DK161641B - Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive 3-aminocarboxylsyrer eller estere deraf ud fra beta-ketosyreestere - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive 3-aminocarboxylsyrer eller estere deraf ud fra beta-ketosyreestere Download PDFInfo
- Publication number
- DK161641B DK161641B DK576784A DK576784A DK161641B DK 161641 B DK161641 B DK 161641B DK 576784 A DK576784 A DK 576784A DK 576784 A DK576784 A DK 576784A DK 161641 B DK161641 B DK 161641B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- prot
- ester
- esters
- isomer
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
DK 161641B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 3-aminocarboxylsyrer eller estere deraf ud fra de tilsvarende Ø-ketosyreestere.
5 Disse forbindelser er grundbestanddele, som på /3-lactam-form indgår i talrige antibiotika og i optisk aktiv form i naturligt forekommende peptider.
Det er kendt at fremstille optisk aktive Ø-aminosyrer ved hydrogenolyse af chirale enaminer med 10%’s palladium-10 hydroxid på kul eller med natriumcyanoborhydrid i optiske renheder på 3-28% og udbytter på 11-32%, jf. Furuka-wa et al., Chem. Pharm. Bull. 27(9), 2223-2226 (1979).
Denne fremgangsmåde har den ulempe, at de fremstillede forbindelser har ringe optiske renheder.
15 Det er formålet med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 3-aminocarboxylsyrer eller estere deraf i høje optiske udbytter.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 20 man omdanner /3-ketosyreester med chirale aminer til de tilsvarende enaminer, omdanner disse ved hydrogenering i nærværelse af en platinkatalysator til de tilsvarende N-substituerede aminosyreestere, omdanner disse til hydrochloriderne ved tilførsel af HCl-gas, isolerer de 25 ønskede diastereomere N-substituerede aminosyreester-hydrochlorider ved omkrystallisation og omfældning, neutraliserer de diastereomere N-substituerede aminosyre-esterhydrochlorider og frigør fra disse neutraliserede produkter de ønskede optisk aktive 3-aminocarboxylsyre-30 estere ved hydrogenolyse i nærværelse af en palladiumkatalysator, hvorpå de optisk aktive 3-amino-carboxyl-syreestere isolerers eller omdannes til syrerne ved hydrolyse.
2
DK 161641B
Som følge af det inkorporerede chirale hjælpestof får hydrogeneringen i nærværelse af en platinkatalysator til dannelse af N-substituerede aminosyreestere et diastereo-5 selektivt forløb- Adskillelsen af den dannede diastereo- i mere blanding gennemføres over de tilsvarende hydrochlo-rider, som kan fremstilles med hydrogenchloridgas i vandfri opløsningsmidler, idet man udnytter hydrochloridernes forskellige opløseligheder.
10 Ved efterfølgende neutralisering af det ønskede hydrochlorid og fraspaltning af N-substituenten ved hydrogenolyse i nærværelse af en palladiumkatalysator får man den ønskede optisk aktive 3-aminocarboxylsyreester, som om ønsket ved hydrolyse kan omdannes til den tilsvarende, optisk aktive 3-aminocarb-15 oxylsyre.
Ved denne reaktionsfølge har det afgørende betydning, at man til hydrogeneringen af enamin-dobbeltbindingen anvender den selektive platinkatalysator, så en samtidig fraspaltning af den chirale hjælpegruppe undgås. Ved hjælp af palladium-20 katalysatoren kan den chirale hjælpegruppe fjernes, efter at den ønskede diastereomer er opkoncentreret på hydrochlorid-trinnet.
Som β-ketosyreestere kan anvendes forbindelser med formlen 0 0
Il II
R - CI^ - C - CH2 - CO - hvori R betyder hydrogen eller ligekædet eller forgrenet, 25 usubstitueret eller substitueret alkyl eller usubstitueret eller substitueret benzyl, og R^ betyder ligekædet eller forgrenet, usubstitueret eller substitueret alkyl eller usub-stitueret eller substitueret benzyl. Der foretrækkes sådanne forbindelser, hvori R betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbon-30 atomer eller benzyl, og R^ betyder alkyl med 1-4 carbonatomer.
Omsætningen til enaminen gennemføres med fordel med optisk aktiv 1-phenylethylamin som chiral amin. Omsætningen gennemføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel i nærværelse af sure katalysatorer.
3
DK 161641 B
Den efterfølgende hydrogenering af enaminen til den N-substituerede aminosyreester gennemføres i nærværelse af en platinkatalysator, som kan indeholde 2-10, fortrinsvis 5% platin på et bæremateriale, såsom pimpsten, kul, silicagel eller lerjord, 5 fordelagtigt på kul.
Katalysatormængden kan holdes lav. Den udgør hensigtsmæssigt 3-5 vægtprocent, fortrinsvis 4 vægtprocent, beregnet på den anvendte enamin.
Omsætningstemperaturen vælges hensigtsmæssigt mellem 20 og 10 40°C, fortrinsvis ved stuetemperatur.
Hydrogeneringen gennemføres fortrinsvis ved normaltryk.
Ved denne reduktion dannes en diastereomerblanding af R,R-og R,S- eller S,S- og S,R-diastereomerer.
Den efterfølgende omsætning til dannelse af de tilsvarende di-15 astereomere hydrochlorider gennemføres hensigtsmæssigt med overskud af hydrogenchloridgas i et vandfrit opløsningsmiddel, såsom ether, tetrahydrofuran eller dioxan, fortrinsvis i ether.
De diastereomere hydrochlorider anvendes derpå til adskillelse af diastereomerblandingen, hvilket hensigtsmæssigt gennemføres 20 ved omkrystallisation i egnede opløsningsmidler eller opløsningsmiddelblandinger. Der kan anvendes aliphatiske alkoholer med 1-5 carbonatomer, f.eks. methanol, ethanol eller butanol, idet man i tilfælde af anvendelse af methanol kan initiere krystallisationsprocessen ved tilsætning af ketoner eller 25 carboxylsyreestere, såsom acetone eller ethylacetat. Der kan også anvendes blandinger af chlorerede carbonhydrider, såsom chloroform eller methylenchlorid, med ketoner eller carboxylsyreestere. Denne procedure kan gentages flere gange med henblik på opnåelse af en ren diastereomer. I reglen fås efter 30 omkrystallisation to gange en berigelse større end 95% af den ene diastereomer.
