DK161831B - Fremgangsmaade til fremstilling af alpha-chlorerede_chlorformiater - Google Patents

Description

DK 161831 B

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af alpha-chlorerede chlorformiater, som angivet i krav l's indledning.

Syntesen af alpha-chlorerede chlorformiater med den al-5 mene formel R - CHC1 - 0 - C - Cl n 0 hvor R betegner en aliphatisk eller aromatisk substituent, 10 er et meget vanskeligt forehavende, hvis man lægger vægt på ikke at tilføje et yderligere chloratom ved gruppen R under syntesen,

Mtiller har i Liebigs Annalen der Chemie fra 1890, bind 257, side 50 ff. foreslået en fremgangsmåde, som hid-15 til er den eneste kendte og endnu benyttede· Denne fremgangsmåde består i fotolytisk at chlorere det tilsvarende chlorformiat, som ikke er substitueret i cc-stillingen.

Desværre får man foruden den ønskede forbindelse talrige biprodukter, som er mere chlorerede end nødvendigt, Mtiller 20 har således nævnt ikke færre end fem sådanne forbindelser i tilfælde af ethylchlorformiat, som han har undersøgt.

Imidlertid er tilstedeværelsen af disse biprodukter yderst generende på grund af den væsentligste anvendelse for disse chlorformiater, nemlig deres omdannelse til car-25 bonater, som er særlig nyttige i den farmaceutiske finsyntese.

En destillation af reaktionsproduktet er derfor uundgåelig, men den er vanskelig på grund af tilstedeværelsen af de mange biprodukter.

30 Der findes en anden ældre publikation, tysk patent skrift 121 223 fra 1901, som beskriver syntesen af 1,2,2,2--tetrachlorethylchlorformiat og af a-chlorbenzylchlorfor-miat ved phosgenering af henholdsvis chloral og benzaldehyd i nærværelse af en støkiometrisk mængde af en tertiær amin, 35 som ikke tilhører pyridinrækken.

Hvis man under de samme betingelser vil søge phosgenering af andre aldehyder, som er mindre ejendommelige end 2

DK 161831 B

ovennævnte, f.eks. acetaldehyd, iagttager man dannelsen af talrige komplekser og biprodukter foruden a-chlorethyl-chlorformiat, som kun fås i middelmådigt udbytte, hvilket gør fremgangsmåden uinteressant i industriel målestok.

5 Hvis man desuden vil forsøge phosgeneringen med en tertiær aliphatisk amin, f.eks. triethylamin, konstaterer man en betydelig nedbrydning af denne amin under dannelse af alene en meget ringe mængde af det ønskede chlorformiat.

Der eksisterer altså et ikke tilfredsstillet behov 10 for en fremgangsmåde til fremstilling af rene a-chlorerede chlorformiater - om muligt i godt udbytte - som omsider gør det muligt at give disse forbindelser med meget simpel struktur den udvikling, som de fortjener.

Gennem den foreliggende opfindelse anvises der en så-15 dan fremgangsmåde til fremstilling af α-chlorerede chlor-formiater, som er frie for biprodukter hidrørende fra senere substitution, ud fra lidet, bekostelige udgangsmaterialer, og som giver udmærkede udbytter. Denne fremgangsmåde er den første med så stor anvendelighed, som er foreslået 20 i de sidste 90 år.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

Ifølge opfindelsen omsætter man altså phosgenet med aldehydet R CHO)m i nærværelse af en katalysator. Det er heri opfin-25 delsen ligger, thi hidtil har man siden århundredets begyndelse troet, at aldehyderne ikke var i stand til at reagere med phosgen undtagen i nogle meget specielle tilfælde, hvor man arbejder i nærværelse af støkiometriske mængder af basiske organiske stoffer, som man i virkeligheden tillagde en rolle som kom-30 plekseringsmiddel for phosgenet.

Man har kunnet finde en fælles definition for et vist antal passende katalysatorer inden for opfindelsens rammer.

Disse katalysatorer er organiske eller uorganiske stoffer, som er i stand til i et miljø, som indeholder et aldehyd med formlen R 4 CH0)m, phosgen og eventuelt et opløsnings-35 middel, at danne et par ioner, hvoraf den ene er en halo-

DK 161831B

3 genid anion og den anden en kation, som er tilstrækkelig adskilt fra halogenidanionen til at meddele denne en nucleo-fil kraft, som gør det muligt for den at angribe aldehydgruppen eller -grupperne i molekylet R ( CHO)m. Som kata-5 lysatorer i forbindelse med opfindelsen nævnes følgende stoffer i sig selv eller i form af deres reaktionsprodukt med phosgen: tertiære aminer, substituerede amider, substituerede urinstoffer og thiourinstoffer, tertiære phosphiner, substituerede phosphoramider, oniumhalogenider 10 såsom kvaternære ammonium-, phosphonium- og arsoniumhaloge-nider, tertiære sulfoniumhalogenider og metalhalogenider forbundet med et komplekseringsmiddel for deres kation. Fortrinsvis er halogenidet chlor.

