DK162140B - Fast desinfektionspraeparat til tilsaetning til ledningsvand til desinfektion af hydrofile, bloede kontaktlinser samt en tilsvarende desinfektionsoploesning og dens anvendelse - Google Patents

Description

i

DK 162140 B

Den foreliggende angår et fast desinfektionspræparat til tilsætning til ledningsvand for frembringelse af en ikke-øjenirriterende vandig desinfektionsopløsning for hydrofile bløde linser samt en ikke-øjenirri-terende vandig desinfektionsopløsning for hydrofile, bløde kontaktlinser 5 og en fremgangsmåde til desinfektion af hydrofile bløde kontaktlinser.

Kontaktlinser er tynde konvekse linser, som placeres direkte på øjets overflade for at korrigere synsfejl. Der er to hovedkategorier af kontaktlinser, nemlig hårde linser og bløde linser. Hårde linser fremstilles af glas eller mere almindeligt hårde formstoffer, især tværbund-10 et polymethylmethacrylat. Bløde linser kan fremstilles af hydrofobe formstoffer, især tværbundet dimethylpolysiloxan, men fremstilles almindeligvis af hydrofile formstoffer, især polyhydroxyethylmethacrylat tværbundet med hydroxyethyldimethacrylat.

Desinfektionen af hydrofile bløde linser under anvendelse af kemi-15 ske midler udgør et særligt problem, idet linserne kan absorbere kemiske midler fra desinfektionsopløsninger, hvori de lægges i blød. De mest almindeligt anvendte desinfektionsopløsninger til bløde kontaktlinser er vandige opløsninger indeholdende et chlorhexidinsalt, og det er velkendt, at en tilstrækkeligt høj koncentration af chlorhexidin kan opbyg-20 ges i linsen og således skabe irritation og nogle gange skade på linsebærerens øje. I overensstemmelse hermed bør koncentrationen af chlorhexidinsalt i desinfektionsopløsningen holdes på et tilstrækkeligt lavt, men effektivt niveau (under ca. 0,005 vægt% beregnet som chlorhexidin,-digluconat) for at reducere risikoen for øjenirritation. Det er for ny-25 lig blevet foreslået i GB patentansøgning nr. 2090013A, at øjenirritation som resultat af chlorhexidinsaltdesinfektion kan forebygges ved anvendelse af en i alt væsentligt isotonisk vandig opløsning indeholdende 0,0012 til 0,003% af et chlorhexidinsalt, hvis det tonicitetsjusterende middels ioniske partikler giver en tonicitetsækvivalent, der højst sva-30 rer til en 0,3% opløsning af natriumchlorid.

Vandige desinfektionsopløsninger ifølge den kendte teknik til hydrofile bløde linser fremstilles med deioniseret eller på anden måde særligt renset vand, hvorved de problemer undgås, som opstår med hårdt vand og chlorering, hvis ledningsvand skulle anvendes, Calcium- og mag-35 nesiumsaltene i hårdt vand ville bevirke, at der opbyggedes uigennemsigtige aflejringer på linserne. Chlor ville desuden blive absorberet og koncentreret i linserne på samme måde som chlorhexidinsalt som ovenfor omtalt. Selv om der har været teoretiske forslag om at tilvejebringe

DK 162140 B

2 chlorhexidinsaltholdige tabletter til opløsning til dannelse af vandige disinfektionsopløsninger, er chlorhexidinsaltholdige opløsninger, såvidt vi ved, altid blevet leveret til brugeren som færdiglavede opløsninger.

Som anvendt heri betyder udtrykket "ledningsvand" vand, som ikke er 5 blevet deioniseret eller særligt renset, men er tilstrækkeligt fri for forureninger til at være af en drikkelig standard. Sådant vand leveres typisk som drikkevand fra behandlingsanlæg via ledninger til en hane.

Udtrykket er imidlertid ikke begrænset til vand, som leveres fra en hane og omfatter vand af tilsvarende kvalitet fra andre kilder.

10 Fra DE-offentiiggørelsesskrift 30 07 397 kendes en vandig i sotonisk opbevaringsopløsning til kontaktlinser, som indeholder chlorhexidin (thiomersal) (dvs. natriumethylmercurithi osalicyl at) og polyvinylpyrro-lidon i en forpufret saltvandsopløsning med en pH-værdi på ca. 7,4. Som opfinderisk træk anføres tilsætningen af EDTA til opløsningen som chele-15 ringsmiddel. Der nævnes intet om brug af ledningsvand til fremstilling af den vandige opløsning. I det eneste specifikke eksempel bruges vand til injektion. Der nævnes heller intet om tilvejebringelse af et fast præparat til tilsætning til ledningsvand.

