogen     1-Methyl-Verbin-          dung    (Isomer B), welche bei 216-218  C schmilzt;  
EMI0003.0018  
   (c = 1 in Äthanol).  



  <I>Beispiel 4</I>       1-Methyl-dihydro-D-lysergsäure-a-(2'-phenyläthoxy)-          äthylamid     Man geht gemäss Beispiel 2 vor und methyliert 2 g  Dihydro-D-lysergsäure-a-(2'-phenyläthoxy)-äthylamid  (Mischung der Isomere A und B) wie in Beispiel 3 be  schrieben in 1-Stellung, wobei man 800 mg     1-Methyl-          dihydro-D-lysergsäure-a-(2'-phenyläthoxy)-äthylamid     (Mischung der Isomere A und B) erhält, Fp. = 178 bis  180  C;
EMI0003.0023  
   (c = 1 in     Äthanol).     



  Aus der Mischung können die zwei Isomere durch  fraktionierte Kristallisation voneinander abgetrennt wer  den. In ähnlicher Weise, wie in den vorherigen Beispie  len beschrieben, kann man andere von der obigen allge  meinen Formel umfasste Verbindungen herstellen. Typi  sche Beispiele darunter sind:       Dihydro-D-lysergsäure-a-(3'-hydroxypropoxy)-äthyl-          amid    (Mischung der Isomere), Fp. 182-183  C;  
EMI0003.0027  
   (c = 1 in 96%igem Äthanol);  Dihydro-D-lysergsäure-a-(2'-methoxyäthoxy)-äthylamid  (Mischung der Isomere), Fp. 171-174  C;  
EMI0003.0028  
   (c = 1 in Äthanol);  Dihydro-D-lysergsäure-a-(2'-chloroäthoxy)-äthylamid  (Mischung der Isomere), Fp. 176  C;  Dihydro-D-lysergsäure-a-(2'-aminoäthoxy)-äthylamid;

      Dihydro-D-lysergsäure-a-zyklohesoxy-äthylamid  (Mischung der Isomere), Fp. 181-182  C;  Dihydro-D-lysergsäure-a-benzoxyäthylamid  (Mischung der Isomere), Fp. 164-166  C;  
EMI0003.0029  
   (c = 1 in 96%igem Äthanol);       Dihydro-D-lysergsäure-a-(2'-formylamino-äthoxy)-          äthylamid    (Isomer B), Fp. 130-135  C;  
EMI0003.0032  
   (c = 1 in 96%igem Äthanol);       Dihydro-D-lysergsäure-a-(2'-benzamidoäthoxy)-          äthylamid    (Mischung der Isomere), Fp. 193-195- C;  
EMI0003.0035  
   (c = 1 in 96%igem Äthanol);       1-Methyl-dihydro-D-lysergsäure-a-(3'-hydroxypropoxy)-          äthylamid    (Mischung der Isomere), Fp. 186-187  C;  
EMI0003.0038  
   (c = 1 in 96%igem Äthanol);

         1-Methyl-dihydro-D-lysergsäure-a-(2'-methoxyäthoxy)-          äthylamid    (Mischung der Isomere), Fp. 101-103  C;  
EMI0003.0041  
   (c = 1 in 96%igem Äthanol);       1-Methyl-dihydro-D-lysergsäure-a-zyklohesoxyäthyl-          amid    (Mischung der Isomere), Fp. 164-166  C;  
EMI0003.0044  
   (c = 1 in 96%igem Äthanol);  1-Methyl-dihydro-D-lysergsäure-a-benzoxyäthylamid  (Mischung der Isomere), Fp. 189-192  C;  
EMI0003.0045  
   (c = 1 in 96%igem Äthanol);       1-Methyl-dihydro-D-lysergsäure-a-(2'-benzamido-          äthoxy)-äthylamid    (Mischung der Isomere),  Fp. 192-194  C;

         Dihydro-D-lysergsäure-a-(2'-carbobenzoxyamino-          äthoxy)-äthylamid;          Dihydro-D-lysergsäure-a-(N-carbobenzoxy-L-seryl-          hydrazid)-äthylamid    (Mischung der Isomere),  Fp. 169-170  C;  
EMI0003.0052  
   (c = 1 in 96%igem Äthanol);       Dihydro-D-lysergsäure-a-(2'-nikotinoylamino-äthoxy)-          äthylamid.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Di hydro-D-lysergsäure-a-hydroxyäthylamid der Formel EMI0003.0055 worin R' den ss-Carbohydrazid-ss-carbobenzoxyamino- äthyl-rest; einen 5- oder 6gliedrigen Zykloalkylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der durch eine Alkoxy-, Halogen-, Aryl-, Amino- oder Acylaminogruppe substituiert ist, wobei die Acylgruppe den Rest einer aliphatischen organischen Säure mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, den Rest der Benzyloxycarbonsäure oder den Rest einer substituierten oder unsubstituierten Benzoesäure, Nikotin- und Isonikotinsäure darstellt, bedeutet, dadurch gekennzeichnet,

dass D-Lysergsäure- a-hydroxy-äthylamid in Gegenwart eines Hydrierungs- katalysators hydriert wird und das so erhaltene Dihydro- D-lysergsäure-aαhydroxyäthylamid mit einer Verbin dung der Formel R'OH in Anwesenheit einer organi schen Säure veräthext wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung von Äthern des 1-Methyl-dihydro-D-lysergsäure-aαhy- droxyäthylamids, dadurch gekennzeichnet, dass die er haltenen Verbindungen in 1-Stellung mittels Methyl- jodid in flüssigem Ammoniak und in Gegenwart von metallischem Kalium methyliert werden. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Stereoisomere durch fraktionierte Kristallisation ge trennt werden.

<I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sach lichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.