Opfindelsen er således bemærkelsesværdig i flere hen-15 seender: Den tillader phosgenering af et stort antal aldehyder, og den påviser muligheden for at udføre denne phosgenering i nærværelse af katalytiske mængder af en meget stor mangfoldighed af stoffer.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen muliggør phosgene-20 ringen af et stort antal aldehyder. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen påvirkes ikke i sig selv i væsentlig grad af karakteren af gruppen R. Dette fremgår på samme tid af forsøgsresultater og af mekanismebetragtninger, da aldehydgruppen er det væsentlige ved reaktionen, og da R ikke modifi-25 ceres, hverken forbigående eller varigt. Til gengæld kan sådanne faktorer som størrelsen af R have indflydelse på visse operationsbetingelser, uden at dette dog er overraskende: f.eks. fører tilstedeværelsen af en tung sub-30 stituent R til, at man foretrækker en reaktionstemperatur over aldehydets smeltepunkt eller også anvendelsen af et opløsningsmiddel for aldehydet.

Gruppen R kan således være en aliphatisk eller cyclo-aliphatisk, mættet eller umættet, substitueret eller usub-35 stitueret gruppe. Man kan således ifølge opfindelsen phos-genere så forskellige aldehyder som acetaldehyd, valeral-dehyd, chloral, acrolein og cyclohexancarboxaldehyd.

Gruppen R kan ligeledes være en substitueret eller usubstitueret aromatisk gruppe.

4

DK 161831B

Man kan således ifølge opfindelsen phosgenere benzal-dehyd, 2-chlorbenzaldehyd og terephtalaldehyd. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan lige så vel benyttes på monoaldehyder som på polyaldehyder.

5 Som allerede nævnt ovenfor består fremgangsmåden iføl ge opfindelsen i, at man eventuelt i nærværelse af et opløsningsmiddel phosgenerer det aldehyd, som svarer til det ønskede α-chlorerede chlorformiat, i nærværelse af en katalysator. Udtrykket katalysator skal forstås restriktiv.

10 Den forbindelse, der tilsættes som katalysator, er uundværlig for det korrekte forløb af reaktionen, den tiltager ikke direkte i reaktionen og benyttes i forholdsvis små mængder i sammenligning med aldehydet. I denne forstand er der tale om en katalysator, men i modsætning, til det normale 15 ved katalysatorer er den ikke altid genanvendelig til en anden reaktion, når man først har standset tilledningen af phosgen, og der foreligger i øjeblikket ikke nogen teoretisk forklaring på dette fænomen.

Indholdet af den benyttede katalysator er et vigtigt, 20 men ikke fundamentalt træk ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. I virkeligheden forholder det sig på den måde, at når det drejer sig om en særlig effektiv katalysator og om et særlig reaktionsdygtigt aldehyd, kan man klare sig med et indhold på 1-10%, regnet i mol, fortrinsvis 3-7%» 25 af katalysatoren i forhold til den molære mængde af de aldehydgrupper, som skal omdannes. Derimod er visse katalysatorer mindre effektive, og man må da benytte et indhold på 1-50%, fortrinsvis 40%, altså et højere gennemsnits indhold. Man kan i forbindelse med opfindelsen 30 sige, at der for hver katalysator eksisterer et maksimalt indhold, ved hvis overskridelse man konstaterer, at hovedreaktionen ikke længere foregår eller ledsages af betydelige bireaktioner. Dette maksimale indhold ligger desto lavere, jo mere effektiv katalysatoren er, og 35 det ligger desto højere, jo mere ineffektiv katalysatoren er.

5

DK 161831B

Et af de mest slående aspekter ved den foreliggende opfindelse er den store mængde af stoffer, der kan anvendes som katalysatorer ved reaktionen. Man har prøvet et meget stort antal forbindelser og har kunnet udarbejde 5 dels en liste over forbindelser, som giver gode resultater, dels en prøve, som gør det muligt for en fagmand at bestemme, om en forbindelse er en god katalysator i den foreliggende opfindelses forstand. Som angivet ovenfor er et vist antal katalysatorer af den type, som frembringer 10 halogenide anioner, enten direkte eller efter reaktion med phosgenet.

I dette tilfælde er den generelle reaktionsmekanisme for katalysatoren efter al sandsynlighed som følger: R * 15 M+ Cl®' =¾ —* M + + ci-c — οι Θ H. H )

< /CL CLn J

20 ci-c-o-c + CLe M+ <— *cra.

I If / O'-*

Η 0 I

* RCOH ...

hvor M+ betegner en uorganisk eller organisk, komplekse- ret eller ikke-komplekseret kation, som er til stede i 25 sin form i katalysatoren straks ved starten eller dannes straks i de første øjeblikke af reaktiaien ved indvirkningen af phosgenet på katalysatoren.

Således kan M+ være en tompLekseret metalkation eller en helt organisk kation af oniuntypen, og man har f.eks.: 30 N 0ΚΦ o Jt* CL® O C J.

eller M hidrører fra den mere eller mindre fremskredne reaktion mellem phosgenet og det stof, som er ansvarligt for den katalytiske aktivitet, som f.eks. i reaktionsfølgen:

DK 161831 B

6 | Q Sw- O

r-,/ a-'c"'

IN —C-N jfK

„ ^ Ώ ''Bu. CL* [ , '-v. \ j 5 Bu /-8- _» \-Jst· + CL® + CC2

Bu" “ /

RCOH

10 hvor altså M+ er en voluminøs chlorimoniumkation.