US-patentskrift nr. 4.395.346 angår fjernelse af uorganiske aflej-20 ringer fra kontaktlinser under anvendelse af en vandig opløsning, som indeholder et sekvestreringsmiddel. Sekvestreringsmidlet er polymetha-phosphat, gluconsyre eller et salt deraf. Det anføres, at præparatet kan indeholde et sterilisationsmiddel og/eller en puffer. Der nævnes imidlertid intet om anvendelse af chlorhexidin.

25 US-patentskrift nr. 2.547.653 angår fluider til anvendelse mellem kontaktlinser og øjet. Opløsningerne er vandige opløsninger indeholdende al kalimetalphosphater. Blandt de anførte phosphater er komplekse poly-phosphater. Der henvises til tilstedeværelse af andre materialer, herunder natriumchlorid, i opløsningen. Der nævnes imidlertid intet om brug 30 af chlorhexidin eller brug af et dechloreringsmiddel.

GB-patentskrift nr. 1.464.333 angår en kontaktlinseopbevaringsopløsning af et reduktionsmiddel og et bakteriostatisk middel i en forpufret saltvandsopløsning. De anførte reduktionsmidler er natriumiodid, natriumsulfit og natriumthiosul fat. Det anførte bakteriostatiske middel 35 er merthiolat (dvs. thiomersal). Chlorhexidin nævnes kun i forbindelse med opløsninger ifølge den kendte teknik.

Sammenfattende er der ingen af de anførte publikationer, som specifikt beskriver fremstilling af kontaktlinsedesinfektionsopløsninger in-

DK 162140 B

3 deholdende chlorhexidin under anvendelse af ledningsvand. Hvor chele-ringsmidler såsom EDTA nænves, er formålet med cheleringsmidlet at medvirke til fjernelse af aflejringer fra linserne. Der er intet forslag om at anvende cheleringsmidlet til sekvestrering af calcium- og magnesium-5 kationer fra ledningsvand. De anvendte mængder af cheleringsmiddel er langt under det område, som ville være påkrævet til behandling af ledningsvand. Hvor der i den kendte teknik henvises til "dechlorerings"-midler såsom natriumsulfit eller natriumpyrosulfat, er den påtænkte brug ikke til dechlorering, men som proteaseaktivator, antioxidant eller re-10 duktionsmiddel.

Den foreliggende opfindelse har som formål at tilvejebringe en vandig desinfektionsopløsning til hydrofile kontaktlinser, som fremstilles med ledningsvand, hvilken opløsning ikke giver uigennemsigtige aflejringer på linserne og ikke er irritererende for bærerens øje, samt at 15 tilvejebringe en tablet eller en anden fast formulering af et præparat, der kan opløses i ledningsvand til dannelse af en sådan desinfektionsopløsning.

Dette formål opnås med det omhandlede præparat og den tilsvarende opløsning.

20 Med opfindelsen tilvejebringes der en ikke-øjenirriterende desinfektionsopløsning for hydrofile, bløde kontaktlinser, hvilken opløsning opnås ved tilsætning til ledningsvand (som ovenfor defineret) af et ophthalmisk acceptabelt chlorhexidinsalt, tilstrækkelige mængder af et hermed foreneligt sekvestreringsmiddel til fjernelse af calcium- eller 25 magnesiumkationer og af et dechloreringsmiddel, samt eventuelt et pH-re-gulerende middel, et tonicitetsjusterende middel og/eller et opløsningsforbedrende middel, hvilke midler alle er opthalmisk acceptable.

Der tilvejebringes tilsvarende et fast desinfektionspræparat til tilsætning til ledningsvand (som ovenfor defineret) for frembringelse af 30 en ikke-øjenirriterende vandig desinfektionsopløsning for hydrofile, bløde linser, hvilket præparat indeholder et ophthalmisk acceptabelt chlorhexidinsalt, tilstrækkelige mængder af et hermed foreneligt sekve-strer.ingsmiddel til fjernelse af calcium- eller magnesiumkationer og af et dechloreringsmiddel, samt eventuelt et pH-regulerende middel, et to-35 nicitetsjusterende middel og/eller et opløsningsforbedrende middel, hvilke midler alle er opthalmisk acceptable.

Præparatet er i form af en fast formulering, f.eks. en kapsel, granule, pulver eller især en tablet. Det foretrækkes, at præparatet er så- 4

DK 162 HOB

dant, at der tilvejebringes en ønsket desinfektionsopløsning, når det sættes til 10 ml ledningsvand.