4
DK 161641B
Det i høj grad optisk rene hydrochlorid kan neutraliseres på sædvanlig måde ved tilsætning af en egnet base/ som f.eks. vandig ammoniakopløsning.
Derefter underkastes den foreliggende N-substituerede 3-amino-5 carboxylsyreester en hydrogenolyse. :
Hydrogenolysen gennemføres i nærværelse af en palladiumkataly-sator, som kan indeholde 2-10%, fortrinsvis 5% palladium, på bærematerialer, såsom pimpsten, kul eller lerjord, fortrinsvis kul, i alkoholiske opløsningsmidler, såsom methanol, ethanol 10 eller propanol.
Katalysatormængden udgør hensigtsmæssigt 9-15 vægtprocent, fortrinsvis 9-12 vægtprocent, beregnet på de anvendte N-substituerede 3-aminocarboxylsyreestere.
Omsætningstemperaturen vælges hensigtsmæssigt mellem 20 og 15 40°C, fortrinsvis ved stuetemperatur.
Hydrogentrykket kan ligge mellem 1 x 10 5 og 1 x 10^ Pa, og man arbejder fortrinsvis ved normaltryk.
Efter sædvanlig oparbejdning ved fraskillelse af katalysator, inddampning af opløsningen og destillation, isoleres den op-20 tisk aktive 3-aminocarboxylsyreeSter. Til fremstilling af de frie, optisk aktive aminocarboxylsyrer hydrolyseres 3-aminocarb-oxylsyreesteren i et efterfølgende trin. Dette gennemføres ved opvarmning af aminosyreesteren til temperaturer på hensigtsmæssigt 80-90°C, fortrinsvis 85°C, i surt medium.
" 25 Som surt medium anvendes hensigtsmæssigt mineralsyrer, såsom koncentreret saltsyre. Omsætningstiden udgør fra 3 til 6 timer. Efter sædvanlig oparbejdning, f.eks. ved inddampning af det sure medium, optagelse af remanensen i et alkoholisk opløsningsmiddel og neutralisering af hydrochloridet ved til-30 sætning af en organisk amin, fås de fri 3-aminocarboxylsyrer.
De på denne måde fremstillede optisk aktive 3-aminocarboxylsyrer har en optisk renhed på mere end 90%.
I det følgende illustreres fremgangsmåden ifølge opfindelsen i eksempel 1 ved fremstillingen af R- (-)-3-aminosmørsyre.
35 Aceteddikesyremethylester omsættes med R-(+)-1-phenylethylamin 5
DK 161641B
og eddikesyre i toluen. Efter sædvanlig oparbejdning ved fordampning af opløsningsmidlet og destillation i højvakuum fås den tilsvarende enamin, som derpå hydrogeneres som beskrevet, hensigtsmæssigt i methanol som opløsningsmiddel. Ef-5 ter oparbejdning ved fordampning af opløsningsmidlet og destillation i højvakuum fås den tilsvarende 3-(1'-methylbenzyl-amino)-butansyremethylester som diastereomerblanding, idet der kan konstateres et forøget indhold af R,R-isomeren.
Med henblik på den efterfølgende hydrochlorid-dannelse op-10 løses diastereomerblandingen fortrinsvis i ether, og opløsningen mættes med hydrogenchloridgas. Efter filtrering og tørring af den udfældede krystalgrød kan det rene hydrochlorid atter omdannes til diastereomerblanding. Med henblik på adskillelse af denne diastereomerblanding omkrystalliseres hydrochloriderne varmt 15 fra methanol/acetone. Efter omkrystallisation to gange opnås en koncentrering af R,R-isomeren på mindst 95%.
Til dannelse af det enantiomere slutprodukt neutraliseres den stort set rene diastereomere i et første trin ved tilsætning af vandig ammoniakopløsning. Den fri amin kan derpå 20 efter hensigtsmæssig isolering ved ekstraktion eller destillation underkastes en hydrogenolyse i nærværelse af en palladiumkatalysator til fraspaltning 'af methylbenzylsubstituenten. Ved efterfølgende destillation fås R-(-)-3-aminosmørsyrernethyl-esteren, der kan hydrolyseres til R-(-)-3-aminosmørsyren. Den 25 således fremstillede R-(-)-3-aminosmørsyre har en optisk renhed på mere end 90%.
Den samme syntese kan også gennemføres med S-(-)-1-phenyl-ethylamin. På denne måde får man S-(+)-3-aminosmørsyremethyl-esteren eller S-(+)-3-aminosmøre i samme optiske renhed.
30 I eksemplerne 2-4 illustreres fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved fremstilling af aminopéntan-, aminohexan- samt amino-benzylsmørsyreestrene.
DK 161641B
6
Eksempel 1.
Fremstilling af optisk aktive 3-aminosmørsyrer 1.1. Fremstilling af 3-(l1-methylbenzylaminc3-2Z-butensyreestere a) En blanding af 54,6 g (0,47 mol) aceteddikesyremethylester, 5 54,5 g (0,45 mol) R-(+)-1-phenylethylamin og 1,0 g eddikesyre i 150 ml toluen opvarmes i 2 timer med tilbagesvaling. Det ved j reaktionen dannede vand (8,3 ml, 102% af det teoretiske) fjernes ved hjælp af en vandudskiller. Derefter inddampes opløsningen på en rotationsfordamper, hvorpå der destilleres i høj-10 vakuum. Man isolerer som hovedfraktion (kp. .:108°C) 84,6 g U / 4 (86%) R-(-)-(1'-methylbenzylamino)-2Z-butensyremethyl- 25 ester i form af en farveløs olie. [a]^ (c = 2, EtOH) = -545°.
DV (i EtOH) : λ = 287 nm. max 15 IR (film): 3280 (NH), 1655 (COOCHg), 1605/1492 (Ar), 1270 (O-CH^), 760/700 (5 nabostillede arom. H).