Man har Iagttaget, at de mest interessante resultater fås med følgende katalysatorer: aromatiske tertiære aminer med en eneste aromatisk kerne, dvs. tertiære mono-arylaminer såsom Ν,Ν-dimethylanilin, N,N-dimethylamino-15 pyridin og Mischlerrs keton eller di-(p-dimethylamino-phenyl)-keton, aromatiske monoaziner, indbefattet dem, som udtrykkeligt er udelukket ifølge tysk patentskrift nr. 121 223» såsom pyridin,· de ikke-aromatiske cykliske aminer, som benyttes i fransk patentskrift nr. 2 011 179, 20 og navnlig imidazol, substituerede amider og specielt dime thylf ormamid, substituerede urinstoffer og thiourinstof-fer og specielt tetraalkyl-(thio)-urinstoffer såsom tetra-butylurinstof og tetramethylurinstof, tertiære phosphiner og navnlig tertiære aliphatiske phosphiner såsom trioctyl-25 phosphin, substituerede phosphoramider og især hexamethyl-phosphotriamid, kvaternære ammonium-, phosphonium- eller arsoniumhalogenider og tertiære sulfoniumhalogenider og især dem, hvor alle de substituerede carbonhydridgrupper omfatter ialt mindst 16 carbonatomer og fortrinsvis 30 mindst hver 4 carbonatomer, f.eks. tributylbenzylammonium-chlorid, metalliske halogenider forbundet med et komplek-seringsstof for deres kation såsom alkalimetal- eller Oordalkalimetalchlorid og navnlig kaliumchlorid i forbindelse med en crown-ether såsom 18-crown-6 eller en kryp-35 tant såsom (222) eller diaza-1,10-hexaoxa-4,7»13»16,21,24--bicyclo (8,8,8) hexacosan. Naturligvis forbinder man i 7

DK 161831 B

dette tilfælde fortrinsvis et komplekseringsmiddel, som sammen med kationen af metalchloridet danner et kompleks med en høj stabilitetskonstant, hvilket er meget let at gøre under hensyn til de talrige undersøgelser, som er 5 udført på dette område, såsom undersøgelserne ifølge Kappenstein, som er udkommet i Bulletin de la Société Chimique de France, 1974, nr. 1-2, side 89-109, og dem ifølge J.M, Lehn, som er udkommet i Structure and Bonding, vol. 16, side 2-64, Springer Verlag, (1974). De tertiære 10 aliphatiske aminer er for deres vedkommende mindre effektive katalysatorer end de ovenstående forbindelser inden for opfindelsens rammer. Af denne grund fremtræder de ikke som foretrukne katalysatorer. I det ovenstående vil man ved halogenid især forstå chlorid, bromid eller iodid, 15 idet det bemærkes, at man foretrækker et chlorid, så at selv det første molekyle omdannet aldehyd takket være virkningen af det halogenid, som hidrører fra katalysatoren, omdannes til chloreret chlorformiat.

Med katalysatorerne fra den gruppe, som består af ami-20 der, urinstoffer, tertiære phosphiner eller pyridin, giver en phosgenering udført mellem 0 og 70°C allerede gode resultater. Dette er navnlig tilfældet med katalysatorer som carboxamider, f.eks. dimethylformamid, phosphoramider såsom hexamethylphosphortriamid, tetraalkylurinstoffer eller -thio-25 urinstoffer såsom tetrabutylurinstof, tertiære phoshiner såsom trioctylphosphin og naturligvis pyridin. Man benytter fortrinsvis disse katalysatorer, når man af visse grunde, navnlig skrøbeligheden af det α-chlorerede chlorformiat, ønsker at udføre phosgeneringen ved moderat temperatur. Hvis 30 man imidlertid arbejder ved højere temperatur end 70°C, f. eks. i omegnen 100°C, iagttager man generelt ved disse selvsamme katalysatorer en forøgelse af udbyttet. Over 110°C løber man risiko for pyrolyse af det dannede a-chlorerede chlorformiat. Til gengæld udføres reaktionen normalt godt 35 med de mest effektive katalysatorer indtil -10°C, som er den temperatur, under hvilken kinetiken ret pludseligt afdæmpes.

Med tertiære aminer med en eneste aromatisk kerne såsom N,N-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin eller også imi- 8

DK 161831 B

dazol udføres phosgeneringen fortrinsvis ved over 70°C.

En praktisk prøve, som gør det muligt for en fagmand at sige, at en forbindelse er en god katalysator i den foreliggende opfindelses forstand, består i at taget i be-5 tragtning, om man opnår et udbytte på over n% oc-chlor-ethylchlorformiat ved reaktion mellem ækvimolekylære mængder af acetaldehyd og phosgen, idet reaktionen udføres i et lukket glas i chlorbenzen ved 100°C eller i tetrachlor-carbon ved 40°C under omrøring i nærværelse af den nævnte 10 forbindelse i en mængde på n% i mol i forhold til acetal-dehydet, idet udbyttet måles i forhold til udgangsacetal-dehydet, efter 3-6 timer, idet n ligger mellem 5 og 50 og fortrinsvis mellem 5 og 15.

Det er ikke nødvendigt at udføre denne prøve i nogen 15 meget stort målestok. Således kan man nøjes med ved 0°C

gradvis at indføre 0,001 mol af den pågældende forbindelse, en magnetisk omrørerstav og 5 ml af en opløsning på 2 mol/ liter af acetaldehyd og 2 mol/liter af phosgen i chlorbenzen i et glasrør på 20 ml, som tåler tryk, og at forsegle 20 dette rør og at anbringe det i et termostatbad ved 100°C, idet man benytter den magnetiske omrørerstav til konstant omrøring, og endelig kan man efter afkøling til 0°C måle udbyttet af α-chlorethylchlorformiat efter 3 timeis forløb ved NMR. I dette tilfælde får man integrationsværdierne a, 25 b, c og d for den proton, som er fikseret til carbonatomet i α-stilling i forhold til methylgrupperne i følgende respektive forbindelser: CH^CHO, CH^CHCIOCOCI, (CH-^CHO)^ (paraldehyd) og CH^CHC^, hvorefter man ser, om forholdet 100 b/a + b + c + d er større eller lig 15. I bekræftende 30 tilfælde er den undersøgte forbindelse en god katalysator i opfindelsens forstand. Der skal erindres om, at til de ovennævnte protoner svarer henholdsvis kvadrupletter ved 9,7, 6,45, 4,9 og 5,85 ppm, idet referencen består af TMS.