Opløsningen anvendes ved en fremgangsmåde til desinfektion af hydrofile, bløde linser, hvilken fremgangsmåde omfatter iblødsætning af 5 linsen i en ikke-øjenirriterende vandig desinfektionsopløsning opnået ved tilsætning til ledningsvand (som ovenfor defineret) af et ophthal-misk acceptabelt chlorhexidinsalt, tilstrækkelige mængder af et hermed foreneligt sekvestreringsmiddel til fjernelse af calcium- eller magnesi-umkationer og af et dechloreringsmiddel, samt eventuelt et pH-reguleren-10 de middel, et tonicitetsjusterende middel og/eller et opløsningsforbedrende middel, hvilke midler alle er opthalmisk acceptable.

Linsen sættes i blød i tilstrækkelig tid til at tilvejebringe den ønskede desinfektion. Almindeligvis sættes den i blød i flere timer, mere almindeligt natten over. Linsen kan imidlertid også sættes i blød i 15 et kortere tidsrum, når den midlertidigt er blevet fjernet fra øjet med et andet formål end rutinemæssig desinfektion, såsom under en synstest eller ved svømning.

Desinfektionsopløsningen indeholder en antimikrobiel koncentration af et ophthalmisk acceptabelt chlorhexidinsalt, hvilken koncentration er 20 utilstrækkelig til at bevirke irritation af øjet. Koncentrationen er passende (beregnet som chlorhexidin,digluconat) i området 0,001 til 0,005 vægt%, almindeligvis 0,003 til 0,005 vægt% og fortrinsvis 0,004 vægt%.

I det foretrukne præparat for tilsætning til 10 ml ledningsvand 25 svarer koncentrationen til et chlorhexidinsaltindhold (beregnet som chlorhexidin,gluconat) på henholdsvis 0,0001 til 0,0005 g, 0,0003 til 0,0005 g og 0,0004 g.

Desinfektionsmidlet er chlorhexidin (dvs. l,6-di-(4'-chlorphenyldi-guanido)hexan) i form af et ophthalmisk acceptabelt syreadditionssalt 30 deraf, såsom dihydrochloridet eller fortrinsvis di acetatet eller især dugluconatet.

Sekvestreringsmidlet anvendes i en mængde, som er tilstrækkelig til at fjerne calcium- og magsiumioner fra ledningsvandvehiklet for desinfektionsopløsningen. Mens den minimale mængde, som kræves, varierer i 35 afhængighed af ledningsvandets hårdhed, anvendes almindeligvis en mængde på mindst 0,1 vægt%. Mængden kan passende være i området 0,1 til 1 vægt%, almindeligvis 0,2 til 0,8 vægt% og især 0,3 til 0,6 vægt%. I det foretrukne præparat for tilsætning til 10 ml ledningsvand svarer koncen-

DK 162140 B

5 trationerne henholdsvis til 0,01 til 0,1 g, 0,02 til 0,08 g og 0,03 til 0,06 g.

Sekvestreringsmidlet kan vare enhver forbindelse, der i det mindste sekvestrerer calcium- og magnesiumioner fra ledningsvand, og som er for-5 enelig med de andre bestanddele og med ophthamisk anvendelse af desinfektionsopløsningen. Sekvestreringsmidlet skal især være ikke-irriterende over for øjet ved de i opløsningen anvendte koncentrationer. Sekvestreringsmidlet er fortrinsvis et komplekst polyphosphat, f.eks. natri-umhexametaphosphat, natriumpyrophosphat eller især natriumtripolyphos-10 phat.

Dechloreringsmidlet anvendes i en mængde, der hindrer chloroverfør-sel fra chloreret vand via linsen til øjet. Den minimale mængde, som er nødvendig, vil variere i afhængighed af chloreringsgraden af ledningsvandet, men almindeligvis vil 0,001 vægt% være tilstrækkelig. Mængden 15 kan passende være i området 0,001 til 1 vægt%, almindeligvis 0,005 til 0,1 vægt%, især ca. 0,01 vægt%. Disse koncentrationer svarer til henholdsvis 0,0001 til 0,1 g, 0,0005 til 0,01 g og 0,0001 g i det foretrukne præparat til tilsætning til 10 ml ledningsvand.

Dechloreringsmidlet kan være enhver forbindelse, der fjerner chlor 20 fra ledningsvand, og som er forenelig med de andre bestanddele og ophthamisk anvendelse af desinfektionsopløsningen. Dechloreringsmidlet skal især være ikke-irriterende for øjet ved de i opløsningen anvendte koncentrationer. Dechloreringsmidlet er fortrinsvis natriummetabisul fit, natriumsulfit eller især natriumthiosulfat. Natriumthiosulfatet kan ti 1 -25 sættes i form af pentahydratet deraf, men tilsættes fortrinsvis i den vandfri form.