NMR (CDClj): 1,50 (d, J = 7 Hz, O^-CH, 3H) , 1,76 (s, CH3~C=, 3H), 3,64 (s, 0CH3, 3H), 4,47 (s, =CH-, IH), 4,62 (qaxd, J = 7 Hz, Ph-CH, IH), 7,26 (s, aromat., 5H), 20 8,90 (s bred, NH, IH).
b) Analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra aceteddikesyremethylester og S-(-)-1-phenylethylamin den tilsvarende s-(+)-3-(1*-methylbenzylamino)-2Z-butensyre-methylester. Udbytte: 51%, kp.,. o:130°C (delvis polymerisation 25 under destillationen), [α]β (c = 2, EtOH) = +512°.
c) Ud fra aceteddikesyreethylester og R-(+)-1-phenylethylamin fremstilles R-(-)-3-(1'-methylbenzylamino)-2Z-butensyreethyl- ester. Udbytte: 40%, kp. ,:120°C (delvis polymerisation under 25 ϋ,& o destillationen), [a] (c = 2, EtOH) = -447 .
DK 161641 B
7 UV (i EtOH) : λ = 288 ran. max IR (film): 3280 (NH), 1650 (C00CH3), 1610/1492 (Ar), 1265 (OCH^), 760/700 (5 nabostillede arom. H).
NMR (CDC13) : 1,26 (t, J = 7,5 Hz, CH^CH^, 3H) , 1,49 (d, 5 J = 7 Hz, CH3-CH-, 3H), 1,74 (s, CH3~C=, 3H), 4,08 (qa, J = 7,5 Hz, CH2-CH3, 2H), 4,44 (s, -CH=, IH), 4,58 (qaxd, Ph-CH, IH), 7,20 (s, aromat., 5H), 8,85 (s bred, NH, IH).
d) Ud fra aceteddikesyre-tert-butylester og R-(+)-1-phenyl- 10 ethylamin fremstilles R-(-)-3-(11-methylbenzylamino)-2Z- butensyre-tert-butylester. Udbytte: 79%, kp. . :115°C, [a]^
o 0,4 D
(c = 2, EtOH) = -528 .
IR (film): 3280 (NH), 1650 (C00CH3), 1610/1490 (aromat:), 750/700 (5 nabostillede arom. H).
15 NMR (CDCy: 1,47 (s, t-Bu, 9H) , 1,49 (d, J = 7 Hz, CH^CH, 3H), 1,71 (s, CH3-C=, 3H), 4,37 (s, =CH-, IH), 4,55 (qaxd, Ph-CH-, IH), 7,19 (s, aromat., 5H), 8,60 (s bred, NH, IH).
1.2 Fremstilling af 3-(1'-methylbenzylamino)-butansyreestere 20 a) 25,0 g R-(-)-methylester (0,114 mol) opløses i 100 ml methanol, der tilsættes 1,0 g 5%'s platin på kul, hvorpå der . hydrogeneres ved stuetemperatur og normaltryk. Hydrogenoptagelsen ophører efter 10 timers forløb og udgør 96% af det teoretiske. Katalysatoren frafiltreres, opløsningen inddampes
25 på en rotationsfordamper, og remanensen destilleres i høj-vakuum. Der isoleres som hovedfraktion med kp.^ ,.:88-920C
23.2 g (92%) 3-(11-methylbenzylamino)-butansyremethylester som diastereomerblanding (ifølge NMR: 73% 1'R, 3R-isomer og 27% l'R, 3S-isomer).
30 IR (film): 3430/3360 (NH), 1738 (C00CH3), 1600 (aromat.), 761/702 (5 nabostillede arom. H).
NMR (CDC13): 1,02 (d, J = 6 Hz, CH3-CH-CH2, 3H), 1,31 (d, J = 7 Hz, Ph-CH-CH3, 3H), 1,53 (s bred, NH, IH), 2,30 (d, J = 5 Hz, ~CH2~ i R,S-isomer, 0,54 H), 8
DK 161641 B
j 2,42 (d, J = 5 Hz, -CH2 i R,R-isomer, 1,46 H), 2,95 (qaxdxd, CH3-CH-CH2, 1H), 3,60 (s, 0CH3 i R,S-isomer, 0,81 H), 3,63 (s, 0CH3 i R,R-isomer, 2,19 H), 3,87 (qaxd, Ph-CH-, 1H), 7,28 (s, aromat., j 5H) . j i i 5 b) Analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra S-(+)-me thylesteren den tilsvarende 3-(1'-methyl-benzylamino)-butansyrernethylester som diastereomerblanding (ifølge NMR, 73% l'S, 3S-isomer og 27% l'S, 3R-isomer). Udbytte 79%.
10 c) Ud fra R-(-)-ethylesteren fremstilles 3-(1'-methylbenzyl-amino)-butansyreethylester som diastereomerblanding (ifølge NMR, ca. 65% l'R, 3R-isomer og ca. 35% l'R, 3S-isomer). Udbytte: 76%, kp^ 3:100-110°C.
IR (film): 3430/3330 (NH), 1732 (C00CH3), 1600 (aromat.), 15 760/700 (5 nabostillede arom. H).
NMR (CDC13): 1,03 (d, J = 7 Hz, CH3-CH-CH2, 3H), 1,11 (t, J = 7 Hz, CH3-CH2, 3H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz,
Ph-CH-CH3, 3H), 1,60 (s bred, IH), 2,28 (d, J = 5 Hz, -CH2-C00- i R,S-isomer, 0,7 H), 2,40 (d, 20 J = 5 Hz, -CH2-C00- i R,R-isomer, 1,3 H), 2,95 (qaxdxd, CH3-CH-CH2, IH), 3,92 (qaxdxd, Ph-CH, IH), 4,11 (qa, -CH2“CH3, 2H), 7,25 (s, aromat., -5H) .
d) Ud fra R-(-)-tert-butylesteæn fremstilles 3-(1'-methyl-25 benzylamino)-butansyre-tert-butylester som diastereomerblanding (ifølge NMR: 73% l'R, 3R-isomeren og 27% l'R, 3S-isomeren). Udbytte: 93%, kp. ,-:95-970C.
U/ j IR (film): 3430 /3240 (NH) , 1730 (COOCR^ , 1600 (Aromat.), 760/700 (5 nabostillede arom. H).