Det vil være klart, at ovenstående forsøg kun har en vej-35 ledende værdi, og visse katalysatorer, som ikke tilfredsstiller ovenstående prøve, alligevel er økonomisk yderst interessante, fordi de skønt forholdsvis lidet aktive er 9

DK 161831B

moderate i pris. Yderligere katalysatorer vil opfylde ovenstående prøve dårligt, fordi de navnlig er aktive i nærværelse af opløsningsmiddel. F.eks. kan nævnes KC1 forbundet med (222).

5 Ifølge opfindelsen udføres phosgeneringen normalt under atmosfærisk tryk, i visse tilfælde kan det være interessant at arbejde under et tryk, som ligger over eller under det normale tryk. F.eks. kan det i tilfælde af en phosgenering af et flygtigt aldehyd være nyttigt 10 at arbejde under et tryk, som ligger lidt over det normale.

Reaktionen kan udføres i et opløsningsmiddel, som er indifferent over for phosgen, eller som i den sidste ende ved reaktion med dette fører til et opløsningsmid-15 del, som er indifferent over for phosgen. Dette opløsningsmiddel vælges med fordel, navnlig hvis katalysatoren ikke til at begynde med er af ionisk type, blandt ikke-polære eller svag polære og aprotiske opløsningsmidler såsom f.eks. carbontetrachlorid, chloroform, di-20 chlormethan, toluen, chlorbenzen og hexan. I den udstrækning, hvor man vil phosgenere et meget reaktionsdygtigt aldehyd såsom f.eks. acetaldehyd, vælger man fortrinsvis et opløsningsmiddel, som er lidt mere polært end carbontetrachlorid, så at man undgår risikoen for dannelse af 25 dichloreret carbonat, og man foretrækker således f.eks. dichlormethan, I dette tilfælde kan det ligeledes være interessant at udføre phosgeneringen ved en forholdsvis lav temperatur (35-40°), Naturligvis kan man ligeledes foretage reaktionen i et opløsningsmiddel, som udgøres 30 af selve den forbindelse, som man vil fremstille. Således kan man indrette bunden af en beholder ved hjælp af α-chloreret chlorformiat hidrørende fra en tidligere fremstilling og derpå indføre reaktionsdeltagere og katalysator. En meget god mulighed består i, at man i bun-35 den af en beholder anbringer flydende phosgen og katalysator, og at man efter reaktion indfører aldehydet og resten af phosgenet, I dette sidste tilfælde begynder re- i

DK 161831B

10 aktionen i fravær af opløsningsmiddel, hvorefter den forløber i opløsning i det efterhånden dannede a-chlorerede chlorformiat.

Man har konstateret, at opløsningsmidlets polaritet j 5 undertiden har en desto bedre indflydelse på udbyttet, jo større denne polaritet er» Dette tillægges-den omstændighed, at i et polært miljø er halogenidanionen og kataly-satorkationen bedre adskilt end i et ikke-polært eller kun svagt miljø, hvorved der fås en meget stor reaktions-10 dygtighed fra halogenidanionen.

Selve phosgeneringsreaktionen sker efter kendt klassisk teknik. Man kan således enten blande phosgenet i opløsning i en del af opløsningsmidlet med en opløsning af aldehyd indeholdende katalysatoren, eller man kan boble 15 gasformigt phosgen gennem en opløsning af aldehyd indeholdende katalysatoren. Selve phosgeneringen varer flere timer, og den føres normalt i et omrørt miljø. Efter phosgeneringen isoleres det α-chlorerede chlorformiat normalt fra reaktionsmiljøet ved klassisk destillation under atmosfærisk 20 eller formindsket tryk. Man har i denne forbindelse iagttaget, at i tilfælde af syntese af α-chlorerede chlorfor-miater af benzylserien foretrækker som katalysator at benytte pyridin med carbontetrachlorid som opløsningsmiddel, thi under disse betingelser udfældes katalysatoren eller 25 dens reaktionsprodukt med phosgenet efter phosgeneringen, hvilket gør det muligt at isolere det α-chlorerede chlorformiat ved simpel filtrering uden destillation.

Af det ovenstående fremgår det klart, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen ikke blot er egnet til diskon-30 tinuerlig brug. I det hele taget forholder det sig på den måde, at når man benytter de bedste katalysatorer, er reaktionstiderne forholdsvis korte, og de varmemængder, som frigøres ved reaktionen, er små. Man kan altså arbejde kontinuerligt og navnlig benytte ringformede reaktorer 35 med injektorer eller konvergens/divergens, idet reaktionsproduktet som nævnt er et godt miljø til udførelse af reaktionen.