Opløsningen kan indeholde andre bestanddele, som almindeligvis er til stede i desinfektionsopløsninger for hydrofile, bløde kontaktlinser.

Den kan især indeholde en syre (for at justere pH) og/eller et tonici-30 tetsjusterende middel.

Syren vil almindeligvis være til stede i en mængde, der er tilstrækkelig til at bibringe opløsningen en pH-værdi i området 4,0 til 8,0, fortrinsvis 5,5 til 8,0, og især 6,0 til 7,5. Med hensyn til præparataspektet af opfindelsen foretrækkes det, at syren er i fast form.

35 Passende syrer omfatter fumarsyre, citronsyre, maleinsyre, adipinsyre og fortrinsvis æblesyre. Opløsningen kan, om nødvendigt, forpufres til den ønskede pH-værdi.

Præparatet til desinfektionsopløsningen vil almindeligvis blive ud-

DK 162140 B

6 valgt til at være i alt væsentligt isotonisk, men isotoniciteten kan tilvejebringes af bestanddele, som er til stede i opløsningen med andre formål. Hvis det er nødvendigt at anvende et tonicitetsjusterende middel, kan natriumchlorid anvendes.

5 Det er særligt foretrukket, at desinfektionsopløsningen ifølge op findelsen indeholder et opløsningsforbedrende system, som omfatter urinstof og et ikke-ionisk overfladeaktiv middel.

Chlorhexidin er ikke forenelig med visse sekvestreringsmidler, herunder de foretrukne komplekse polyphosphater, idet der ikke opnås en 10 klar opløsning, når begge opløses i ledningsvand på samme tid. Det har vist sig, at dette problem kan overvindes ved at tilsætte chlorhexidin (eller et salt deraf) i opløsning i urinstof sammen med et ikke-ionisk overfladeaktivt middel. Almindeligvis opløses chlorhexidin i smeltet urinstof, hvorefter den resulterende opløsning afkøles og granuleres.

15 Urinstof anvendes passende i en mængde på 0,5 til 2 vægt%, fortrinsvis 1 til 1,6 vægt%. I det foretrukne præparat, som skal sættes til 10 ml ledningsvand, svarer koncentrationerne til henholdsvis 0,05 til 0,2 g og 0,1 til 0,16 g. Urinstof påvirker toniciteten af opløsningen, hvorfor mængden af anvendt urinstof almindeligvis vil være begrænset til den 20 mængde, som resulterer i tonicitet.

Passende ikke-ioniske overfladeaktive midler til anvendelse med urinstof i det opløsningsforbedrende system omfatter polyoxyethylenal-kylethere, polyoxyethylenalkyl phenylethere og polyoxyethylensorbitan og andre sukkerbaserede alkylestre. For øjeblikket foretrukne overfladeak-25 tive midler er polyethylenglycolmonocetylethere (f.eks. Cetomacrogols), polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat (f.eks. Polysorbat 80), saccharose-monostearat, nonylphenol ethoxy!at (f.eks. tilgængeligt under varemærkerne "Antarox C0-630" og "EMPILAN N 92"), og især polyoxyethylen(20)stea-rylether (f.eks. tilgængelig under varemærket "Brij 78").

30 Som tidligere anført er præparaterne ifølge opfindelsen fortrinsvis i form af tabletter. Sådanne tabletter fremstilles under anvendelse af konventionelle teknikker, eventuelt ved tilsætning af konventionelle tabletteringsadditiver, såsom smøremidler i sådanne mængder, som er nødvendige for at tilvejebringe tabletter med den ønskede styrke og opløs-35 ningsprofil. Passende additiver omfatter polyvinyl pyrrol idon (PVP) og polyethylenglycol (PEG).

Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.

DK 162140 B

7

Eksempel 1

En tablet fremstilledes ved konventionel tabletteringsteknik ud fra følgende:

Natriumpyrophosphat 0,04 g 5 *Chlorhexidin,digluconat (20% vandig opløsning) 0,002 ml

Natriumthiosul fat 0,001 g

Natriumchlorid 0,09 g

Polysorbat 80 0,001 g 10 ("Tween 80") Æblesyre 0,005 g ♦Ækvivalent med 0,0004 g chlorhexidin,digluconat.

15 Når tabletten opløstes i 10 ml ledningsvand, dannedes der en opløs ning, som var effektiv til desinfektion af hydrofile, bløde kontaktlinser ved iblødsætning natten over.