30 NMR (CDC13): 1,02 (d, J = 7 Hz, CH3“CH-CH2, 3H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz, Ph-CH-CH3, 3H), 1,44 (s, t-Bu i R,S-isomeren, 2,43 H), 1,45 (s, t-Bu i R,R-isomeren,.
DK 161641 B
9 6,57 H) , 2,11 (d, J = 5 Hz, -CH2- i R,S-isomeren, 0,54 H), 2,28 (d, J = 5 Hz, -CH2 i R,R-isomeren, 1,46 H), 2,90 (qaxdxd, CH3-CH-CH2, IH), 3,86 (qa, CH3-CH-Ph, IH), 7,23 (s, aromat., 5H).
5 1.3 Fremstilling og omkrystallisation af hydrochloridet af 3-(11-methylbenzylamino)-butansyreestere_ a) 20,0 g (90,4 mmol) af den rå diastereomerblanding (73% R,R og 27% R,S) af methylesteren sættes til 300 ml ether, og opløsningen mættes under afkøling med is med gasformigt 10 hydrogenchlorid. Den dannede krystalgrød sugefiltreres og tørres. Til sidst isoleres 23,3 g (100%) af hydrochloridet af 3-(11-methylbenzylamino)-butansyremethylester som diastereomerblanding (smp. = 195-198°C). 16,0 g (62,1 mmol) af dette hydrochlorid opløses varmt i 32 ml methandl.'Ved langsom tilsætning af 80 ml acetone bringes den berigede R,R-isomer 15 til krystallisation. Ved sugefiltrering og tørring får man 8,55 g (53%) farveløse krystaller af R,R-hydrochloridet (smp. 210-212°C).
Ved yderligere omkrystallisation ved anvendelse af samme fremgangsmåde fås til sidst et R,R-hydrochlorid med et smel-20 tepunkt på 225-227°C.
1.4 Fremstilling af 3-aminosmørsyreestere a) 8,35 g (32,4 mmol) af det dobbelt omkrystalliserede hydrochlorid af R,R-methylesteren sættes til 50 ml vand, blandingen gøres basisk ved tilsætning af ammoniak og ekstraheres 25 fire gange med methylenchlorid. De organiske faser tørres over natriumsulfat, inddampes, og remanensen optages i 70 ml methanol. Derpå tilsættes 0,8 g 5%’s palladium på kul, og der hydrogeneres ved stuetemperatur og under normaltryk. Efter 2.4 timers forløb ophører hydrogenoptagelsen, som udgør 95% 30 af det teoretiske. Katalysatoren frafiltreres, opløsningen inddampes, og remanensen destilleres. På denne måde får man som hovedfraktion 2,78 g (73%) farveløs R-(-)-3-aminosmørsy-remethylester (kp.^0:60°C) . [a]^(c = 1, EtOH) = -32,0°.
DK 161641B
10 IR (film): 3380/3300 (NH2), 1735 (C00CH3), 1595 (NH2).
NMR (CDC13) : 1,13 (d, J = 6,5 Hz, CH^CH, 3H) , 1,49 (s, NH2, 2H), 2,0-2,7 (m, -CH2-, 2H), 3,37 (sex. med finopdeling, J ca. 6,5 Hz, -CH-, IH), 3,67 (s, 5 0CH3, 3H), b) Analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra det dobbelt omkrystalliserede hydrochlorid af S,S-methyl-esteren den tilsvarende S-(+)-3-aminosmørsyremethylester i et udbytte på 73%. [a]^5 (c = 1, EtOH) = +32,2°.
10 1.5 Fremstilling af 3-aminosmørsyrer a) 700 mg (5,98 mmol) af R-(-)-methylesteren sættes til 8 ml koncentreret saltsyre, og blandingen henstår i 5 timer ved 85°C. Reaktionsblandingen inddampes,, remanensen opløses i 2 ml methanol, hvorpå der langsomt tilsættes 1,11 g (5,98 15 mmol) tributylamin. Fældningen gøres fuldstændig ved tilsætning af 15 ml methylenchlorid. Ved sugefiltrering og tørring af remanensen fås til sidst 550 mg (89%) farveløs R-(-)- 3-aminosmørsyre, smp. 214-215°C. [a]p (c = 1, ^0) = -34,8° (optisk renhed 90%).
20 b) Analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra S-(+)-methylesteren dén tilsvarende S-(+)-3-amino-, smøresyre. Udbytte: 80%, smp.: 215°C , [a]^ (c - 1/ ^0) = -36,5° (optisk renhed 94%).
Eksempel 2.
25 Fremstilling af R-3-aminopentansyremethylester 2.1 Fremstilling af 3-(1*-methylbenzylamino)-2Z-pentensyre-méthy lester__ _____ 62,4 g (0,47 mol) 3-oxopentansyremethylester og 54,5 g (0,45 mol) R-(+)-1-phenylethylamin opvarmes med tilbagesvaling med 30 1,0 g eddikesyre i 150 ml toluen i 3 timer. Det dannede reak tionsvand (8,1 ml = 100% af det teoretiske) fjernes ved hjælp af en vandudskiller. Opløsningen inddampes på en rotationsfordamper, hvorpå der destilleres i højvakuum. Som hovedfrak-
DK 161641 B
11 •tion (kp.Q q^:118°C) isoleres 94,2 g produkt med en renhed på 99,6%.
UV (i MeOH) : λ = 289 run (ε .= 10010) max, max IR (tyndtllag) [cm X] : 3280 (NH) , 1660 (CO, ester), 1600 5 (aromat., C=C).
NMR (CDC13) 300 Mhz: 1,0 (t, J = 7,5 Hz, 3CH3), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3CH3), 1,99 (-CHg-), 2,16 (-CH3), 3,67 (s, esterprot.), 4,52 (s, olefinprot.), 4,67 (methinprot.) , 7,35-10 7,2 (aromat. H), 9,03 (d, bred, INH-prot.).
2.2 Fremstilling af 3-(l'-methylbenzylamino)-pentansyremethyl- ester_ 25,0 g (0,102 mol) 3-(l'-methylbenzylamino)-2Z-pentensyremethyl-ester opløses i 100 ml absolut methanol, der tilsættes 1,0 g 15 5%'s platin på kul, hvorpå der hydrogeneres ved stuetemperatur og normaltryk. Efter 24 timers forløb er hydrogenoptagelsen ophørt (2,9 liter). Katalysatoren frafiltreres, reaktionsopløsningen inddampes, hvorpå remanensen destilleres i højvakuum.