DK 161831B

11

Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1 I en reaktor på 500 ml med omrører, termometer, kul- c syresnekøler og forelag anbringer man 44 g (1 mol) frisk-destilleret acetaldehyd, 200 ml vandfrit carbontetrachlo-rid og 120 g (1,2 mol) phosgen. Idet blandingen holdes ved 0°C, tilsætter man i løbet af 15 min. 28,4 g (0,1 mol) tetra-n-butylurinstof. Temperaturen bringes på 40°C, og 10 reaktionen fortsættes i 2 timer 30 min. Efter eliminering af overskyddende phosgen ved afgasning og af opløsningsmidlet ved fordampning får man 72 g 1-chlorethylchlorformiat, som destillerer ved 117°C (litteraturen angiver 115-116°C), hvilket svarer til et masseudbytte på 50%. Formlen er: 15 Cl CH, - C - 0 - C - Cl (a) H 0 0>) IR-spektret viser et bånd ved 1780 cnT^ svarende til dob- O f) beltbindingen C=0, medens NMR-spektret udført i deuterium-chloroform med tetramethylsilan som reference lader frem-træde en dublet ved 1,85 ppm svarende til protonen (a) og en kvadruplet ved 6,44 ppm svarende til protonen (b).

25 Eksempel 2

Dette eksempel angår syntesen af a-chlorethylchlor-formiat ud fra acetaldehyd i nærværelse af hexamethylphos-photriamid. I en glasbeholder på 3 1 med ankeromrører, termometer, et kølemiddel til -35°C og et neddykket rør indfører man: 30 - 1000 ml dichlormethan, som er vasket med vand og tørret over magnesiumsulfat, - 440 g (10 mol) råt vandfrit acetaldehyd og - 179 g (1 mol) hexamethylphosphortriamid.

Man afkøler blandingen til -5°C og indfører under om- røring i løbet af 6 timer 30 min. 1107 g gasformigt phosgen.

35 DK 161831 B.

12

Man opvarmer reaktionsmiljøet til 35-40°C og holder denne temperatur i 3 timer. Man lader henstå natten over ved stuetemperatur og eliminerer derpå phosgenoverskuddet ved hjælp af en nitrogenstrøm i 2 timer 30 min.

5 Derefter destillerer man den opnåede blanding ved 150 mm Hg i en glassøjle (højde 40 cm, diameter 3 cm, fyldt med Fenske-spiraler på 0,5 cm) og samler den fraktion, som går over ved 68°C. Man får således 1020,4 g α-chlorethylchlorformiat, hvilket svarer til et udbytte 10 på 71% i forhold til det benyttede acetaldehyd.

Analyse: IR-spektrum (C=0): 1780 cm-^· 20 " nD : 1,4220 - vægtfylde d:jj: 1,2946.

15 Eksempel 3

Dette eksempel angår syntesen af a-chlorethylchlor-formiat ud fra acetaldehyd i nærværelse af pyridin.· I en glasreaktor på 500 ml med ankeromrører, termometer og tilbagesvaler med acetone og kulsyresne indfører 20 man: - 100 ml dichlormettian, som er vasket med vand og tørret over magnesiumsulfat, - 44 g (1 mol) råt vandfrit acetaldehyd og - 7>9 g (0,1 mol) friskdestilleret pyridin.

25 Man afkøler blandingen til en temperatur mellem -5 og -10°C og tilsætter i løbet af ca. 1 time 120 g phosgen.

Derpå opvarmer man til langsom tilbagesvaling (temperatur 40-45°C.) i 3 timer 30 min.

Man fraskiller det uopløselige materiale ved filtre-30 ring under nitrogenatmosfære og destillerer filtratet under formindsket tryk. Der fås således 90 g (udbytte 63%) α-chlorethylchlorformiat (kp 68°C/150 mm Hg).

Eksempel 4

Dette eksempel angår syntesen af α-chloreret chlor-35 formiat fremstillet ud fra valeraldehyd.

I en reaktor på 100 ml, som er udstyret som ovenfor, indfører man 21,5 g (0,25 mol) n-pentanal, 50 ml carbon- 13

DK 161831 B

tetrachlorid og 1,9 g {0,025 mol) pyridin, Til denne blanding, som er afkølet til -5°C, sætter man 30 g (0,3 mol) phosgen i løbet af 30 min. Temperaturen stiger langsomt til 40°C. Efter 1 time ved denne temperatur afgasses reaktions-5 blandingen med nitrogen, filtreres og destilleres under formindsket tryk, α-chlor-n-pentylchlorformiat destillerer ved 73°C under 15 mm Hg,

Opnået masse: 28 g svarende til et udbytte på 60,5%, IR-spektrum: C=0: 1790 cm"1 10 n^°: 1,4377, vægtfylde (20°C): 1,1523 NMR (CDC1,, TMS) 5 Cl ch3 ch2 ch2 ch2 CHO C Cl 0 15 (a) (b) (c) (d) (a) massiv ved 0,92 ppm (3H) (b) massiv ved 1,40 ppm (4H) (c) massiv ved 2,05 ppm (2H) (d) triplet ved 6,30 ppm (IH) 20 Eksempel 5

Dette eksempel angår syntesen af α-chloreret chlor-formiat ud fra acrolein,

Apparatet og arbejdsmåden er som i eksempel 4, og man benytter følgende udgangsmaterialer: 25 - acrolein (propenal): 28 g (0,5 mol) - pyridin : 3,95 g (0,05 mol) - carbontetrachlorid : 50 ml - phosgen : 60 g (0,6 mol), α-chlorallylchlorformiatet destillerer ved 38°C under 30 10 mm Hg.