Eksempel 2 20 En tablet fremstilledes ved konventionel tabletteringsteknik ud fra følgende:

Natriumhexametaphosphat 0,04 g ♦Chlorhexidin,diacetat 0,0003 g

Natriummetabisulfit 0,005 g 25 Urinstof 0,15 g

Cetomacragol 0,0025 g Æblesyre 0,005 g ♦Ækvivalent med 0,0004 g chlorhexidin,digluconat.

30

Chlorhexidin,di acetat opløstes i urinstoffet (smeltet), og den resulterende opløsning afkøledes og granuleredes før tilsætning til de andre tabletbestanddele.

Når tabletten opløstes i 10 ml ledningsvand, dannedes der en opløs-35 ning, som var effektiv til desinfektion af hydrofile, bløde kontaktlinser ved iblødsætning natten over.

DK 162140 B

8

Eksempel 3

En tablet fremstilledes ved konventionel tabletteringsteknik ud fra følgende:

Natriumtripolyphosphat 0,04 g 5 *Chlorhexidin,digluconat 0,002 ml (20% vandig opløsning)

Natriumthiosul fat 0,001 g

Urinstof 0,15 g "Brij 78" 0,001 g 10 Æblesyre 0,005 g *Ækvivalent med 0,0004 g chlorhexidin,digluconat.

Chlorhexidin,digluconatet opløstes i urinstoffet (smeltet), og den 15 resulterende opløsning afkøledes og granuleredes før tilsætning til de andre tabletbestanddele.

Claims (13)

1. Fast desinfektionspræparat til tilsætning til ledningsvand for frembringelse af en ikke-øjenirriterende vandig desinfektionsopløsning 5 for hydrofile, bløde linser, KENDETEGNET ved, at det indeholder et ophthalmisk acceptabelt chlorhexidinsalt, tilstrækkelige mængder af et hermed foreneligt sekvestreringsmiddel til fjernelse af calcium- eller magnesiumkationer og af et dechloreringsmiddel, samt eventuelt et pH-regulerende middel, et tonicitetsjusterende middel og/eller et opløs- 10 ningsforbedrende middel, hvilke midler alle er opthalmisk acceptable.

2. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det er i form af en tablet.

3. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det indeholder 0,0003 til 0,0005 g chlorhexidinsalt (beregnet som chlorhexidin,digluco-nat), 0,02 til 0,08 g sekvestreringsmiddel og 0,0005 g til 0,01 g dechloreringsmiddel.

4. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at chlorhexidinsaltet er udvalgt blandt chlorhexidin,diacetat og chlorhexidin,digluconat, at sekvestreringsmidlet er udvalgt blandt natriumhexametaphosphat, natrium-pyrophosphat og natriumtripolyphosphat, og at dechloreringsmidlet er udvalgt blandt natriummetabisulfit, natriumsulfit og natriumthiosul fat. 25

5. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det som pH-regule-rende middel indeholder en syre udvalgt blandt fumar-, citron-, malein-, adipin- og æblesyre.

6. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det som tonici tetsjusterende middel indeholder natriumchlorid.

7. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det.som opløsningsforbedrende middel indeholder urinstof og et ikke-ionisk overflade- 35 aktivt middel.

8. Præparat ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, at det indeholder 0,1 til 0,16 g urinstof. DK 162140 B

9. Præparat ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, at det ikke-ioniske overfladeaktive middel er udvalgt blandt polyoxyethylenalkylethere, po-lyoxyethylenalkyl phenylethere, polyoxyethylensorbitan og andre sukkerba- 5 serede al kyl estre.

10. Ikke-øjenirriterende vandig desinfektionsopløsning for hydrofile, bløde kontaktlinser, KENDETEGNET ved, at opløsningen er opnået ved tilsætning til ledningsvand (som ovenfor defineret) af et ophthalmisk 10 acceptabelt chlorhexidinsalt, tilstrækkelige mængder af et hermed foreneligt sekvestreringsmiddel til fjernelse af calcium- eller magnesium-kationer og af et dechloreringsmiddel, samt eventuelt et pH-regulerende middel, et tonicitetsjusterende middel og/eller et opløsningsforbedrende middel, hvilke midler alle er opthalmisk acceptable. 15

11. Opløsning ifølge krav 10, KENDETEGNET ved, at den er opnået ved at opløse et præparat ifølge krav 1 i ledningsvand.

12. Opløsning ifølge krav 11, KENDETEGNET ved, at præparatet er en 20 tablet ifølge krav 2, og at den er opløst i 10 ml ledningsvand.

13. Fremgangsmåde til desinfektion af hydrofile, bløde linser, KENDETEGNET ved, at linserne sættes i blød i en ikke-øjenirriterende opløsning ifølge krav 10. 25