Som hovedfraktion (kp.Q 3:75°C) fås dl,3 g produkt med en ren-20 hed på 99,2%.
IR (tyndtlag) [cm ^] : 3340 (NH) , 1730 (CO, ester), 1600 (aromat. C=C).
NMR (CDC13) 300 Mhz: 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3CH3 prot.), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3CH3 prot.), 1,40 (2-CH2“ 25 prot.), 1,48 (s, bred, INH-prot.), 2,32 (2CH3 i R,S-isomer), 2,43 (2-CH2~ i R,R-isomer), 2,72 (1 methinprot.), 3,61 (s, 3 esterprot. i R,S-isomer), 3,66 (s, 3 esterprot. i R,R-isomer), 3,87 (q, 30 1 methinprot., J = 6,5 Hz), 7,4-7,18 (5 aromat.prot.).
2.3 Fremstilling og omkrystallisation af hydrochloridet af 3-(l'-methylbenzylamino)-pentansyremethylester_ 28,6 g af den rå diastereomerblanding af methylesteren opløses 35 i 410 ml ether, og opløsningen mættes med gasformig hydrogen- 12
DK 161641 B
chlorid vinder isafkøling. Krystalgrøden sugefiltreres, og bundfaldet tørres, man får 31,0 g af hydrochloridet af 3-(l'-methylbenzylamino)-pentansyremethylester som diastereomerblanding med smp. 174-174°C. 31,0 g af det rå hydrochlorid opløses 5 varmt i 50 ml methanol og udfældes ved tilsætning af 160 ml acetone. Man får 9,9 g hvidt produkt med smp. 195-196°C.
2.4 Fremstilling af R-(-)-3-aminopentansyreester 9,8 g (0,036 mol) af det omkrystalliserede hydrochlorid af R,R-methylesteren opløses i 50 ml vand, opløsningen gøres ba-10 sisk med ammoniak, hvorpå den ekstraheres med fire gange 50 ml methylenchlorid. De organiske faser tørres over natriumsulfat, inddampes, og remanensen optages i 120 ml methanol. Derefter tilsættes 1,2 g 5%'s palladium på kul, og der hydrogeneres ved stuetemperatur og normaltryk. Hydrogenoptagelsen ophører 15' efter 38 timers forløb. Katalysatoren frafiltreres, opløsningen inddampes, og remanensen destilleres. Man får som hoved-fraktion (kp..:52-57°C) 3,6 g produkt med en renhed på 88,9%. Fraktionen har en optisk drejningsevne på [a]^ = -26,1° (c = 1, EtOH).
20 IR [cm-1]: 3385, 3300 (NH) , 1733 (CO, ester), 1595 (NH) , 840 (NH wagging).
NMR (CDC13) 300 Mhz: 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3CH3 prot.), 1,43 (2-CH2~prot.) , 1,45 (s, bred, 2NH-]3rot.), 2,26 (l-CH2Tprot., J = 9 Hz), 2,48 25 (l-C^-prot.) , 3,11 (1-methin prot.), 3,69 (s, 3 esterprot.).
Eksempel 3.
Fremstilling af R-(-)-3-aminohexansyreethylester 3.1. Fremstilling af 3-(11-methylbenzylamino)-2Z-hexensyre-30 ethylester__- _ 76,6 g (0,47 mol) butyryleddikesyreethylester, 54,5 g (0,45 mol) R-(+)-1-phenylethylamin og 1,0 g koncentreret eddikesyre opløses i 150 ml toluen, og blandingen opvarmes i 3 timer med tilbagesvaling. Reaktionsvandet (8,5 ml) fjernes ved hjælp af en
DK 161641 B
13 vandudskiller. Derefter inddampes opløsningen på en rotationsfordamper. Som remanens fås 125,6 g farveløs opløsning (råprodukt). Disse 125,6 g råprodukt destilleres i høj-vakuum. Som hovedfraktion (kp.Q 0g:147°C) får man 108,3 g 5 produkt med en renhed på 99,3%.
UV (i EtOH): λ =288 nm (ε = 21212) max max 205 nm (ε _ = 10808) ' md.x IR (tyndt lag) [cm Χ]: 3280 (NH), 1650 (CO ester), 1600 (aromat.), C=C), 760, 700 (C-H aromat.).
10 NMR (CDClg) 300 Mhz: 0,87 (t, 3CH3 prot., J = 7,5 Hz), 1,27 (t, 3 esterprot., J = 8,0 Hz), 1,33-1,55 (3-CH^ prot., J = 7,0 Hz), 1,51 (d, 3CH3 prot., J = 6,8 Hz), 1,86-2,16 (2-CH2-prot.), 4,13 (q, 2 esterprot.), 4,50 (s, 1-olef.
15 prot.), 4,64 (q, 1 methinprot.), 7-18- 7,35 (5 aromat. prot.), 9,03 (d, bred, 1 NH prot.)« 3.2 Fremstilling af 3-(l'-methylbenzylamino)-hexansyreethyl-ester_ 20 52,2 g (0,1 mol) 3-(1'-methylbenzylamino)-2Z-hexensyreethyl- ester opløses i 200 ml absolut ethanol, hvorpå der tilsættes 2,0 g 5%'s platin på kul, og der’hydrogeneres ved stuetemperatur og normaltryk. Efter 27 timers forløb er hydrogenoptagelsen ophørt (4,25 liter). Katalysatoren frafilteres, reaktions-25 opløsningen inddampes, og remanensen destilleres i højvakuum.
Man får:
1. fraktion 0,6 g GC: 81,2% kp. _ = 82°C
υ,υο
2. fraktion 5,7 g GC: 86,5% kp.Q Q,- = 95 C
3. fraktion 37,7 g GC: 97,4% kp.Q = 105°C 30 4. fraktion 3,9 g GC: 57,7% kp.Q 08 = H6°C
Dette svarer til 44,4 g 100%'s produkt = 4,3%udbytte.beregnet på 100%'s udgangsmateriale.