Opnået masse: 42 g, hvilket svarer til et udbytte på 54%.

IR-spektrum: C=0: 1780 cm"1 n^°: 1,4462, vægtfylde (20°C): 1,2853 NMR spektrum: 35 H(a) H(c) \ / C = C ^ Cl H(b) NCH(d) 6c - Cl •i 14

DK 161831B

(a) (b) (c): komplekst massiv fra 5,2 til 6,5 ppm (3H) (d) : dublet ved 6,71 ppm (IH).

Eksempel 6

Dette eksempel angår syntesen af α-chloreret chlorfor-5 miat fremstillet ud fra benzaldehyd.

Der benyttes følgende stoffer: - benzaldehyd : 26,5 g (0,25 mol) - pyridin : 1,95 g (0,025 mol) - phosgen : 35 g (0,35 mol) 10 - carbontetrachlorid: 50 ml.

Idet man benytter samme arbejdsmåde som i eksempel 4, får man 34,8 g (68%) α-chlorbenzylchlorformiat, som destil-lerer ved 70°C under 0,4 mm Hg.

IR-spektrum: C=0: 1770 cm*"·*· 15 nj*0: 1,5367, vægtfylde (20°C): 1,3016 NMR-spektrum: HH . 0 CO Cl

H -^ ^ CH

20 » «

Alle protonerne har en kemisk forskydning på mellem 7 og 8 ppm.

Eksempel 7 25 Dette eksempel angår syntesen af α-chloreret chlor- formiat fremstillet ud fra 2-chlorbenzaldehyd.

I forhold til eksempel 6 erstatter man benzaldehydet med 2-chlorbenzaldehyd.

Man får 25,1 g (udbytte 42%) a-chlor-(2-chlor)-benzyl-30 chlorformiat, som destillerer ved 85-88°C under 0,2 mm Hg. IR-spektrum: C=0: 1780 cm”^ n^°: 1,5420, vægtfylde (20°C): 1,4294 NMR-spektrum: 35 h ci Cl H >-- Η H 0C0C1 15

DK 161831B

Alle protonerne har en kemisk forskydning på mellem 7 og 8 ppm.

Eksempel 8

Dette eksempel angår syntesen af α-chloreret chlorfor- 5 miat fremstillet ud fra terephtalaldehyd.

I en reaktor på 500 ml anbringer man 67 g (0,5 mol) terephtalaldehyd, 3,95 g (0,05 mol) pyridin og 100 ml car-bontetrachlorid. Derpå indfører man ved 0°C 120 g (1,2 mol) phosgen. Blandingen opvarmes derpå langsomt til 40°C og hol-10 des på denne temperatur i 3 timer. Efter afkastning, filtrering og eliminering af opløsningsmidlet får man 133 g (udbytte 8C)%) af en farveløs olie.

Totalchlorindhold (i %): beregnet: 42,7, fundet: 40,02 IR-spektrum: C=0: 1780 cm“^ 15 NMR-spektrum (CDCl^, TMS): (a) (a)

clT0TwrT

20 (b) (a) singulet ved 7,29 ppm (2H) (b) singulet ved 7,64 ppm (4H)

Eksempel 9 25 Dette eksempel angår syntesen af a-chlorethylchlorfor- miat ud fra acetaldehyd i nærværelse af trioctylphosphin.

I en reaktor på 100 ml anbringer man 11 g (0,25 mol) acetaldehyd, 9,25 g (0,025 mol) trioctylphosphin og 50 ml carbontetrachlorid. Til denne blanding, som er afkølet til 30 0°C, sætta?man 30 g (0,3 mol) phosgen. Efter 1 times opvarm ning til 35-40°C afgasses reaktionsblandingen, og den destilleres under formindsket tryk (150 mm Hg). Der fås således 9,1 g (udbytte 25%) α-chlorethylchlorformiat, som des-tillerer ved 67-68°C.

35 Eksempel 10

Dette forsøg angår fremstillingen af a-chlorethylfor-miat ved phosgenering af acetaldehyd i nærværelse af 5%, 16

DK 161831 B

regnet i mol, af pyridin i opløsningsmiljø.

Arbejdsmåden og apparatet er som i eksempel 4,

De benyttede stofmængder er som følger: - acetaldehyd : 11 g (0,25 mol) 5 - pyridin : 0,99 g (0,0125 mol) - phosgen : 30 g (0,3 mol) - methylenchlorid: 50 ml.

Der fås således 25,6 g (udbytte 71,690) a-chlorethyl-chlorformiat, som destillerer ved 68°C under 150 mm Hg.

10 Eksempel 11

Dette forsøg angår fremstillingen af a-chlorethyl-chlorformiat ved phosgenering af acetaldehyd i nærværelse af 5%t regnet i mol, af pyridin uden opløsningsmiddel.

I en reaktor på 100 ml udstyret som i de foregående 15 eksempler anbringer man ved 0°C 22 g (0,5 mol) acetaldehyd og 1,98 g (0,025 mol) pyridin. Man indfører ved denne temperatur 60 g (0,6 mol) phosgen. Man opvarmer i løbet af 4 timer reaktionsblandingen til 30°C og holder denne temperatur i 1 time. Efter eliminering af phosgenet får man 42,1 g 20 (udbytte 59%) α-chlorethylchlorformiat, som destillerer ved 68°C ved 150 mm Hg.

Eksempel 12

Dette forsøg angår phosgeneringen af cyclohexylcarbox-25 aldehyd. I en reaktor på 100 ml anbringer man 28 g (0,25 mol) cyclohexylcarboxaldehyd, 1,98 g (0,025 mol) pyridin og 50 ml carbontetrachlorid. Idet denne blanding afkøles til 0°C, indfører man 30 g (0,3 mol) phosgen. Reaktionsmiljøet opvarmes derpå til 35-40°C og holdes i 1 time på denne temperatur. Efter afgasning, filtrering og eliminering under formindsket tryk af opløsningsmidlet får man .

46 g (udbytte 87%) af det forventede chlorformiat, som destillerer ved 90-93°C ved 10 mm Hg.

n^G: 1,4738, vægtfylde (20°C): 1,1934 35 NMR-spektrum (CDCl^, TMS): /—\ ? / s )— c - o - c - Cl \_/ ά o (a) (b) 17

DK 161831B

(a) massiv fra 1,15 til 2,2 ppm (11H) (b) dublet ved 6,1 ppm (IH)

Eksempel 15 til 17

Disse forsøg, som udføres med apparatet i eksempel 4, 5 har til formål at illustrere effektiviteten af forskellige katalysatorer i afhængighed af temperaturen.

Hvert af disse forsøg udføres med følgende mængder: - acetaldehyd: 4,4 g (0,1 mol) - toluen : 45 g 10 - katalysator: 0,01 mol - phosgen : 12 g (0,12 mol),

De opnåede resultater i afhængighed af temperatur efter 3 timers reakticn er anført i nedenstående tabel, idet det bemærkes, at spørgsmålet om reaktion eller fravær af 15 reaktion vurderes ved infrarød spektrofotometri. Fraværet af reaktion betyder, at udbyttet er under 5%*

Eksempel Katalysatorer 40°C 70°C 100°C

nr,_____ 20 13 Ν,Ν-methylaminopyridin ingen ingen reak- reak- reak- tion tion tion 14 Ν,Ν-dimethylanilin ingen reak- - reak- tion tion 15 imidazol ingen ingen reak- 25 reak- reak- tion tion tion 16 produkt fra tetra-n-butyl- reak- urinstofsreaktion med tion phosgen c4H9 c1VC4H9 30 ^ \ H * / ’ \ c4h9 Cl c4h9 17 dimethylformamid reak tion 35 18

DK 161831B

Eksempel 18 til 26

Man udfører to rækker forsøg med katalysatorer ifølge opfindelsen med henblik på syntese af a-chlorethylchlorfor-miat.

5 Disse to rækker adskiller sig indbyrdes kun ved reak tionstemperaturen og det benyttede opløsningsmiddel.

Ved 0°C anbringer man successivt i et forsegleligt glas på 20 ml, hvor glasset tåler at udsættes for tryk, 0,001 mol katalysator, en magnetisk omrørerstav og 5 ml 10 af en opløsning med en koncentration på 2 mol/1 af acet-aldehyd og 5 ml af en opløsning med en koncentration på 2 mol/1 af phosgen i carbontetrachlorid (række 1) eller i chlorbenzen (række 2), Mængden af katalysator er således 10 mol i forhold 15 til acetaldehydet.

Derpå forsegler man hurtigt glasset, som man anbringer i et termostatbad ved 40°C (række 1) eller ved 100°C

(række 2).

Omrøringen overføres ved hjælp af den magnetiserede 20 stav, og man lader reaktionen forløbe i 3 timer. Efter dette tidsrums forløb afkøler man glasset til ca. 0°C og udtager en prøve af reaktionsmiljøet, som man straks analyserer ved hjælp af NMR (reference TMS). Idet reaktionen er udført i lukket beholder, er der ikke noget tab af acet-25 aldehyd, som genfindes i en af følgende fire former: CH^CHgO: til Ha svarer en kvadruplet ved 9,7 ppm, hvis integration har værdien a.

CH^CH^OCOCl: til svarer en kvadruplet ved 6,45 ppm, hvis integration har værdien b.

30 0 CH3 - “c fHc 0 ttil Hc svarer en kvadruplet ved 4,9 fc ppm, hvis integration har værdien c.

Cl CH3 t 35 CH^ - CH^: til svarer en kvadruplet ved 5»85 ppm, hvis Cl integration har værdien d.

19

DK 161831 B

Udbyttet af α-chlorethylchlorformiat, som opnås ved hjælp af hver af katalysatorerne, bestemmes ved hjælp af formlen: 100b 5 a + b + c + d

Katalysatorer TBU Pyridln TMU Quino- CM

udbytte/række (a) (b) lin (c) udbytte i % 45 100 45 10 15 i n række 1 Λ (CC14, 40°C) udbytte i % 75-75 65 65 række 2 (chlorbenzen, 100°C) 15 (a) tetrabutylurinstof (b) tetramethylurinstof (c) Mischler’s keton

Eksempel 27 20 I en beholder på 50 ml med magnetisk omrører og en køler med acetone og kulsyresne, som holdes ved -50°C, indfører man: 1,50 g (0,0175 mol) KC1, 0,40 g (0,00106 mol) kryptofix (222), som forhandles af Merck, 12,5 g (0,125 mol) phosgen og endelig 2,2 g (0,05 mol) acetalde-25 hyd.

Man omrører reaktionsblandingen i 5 timer ved stuetemperatur (18-22°C). Efter forløbet af denne periode viser en NMR-analyse af miljøet, at udbyttet af a-chlor-ethylchlorformiat er 96%, idet resten praktisk taget ude-30 lukkende udgøres af acetaldehyd.