UV (i EtOH) λ = 289 nm (ε = 1106). max max IR (tyndt lag) [cm x]z 3320 (NH), 1730 (CO ester), 1600 (C=C, 35 aromat.), 760, 700 (C-H aromat.).
DK 161641 B
14 NMR (CDCl3) 300 Mhz: 0,82 (t, 3CH3 i R,R-isomer), 0,88 (t, 3CH3 i R,S-isomer), 1,27 (t, 3 esterprot.), 1,20-152 (4-CH2-prot.), 1,32 (d, 3CH3 prot.), 1,50 (s, bred, 1NH prot-)/ 2,27-2,50 5 (2-CH2“prot.), 2,77 (1 methinprot.), 3,88 j (q, 1 methinprot.), 4,13 (q, 2 esterprot.), 7,18-7,36 (5 aromat. prot.).
3.3 Fremstilling og omkrystallisation af 3-(l'-methylbenzyl-amino)-hexansyreethylester_ 10 36,4 g af den rå diastereomerblanding af ethylesteren opløses i 460 ml ether, og opløsningen mættes under isafkøling med gasformigt hydrogenchlorid. Krystalgrøden sugefiltreres, og bundfaldet tørres. Man isolerer 29,7 g af hydrochloridet af 3-(1'-methylbenzylamino)-hexansyreethylester som diastereomer-15 blanding med smp. 126-130°C. 28,6 g af dette rå hydrochlorid omkrystalliseres varmt fra 25 ml ethanol. Man får 15,0 g produkt med smp. 138-139°C. 15,0 g af det omkrystalliserede hydrochlorid omkrystalliseres endnu en gang varmt fra 15 ml ethanol. Man får 12,6 g hvidt produkt med smp. 141-142°C.
20 3.4 Fremstilling af R-(-)-3-aminohexansyreethylester 12,5 g af det dobbelt omkrystalliserede hydrochlorid af R,R-ethylesteren opløses i 75 ml vand, opløsningen gøres basisk med ammoniak og ekstraheres med fire gange 50 ml methylen-chlorid. De organiske faser tørres over natriumsulfat, inddam-25 pes, og remanensen optages i 140 ml ethanol, hvorpå der tilsættes 1,4 g 5%‘s palladium på kul og hydrogeneres ved stuetemperatur og normaltryk. Hydrogenoptagelsen ophører efter 38 timers forløb. Katalysatoren frafilteres, opløsningen inddampes, og remanensen destilleres.· På denne måde får man:
30 1. fraktion 1,01 g GC: 88,7% kp-2 55°C
2. fraktion 3,62 g GC: 95,5%. kp-2 57°C
3. fraktion 0,30 g GC: 96,6% kp-2 56°C
Dette svarer til 4,65 g 100%'s produkt = 70,0% udbytte. Den 25 o optiske drejning for den 2. fraktion udgør [a]D = -23,2 , 35 (c = 1, EtOH).
DK 161641 B
15 IR [cm-1]: 3380, 3300 (KH-), 1734 (CO, ester), 1595 (NH), 840 (NH wagging).
NMR (CDC13) 300 Mhz: 0,94 (3~CH3 prot.), 1,27 (t, 3 esterprot.), 1,30-1,50 (4-CH2-prot.), 1,43 (s, bred, 5 2NH prot.), 2,24 (l-CH2-prot.), 2,46 l-C^-prot.) , 3,13-3,24 (1 methinprot.) , 4,16 (q, 2 esterprot., J = 7,1 Hz).
Eksempel 4.
Fremstilling af R-(-)-3-amino-4-benzylsmøresyremethylester 10 4.1 Fremstilling af 3-(1'-methylbenzylamino)-4-benzyl-2Z- butensyremethylester_ 40,5 g (0,2 mol) 3-oxo-4-benzylsmØrsyremethylester, 24,2 g (0,2 mol) R-(+)-1-phenylethylamin og 1,0 g koncentreret eddikesyre opløses i 100 ml toluen, og blandingen opvarmes med 15 tilbagesvaling i 1,5 timer. Reaktionsvandet (3,6 ml) fjernes over en vandudskiller. Derefter inddampes opløsningen på en rotationsfordamper. Remanensen filtreres over kiselgel med ether/petroleumsether 1:1.
Man får 66,85 g råprodukt (GC: 89,2%). Dette svarer til 20 59,6 g 100%'s produkt = 96,3% udbytte, beregnet på 100% R-(+)-1-phenylethylamin.
UV (i EtOH): λ =289 nm (ε = 18914) max max 205 nm (ε = 13339) _, max IR (tyndt lag) [cm Χ]: 3280 (NH), 1655 (CO, ester), 1605 25 (C=C, aromat.), 790, 700 (C-H, aromat.).
NMR (CDC13) 300 Mhz* 1,47 (d, 3-CH3 prot.), 2,19-2,44 (2-CH2-prot.), 2,52-2,78 (2-CH2-prot.), 3,67 (s, 3 esterprot.), 4,55 (q, 1 methinprot.), 4,58 (s, 1 olef. prot.), 6,97-30 7,34 (10 aromat. prot.), 9,06 (d, bred, lNH-prot.).
DK 161641 B
16 4.2 Fremstilling af 3-(1'-methyibenzylamino)-4-benzylsmørsyre- methylester_ ~_' _ 15/3 g (0,049 mol) 3-(1'-methyibenzylamino)-4-benzyl-2Z-buten-smørsyremethylester opløses i 50 ml absolut methanol, der til-5 sættes 0,5 g 5%'s palladium på kul og hydrogeneres ved stuetemperatur og normaltryk. Efter 60 timers forløb er hydrogenoptagelsen ophørt (1,2 liter). Katalysatoren frafiltreres, reaktionsopløsningen inddampes, og remanensen destilleres i højvakuum. Man får 13,8 g produkt(GC: 93,2%, kp. _:156°C).
U/ j 10 Dette svarer til 12,9 g 100%'s produkt = 83,8% udbytte.