Man kan finde en liste over komplekseringsmidler og navnlig anvendelige kryptanter såsom (222) ovenfor, omend eventuelt i forbindelse med et mere egnet salt såsom NaCl, i tidsskriftet Kontakte, som udgives af Merck, 1/77, side 35 11-31, Man bemærker især kombinationen af NaCl og polymeren kryptofix (222B), som udgør en uopløselig katalysator, der fungerer uden opløsningsmiddel.

20

DK 161831B

Eksempel 28 I en Claisen-kolbe på 50 ml indfører man 0,5 g tetra--n-hexylamraoniumbromid, 6,25 g phosgen og 1,1 g acetalde-hyd. Man lader reaktionsblandingen henstå under omrøring i 5 4 timer ved stuetemperatur (18-20°C). Efter dette tidsrums forløb foretager man en NMR-analyse af blandingen, og iagttager, at den kun indeholder α-chlorethylchlorformiat svarende til et bemærkelsesværdigt udbytte på 100%, Sammenliqninqseksempel 1 10 . Dette eksempel angår reaktionen mellem phosgen med acetaldehyd i nærværelse af en ækvivalent (i forhold til acetaldehyd) af triethylamin.

20 ml methylenchlorid, som er vasket med vand og tørret over MgSO^, 8,8, g (0,2 mol) vandfrit acetaldehyd og 15 20,2g (0,2 mol) friskdestilleret triethylamin indføres i en glasreaktor udstyret med mekanisk omrører, et termometer og en methylenchlorid/kulsyresne-tilbagesvalingskondensator.

Blandingen afkøles derpå til mellem -5 og -10°C, og der tilsættes 25 g phosgen i løbet af ca. 1 time.

20 Blandingen opvarmes derpå under svag tilbagesvaling (temperatur 40°C) i 3-5 timer. Det uopløselige materiale frafiltreres under nitrogen, og filtratet destilleres under formindsket tryk. Der fås intet oc-chlorethylchlorformiat.

Der fås i stedet et andet produkt, 0-l-chlorethyl-N,N-di-25 ethylcarbamat:

Cl CH2CH3

CH3-(!hOC-N

li V

0 XCH2CH3 30 - udbytte: 30,5 g (85 %) - kogepunkt: 85°C/11 mm Hg - IR u: 5,81 (vs); tydeligt - IH N.M.R. (<?): 6,58 (q,J=6), 3,30 (Q,J=7) 35 1,80 (d,J=6), 1,13 (t,J=7), forhold 1: 4 : 3 : 6 ; CC14 21

DK 161831 B

Sammenligningseksempel 2

Dette eksempel angår reaktionen mellem phosgen og acetaldehyd i nærværelse af en ækvivalent (i forhold til acetaldehyd) af dimethylanilin.

5 Der benyttes samme udstyr og fremgangsmåde som ovenfor, men med følgende udgangsmaterialer: * methylenchlorid: 35 ml * vandfrit acetaldehyd: 8,8 g (0,2 mol) 10 * N,N-dimethylanilin: 24,2 g (0,2 mol) * phosgen: 25 g

Blandt adskillige forbindelser som 15 Me Cl NCOCHCHa, paraldehyd fås oC-chlorethylchlorf ormiat kun i et meget lille udbytte, nemlig 3,15 g (11%) og i uren tilstand (tilstedeværelse af 20 CH3CHC12).

25 30 35

Claims (9)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af of-chlorerede chlorformiater med formlen r4 CH - o - C - Cl ) • «

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at oniumhalogenidet er et kvaternært ammoniumhal ogenid.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at katalysatoren er et alkalimetal- eller jord-alkalimetalhalogenid, som er forbundet med en crown-ether eller en kryptant.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 2-3, k e n d e t e g -30 n e t ved, at halogenidet er et chlorid.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at den benyttede mængde katalysator er 3-7 % i mol katalysator i forhold til den molære mængde af de aide-hydgrupper, som skal omdannes.

5 Cl 0 hvor R betegner en mættet eller umættet alkyl- eller cyclo-alkylgruppe med indtil 24 carbonatomer eller en arylgruppe og eventuelt substitueret med halogenatomer eller grupper, som er indifferente over for phosgen-, og m er 1 eller 2, 10 ved omsætning af phosgen med et aldehyd med formlen R -f- CHO)^, hvor R og m har samme betydning som ovenfor, kendetegnet ved, at reaktionen udføres i nærværelse af en katalysator, som vælges blandt tertiære aminer, substituerede amider, substituerede urinstof-15 derivater, substituerede thiourinstofderivater, tertiære phosphiner, substituerede phosphoramider, reaktionsprodukterne af disse katalysatorer med phosgen, oniumhalogenider og metalhalogenider forbundet med et kompleksdannelsesmiddel for deres kation, og at mængden af den benyttede 20 katalysator er 1-50% i mol af katalysator i forhold til den molære mængde af de aldehydgrupper, som skal omdannes.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1-5, kendeteg net ved, at reaktionen udføres ved -10-110°C, fortrinsvis 0-70°C. DK 161831 B

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at reaktionen udføres i et aprotisk opløsningsmiddel, som er indifferent over for phosgen, og som er ikke-polært eller svagt polært.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendeteg net ved, at det benyttede opløsningsmiddel udgøres af selve reaktionsproduktet.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at reaktionen udføres i fravær af et fremmed 10 opløsningsmiddel. 15 20 25 30 35