NMR (CDC13) 300 Mhz: 1,38 (d, 3CH3 prot. i R,S-isomer), 1,41 (d, 3CH3 prot. i R,R-isomer) 1,70 (s, bred, 1NH prot.), 1,70-1,95 (2-CH2-prot.), 2,44-3,00 (4-CH2_, 1 methinprot.), 3,62 15 (s, 3 esterprot. i R,S-isomer), 3,65 (s, 3 esterprot.. i R,R-isomer), 3,87 (quintet, 1 methinprot.), 7,01-7,38 (10 aromat. prot.).
4.3 Fremstilling og omkrystallisation af hydrochloridet af 3-(11-methyibenzylamino)-4-benzylsmørsyremethylester 20 13,8 g af den rå diastereomerblanding af methylesteren opløses i 150 ml ether, og opløsningen mættes med gasformigt hydrogen-chlorid under afkøling med is. Den dannede krystalgrød frasu-' ges og tørres. Man får 12,3 g af hydrochloridet som diastereo-merblanding med smp. 177-180°C. 12,2 g af dette produkt oplø-25 ses varmt i 27 ml methanol, hvorpå der fældes ved tilsætning af 75 ml acetone. Man får 6,3 g produkt med smp. 189“190°C.
4.4 Fremstilling af R-(-)-3-amino-4-benzylsmørsyremethylester 6,2 g af det omkrystalliserede hydrochlorid af R,R-methylesteren opløses i 50 ml vand, opløsningen gøres basisk med ammoniak 30 og ekstraheres med fire gange 50 ml methylenchlorid. De organiske faser tørres over natriumsulfat, inddampes, og remanensen optages i 60 ml absolut methanol. Derefter tilsættes 0,6 g 5%‘s palladium på kul, hvorpå der hydrogeneres ved stuetemperatur og normaltryk. Hydrogenoptagelsen ophører efter 60 ti-
DK 161641 B
17 mer. Katalysatoren frafiltreres, opløsningen inddampes, og remanensen destilleres. Man får
1. fraktion 0,9 g GC: 93,5% kp. 98°C
u,z o
2. fraktion 1,4 g GC: 95,4% kp.Q 2:100 C
5 3. fraktion 0,1 g GC:.93,7% kp.Q 95°C
Dette svarer til 2,3 g 100%'s produkt = 60,8% udbytte. Den 25 o optiske drejning for 2. fraktion udgør [a]D = -2,3 (c = 1,
EtOH).
UV (i EtOH): = 208 nm (e = 8414.
max . max
10 IR (tyndt lag)[cm]: 3390 (NH), 1735 (CO ester), 1600 (C=C
aromat.), 1590 (NH), 750, 700 (C-H aromat.). )NMR(CDC13) 300 Mhz: 1,45 (s, bred, 2NHprot.), 1,58-1,82 (2-CH2-prot.), 2,31 (l-CH2-prot.), 2,50 (l-CH2-prot.), 2,58-2,80 (2-CH2-prot.), 15 3,21 (1 methinprot.), 3,68 (s, 3 ester- prot.), 7,14-7,33 (5 aromat. prot.).
J
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 3-aminocarboxylsyrer eller estere deraf ud fra Ø-ketosyre- 5 estere, kendetegnet ved, at man omdanner β-ketosyreester med chirale aminer til de tilsvarende enaminer, omdanner disse ved hydrogenering i nærværelse af en platinkatalysator til de tilsvarende N-substituerede aminosyreestere, omdanner disse til hydrochloriderne ved tilførsel af 10 HCl-gas, isolerer de ønskede diastereomere N-substituerede aminosyreesterhydrochlorider ved Omkrystallisation og omfældning, neutraliserer de diastereomere N-substituerede aminosyreesterhydrochlorider og frigør fra disse neutraliserede produkter de ønskede optisk aktive 3-aminocarboxyl-15 syreestere ved hydrogenolyse i nærværelse af en palladium-katalysator, hvorpå de optisk aktive 3-amino-carboxylsyre-estere isoleres eller omdannes til syrerne ved hydrolyse.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man som chiral amin anvender phenylethylamin.
3. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1 og 2, kendetegnet ved, at man anvender 3-5 vægtprocent platin-katalysator, beregnet på den anvendte enamin, som indeholder 2-10% platin på et bæremateriale.
4. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1 og 3, 25 kendetegnet ved, at man anvender 9-15 vægtprocent palla-diumkatalysator, beregnet på den anvendte N-substitue-rede aminocarboxylsyreester, som indeholder 2-10% palladium på et bæremateriale.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH653283 | 1983-12-07 | ||
| CH653283 | 1983-12-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK576784D0 DK576784D0 (da) | 1984-12-04 |
| DK576784A DK576784A (da) | 1985-06-08 |
| DK161641B true DK161641B (da) | 1991-07-29 |
| DK161641C DK161641C (da) | 1992-01-13 |
Family
ID=4311081
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK576784A DK161641C (da) | 1983-12-07 | 1984-12-04 | Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive 3-aminocarboxylsyrer eller estere deraf ud fra beta-ketosyreestere |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4585887A (da) |
| EP (1) | EP0144980B1 (da) |
| JP (1) | JPS60139655A (da) |
| DE (1) | DE3478927D1 (da) |
| DK (1) | DK161641C (da) |
| HU (1) | HU194536B (da) |
| IE (1) | IE58243B1 (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ20013403A3 (cs) | 1999-03-22 | 2002-07-17 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Způsob přípravy kyseliny 3S-3-amino-3-arylpropionové a jejich derivátů |
| SK13592001A3 (sk) | 1999-03-22 | 2002-11-06 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Syntéza 3-amino-3-arylpropanoátov |
| UA67832C2 (uk) | 1999-03-22 | 2004-07-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | СПОСІБ ОТРИМАННЯ [S-(R<sup>*</sup>,S<sup>*</sup>)]-<font face="Symbol">b</font>-[[[1-[1-ОКСО-3-(4-ПІПЕРИДИНІЛ)ПРОПІЛ]-3-ПІПЕРИДИНІЛ]КАРБОНІЛ]АМІНО]-3-ПІРИДИНПРОПАНОВОЇ КИСЛОТИ ТА ЇЇ ПОХІДНИХ |
| DE50110250D1 (de) * | 2000-02-22 | 2006-08-03 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 3-aminoalkansäureestern |
| JP4742484B2 (ja) * | 2000-02-22 | 2011-08-10 | ロンザ アーゲー | ３−アミノアルカン酸エステルの製造方法 |
| JP2003192651A (ja) * | 2001-12-07 | 2003-07-09 | Solvias Ag | ３−アミノカルボン酸およびそのエステルの製法 |
| EP1318139A3 (en) * | 2001-12-07 | 2003-07-30 | Solvias AG | Processes for the preparation of 3-aminocarboxylic acids and their esters |
| US6835060B2 (en) * | 2002-02-19 | 2004-12-28 | Mold-Masters Limited | Gate assembly for reducing drooling of melt from a sprue bar |
| JP4325405B2 (ja) * | 2002-04-08 | 2009-09-02 | 宇部興産株式会社 | 光学活性Ｎ−置換−β−アミノ酸及び光学活性Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル又は光学活性Ｎ−置換−２−ホモピペコリン酸及び光学活性Ｎ−置換−２−ホモピペコリン酸エステルの製造方法 |
| US7163065B2 (en) * | 2002-12-06 | 2007-01-16 | Shell Oil Company | Combined telemetry system and method |
| WO2005028419A2 (en) * | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Takasago International Corporation | Asymmetric reductive amination of keto acid derivatives for producing amino acid derivatives |
| ES2629624T3 (es) * | 2010-04-28 | 2017-08-11 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Proceso para la preparación de derivados quirales de la beta amino carboxamida |
| JP7636659B2 (ja) * | 2020-10-30 | 2025-02-27 | 日亜化学工業株式会社 | 希土類金属錯体の製造方法、希土類金属錯体及び発光装置 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1073501B (de) * | 1960-01-21 | Henkel (S. Cie GmbH Dussel dorf Holthausen | Verfahren zur Herstellung von am Stick stoffatom durch eine aliphatische cyclo ahphatische oder aliphatisch aromatische Gruppe substituierten ß Ammobuttersau ren bzw deren Salzen | |
| US2777873A (en) * | 1954-07-01 | 1957-01-15 | Eastman Kodak Co | Preparation of esters of omega-amino acids |
| US4360684A (en) * | 1981-04-08 | 1982-11-23 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of (2S)-tetrahydro-2α-methyl-6-oxo-4βα-carboxylic acid |
-
1984
- 1984-11-23 IE IE301184A patent/IE58243B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-04 DK DK576784A patent/DK161641C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-04 US US06/677,986 patent/US4585887A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-06 EP EP84114853A patent/EP0144980B1/de not_active Expired
- 1984-12-06 HU HU844537A patent/HU194536B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-06 DE DE8484114853T patent/DE3478927D1/de not_active Expired
- 1984-12-07 JP JP59259015A patent/JPS60139655A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0144980A2 (de) | 1985-06-19 |
| DK161641C (da) | 1992-01-13 |
| JPS60139655A (ja) | 1985-07-24 |
| DE3478927D1 (en) | 1989-08-17 |
| US4585887A (en) | 1986-04-29 |
| DK576784A (da) | 1985-06-08 |
| DK576784D0 (da) | 1984-12-04 |
| EP0144980B1 (de) | 1989-07-12 |
| EP0144980A3 (en) | 1986-12-10 |
| IE843011L (en) | 1985-06-07 |
| HU194536B (en) | 1988-02-29 |
| JPH0576464B2 (da) | 1993-10-22 |
| IE58243B1 (en) | 1993-08-11 |
| HUT36778A (en) | 1985-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Padrón et al. | Enantiospecific synthesis of α-amino acid semialdehydes: a key step for the synthesis of unnatural unsaturated and saturated α-amino acids | |
| DK161641B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive 3-aminocarboxylsyrer eller estere deraf ud fra beta-ketosyreestere | |
| NO327958B1 (no) | Pregabalin og metode for fremstilling av slike forbindelser | |
| WO2008062460A2 (en) | Crystalline forms of pregabalin | |
| US6809214B2 (en) | Shortened synthesis of 3,3-diarylpropylamine derivatives | |
| EP1237838B1 (en) | New process | |
| JPH05320129A (ja) | Ｎ，ｎ−ジメチル−２−〔５’−オキソ−２’−ピロリジン〕エチルアミン、そのｎ−オキシド及び製法 | |
| US5856579A (en) | Adduct salts of novel substituted benzylamines and a process for optically resolving them | |
| Zheng et al. | Synthesis of enantiopure free and N-benzyloxycarbonyl-protected 3-substituted homotaurines from naturally occurring amino acids | |
| Effenberger et al. | Amino acids. 8. A novel synthesis of. gamma.-carboxy-L-glutamic acid from L-5-oxoproline esters | |
| CN103288699A (zh) | 脯氨酸类似物的制备方法 | |
| US5359074A (en) | Process for the preparation of racemic and optically active 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and its precursors | |
| DE60300558T2 (de) | Verfahren zur Synthese von (2S,3aS,7aS)-Perhydroindol-2-carbonsäure und seiner Estern, und Verwendung in der Synthese von Perindopril | |
| JPH02256655A (ja) | 光学活性なスレオージヒドロキシフェニルセリン誘導体の製造方法 | |
| US5252747A (en) | Chiral quinolone intermediates | |
| EP2545028A1 (en) | A novel stereospecific synthesis of (-) (2s,3s)-1-dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl pentan-3-ol | |
| Mohapatra | A Short Stereoselective Synthesis of a Cyclopropyl Analog of γ-Aminobutyric acid (GABA) | |
| EP2050738B1 (en) | Novel imidazolidinone derivative, method of producing the same and method of producing optically active amino acid | |
| US20100168385A1 (en) | Process for preparing enantiomerically enriched amino-alcohols | |
| EP1926709A1 (en) | Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity | |
| US6172234B1 (en) | Optically active cyclic amino acid ester derivatives and processes for producing the same | |
| JP4187822B2 (ja) | 光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法 | |
| EP1864973A1 (en) | Process for the preparation of perindopril and salts thereof | |
| Banfi et al. | Synthetic Communication: Synthesis of Optically Pure Analogues of D-Arginine Methyl Ester with Antiarrhythmic Activity | |
| Cativiela et al. | Allylation and propargylation of chiral cyanopropanoates: An efficient route to long chain α‐substituted α‐methyl α‐amino acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |