HU194536B - Process for preparing optically active 3-aminocarboxylic acids, resp. carboxylic acid esters - Google Patents
Process for preparing optically active 3-aminocarboxylic acids, resp. carboxylic acid esters Download PDFInfo
- Publication number
- HU194536B HU194536B HU844537A HU453784A HU194536B HU 194536 B HU194536 B HU 194536B HU 844537 A HU844537 A HU 844537A HU 453784 A HU453784 A HU 453784A HU 194536 B HU194536 B HU 194536B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- prot
- ester
- formula
- optically active
- Prior art date
Links
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 title claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 24
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- -1 N-substituted amino Chemical group 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical group NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- OQEBBZSWEGYTPG-GSVOUGTGSA-N (3r)-3-aminobutanoic acid Chemical compound C[C@@H](N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-Aminobutanoic acid Natural products CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYFDKANOMXKZNP-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-methylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)NCC1(C)CC=CC=C1 PYFDKANOMXKZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- SJQZRROQIBFBPS-SCSAIBSYSA-N methyl (3r)-3-aminobutanoate Chemical compound COC(=O)C[C@@H](C)N SJQZRROQIBFBPS-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- STSLIPZQSYMYNW-RXMQYKEDSA-N methyl (3r)-3-aminopentanoate Chemical compound CC[C@@H](N)CC(=O)OC STSLIPZQSYMYNW-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N n-pentylamine Natural products CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000008262 pumice Substances 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAHPNSONLVJHLP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-benzylbutanoic acid Chemical class CCC(N)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HAHPNSONLVJHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKHKWOWKZHBBGV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-oxohexanoic acid Chemical compound CCCC(=O)C(CC)C(O)=O DKHKWOWKZHBBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTLYPQZWYOHATR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-ketovaleric acid Chemical compound CCC(=O)C(C)C(O)=O QTLYPQZWYOHATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSDOOFVKOMXKKK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-oxo-5-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 VSDOOFVKOMXKKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(CCC(=O)O)=NC2=C1 WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIJRFQYCUBWFZ-UHFFFAOYSA-N [2-[(dimethylamino)methyl]-1-ethylcyclohexyl] benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1(CC)CCCCC1CN(C)C XMIJRFQYCUBWFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical class CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001656 butanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229910052570 clay Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ADCAWILRZRUZIT-LLVKDONJSA-N methyl (3r)-3-amino-4-phenylmethoxybutanoate Chemical compound COC(=O)C[C@@H](N)COCC1=CC=CC=C1 ADCAWILRZRUZIT-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- KRQKLKAPNGLSMF-POHAHGRESA-N methyl (Z)-5-phenylpent-2-enoate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC\C=C/C(=O)OC KRQKLKAPNGLSMF-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- GUSWCBMDZRNFDE-UHFFFAOYSA-N methyl pentanoate hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC(=O)OC GUSWCBMDZRNFDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- TWBUVVYSQBFVGZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(C)(C)C TWBUVVYSQBFVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás optikailag aktív 3 - amino - karbonsavak, illetve -karbonsavészterek előállítására a megfelelő β-ketosavcszterekből.
Az előállítani kívánt vegyületek - β-laktám formájukban - számos antibiotikum építőkövei, optikailag aktív formájuk természetes peptidekben fordul elő.
Az optikailag aktív β-aminosavak előállítására ismert eljárás (Furukawa el al., Chem. Pharm. Bull. 27 (9) 2223 — 2226 fl979]) szerint királis enaminokat 10 %-os palládium csonlszénnel vagy nátrium - ciano
- bórhidriddel hídrogénolizálnak; az optikailag aktív β-aminosav hozama 11-32%, optikai tisztasága 3 — 28 %. Főleg a rossz optikai tisztaság az eljárás hátránya.
A találmány célja olyan eljárás kidolgozása volt, amellyel optikailag aktív 3-aminokarbonsavészterek (majd azok clszappanositusával a megfelelő savak is) jó hozammal állíthatók elő.
A fenti célt a találmány értelmében az 1—6. igénypontokban részletezett módon érjük el, miszerint βketosavésztereket királis aminnal a megfelelő enaminná alakítunk. A beépített királis segédanyagnak köszönhetően a plata-katalizátor jelenlétében végzett hidrogenolízis diasztereoszelektív lefolyású. Az Nszubsztituált aminosavészter díasztereomerjeinek szétválasztása céliából vízmentes oldószerekben sósavgázzal képezzük a megfelelő hidrokloridokat, és különböző oldódási viselkedésüket kihasználva szétválasztjuk egymástól.
A hidrokloridot semlegesítjük, és az N-szubsztituenst kívánt esetben lehasítjuk, előnyösen palládium csontszén jelenlétében végzett hidrogénezés útján. Az optikailag aktív 3-aminokarbonsavésztert kívánt esetben a megfelelő savvá clszappanosítjuk.
A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás optikailag aktív (l) általános képletű 3 - amino - karbonsavak és -karbonsavészterek előállítására — az (l) általános képletben
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ahol Alk 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R2 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport (II) általános képletű β-ketoészter - a (II) általános képletben R I-4 szénatomos alkilcsoportot jelent és (III) általános képletű optikailag aktív amin enatninon keresztül vezető rcagáltatása útján. A találmányra jellemző, hogy az enamínt platina katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, a kapott N-szubsztituáit aminosavészterből sósavgázza! hidrokloridot képezünk, a hidrokiorid diasztereomer elegyét átkristályosítássa! és kicsapássai szétválasztjuk, az N-szubsztituált aminosavészter optikailag tiszta hidrokloridját semlegesítjük, az N-szubsztituenst kívánt esetben hidrogenolitikusan eltávolítjuk és kívánt esetben az aniínosavészterí elszappanositjuk.
Az enaminhoz vezető reakcióban királis aminkomponensként előnyösen az optikailag aktív 1 - fentiéül
- amint alkalmazzuk. A reagáltatást a szokásos módon, oldószerben és savas katalizátor jelenlétében végezzük.
Ezt követően az enamint N-szubsztítuált amino2 sav-észterré hidrogénezzük platina-katalizátor jelenlétében. A platina-katalizátor 2— 10 %, előnyösen 5 % platinát tartalmaz hordozóanyagon, azaz horzsakövön, szénen, szilikagélen vagy agyagföldön, előnyösen azonban szénen.
A katalizátor mennyisége csekély. Az alkalmazott enaminra számítva célszerűen 3-5 tömeg%, előnyösen 4 tömeg% katalizátort alkalmazunk A reakcióhőmérséklet előnyösen 20 — 40 ’C, különösen előnyösen szobahőmérsékleten végezzük a reagáltatást, előnyösen légköri nyomáson.
A redukálás eredményeképpen az RR- és RS- vagy pedig az SS- és SR diasztereomerek elegye keletkezik. Az elegyet vízmente? oldószerben, így éterben, tetrahidrofuránban. vagy dioxánban, célszerűen feleslegben veti sósav gázzal alakítjuk a megfelelő diasztereom;r bidrokíoridokkáA diasztereomer hidrokloridokat megfelelő oldószerek, illetve oldószer elegyek segítségével végzett átkristályosítással választjuk szét. Oldószerként például
1- 4 szénatomos alifás alkoholok, így metanol, etano! vagy butanol jön számításba; metanol esetén a kristályosítást ketonok vagy karbonsavészícrek, így aceton vagy etilacctát hozzáadásával indíthatjuk. Alka masak továbbá a klórozott szénhidrogének, így kloroform vagy dikiór-metán ketonokkal vagy karbonsavészterekkel alkotott eiegyeí. A tiszta diasztreomer kinyerése céljából a kristályosítást többszörösen megismételhetjük. Általában kétszeres átkri:tályosítás során a diasztereomer a 95 %-ot meghaladó koncentrációban dúsul fel.
Az optikailag majdnem teljesen tiszta hidrokloridot a szokásos módon, alkalmas bá zis, például vizes ammó rium - hidroxid - oldat hozzáadásával semlegesíthetjük.
fi kapott N-szubsztituáit 3 - amino - karbonsavésztert hidrogenolízisnek vetjük alá. Λ hidrogenolizist
2- 10 %, előnyösen 5 % palládiumot tartalmazó hordozós palládium katalizátor jelenlétében végezzük. A katalizátor hordozója lehet horzsakő, szén vagy agycgföld, előnyösen azonban szén. A hidrogenolizist alkoholos közegben, így metanolban, etanolban vagy propanolban hajtjuk végre. A katalizátort előnyösen 9-15 %, különösen előnyösen 9-12 tömeg % menynyisegben alkalmazzuk, az N-szubsztituált 3-aminokarbonsavészterre számítva. A reagáltatást célszerűen 20 - 40°C-on, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A hidrogénezés nyomása 105 és 106 Pa között lehet, előnyösen légköri nyomáson hidrogénezünk.
Feldolgozás céljából a katalizátort kiszűrjük, az oldatot bcpároljuk és a maradékot desztilláljuk. A szí bad, optikailag aktív aminokarbonsav kinyerésére a kapott optikailag aktív 3-aminokarbonsavésztert elszappanosíthatjuk. Az; elszappanosítási 80~90°C-on, előnyösen 85 °C-on, savas közegben végezzük. Savas közegként célszerűen ásványi savakat, így tömény sósavat alkalmazhatunk. A reakcióidő 3-6 óra. Feldolgozás céljából a savas közeget lepároljuk, a maradékot alkoholos oldószerben felvesszük, a hidrokloridot szerves amin hozzáadásával semlegesítjük és a szabad savat elválasztjuk. A leírtak szerint előállított optikailag aktív 3-aminokarbonsavak optikai tisztasága meghaladja a 90 %-ol.
Az eljárást az 1. példában az R - (-) - 3 - aminovajsav előállítása példáján közelebbről ismertetjük. Acet-23
194 536 ccetsav - metilészlcrl R - (+) - I - leniI - etil - aminnal és ecetsavval reagáltatunk toluolos közegben. Az oldószer lepárlása és a maradék vákuumdesztillálása után kapjuk a megfelelő enamint, amelyet hidrogénezünk, előnyösen metanolban. Az oldószert lepárolva, majd a maradékot nagyvákuumban desztillálva kapjuk a 3 - (Γ - metil - benzil - amino) - butánsav metilésztert diasztereomer-elegy alakjában; az elegyben az RR-izomer túlsúlyban van.
A hidrokloridképzés céljából a diasztereomer-elegyet előnyösen éterben feloldjuk, és az oldatot sósav gázzal telítjük. A kivált kristályokat szűrjük és szárítjuk. A termék a hidrokloridok diasztereomer elegye. A kristályokat metanol és accton clcgycböl forrón átkristályosítjuk. Kétszeres átkristályosítás után az RRizomer tisztasága legalább 95 %.
A majdnem tiszta diasztereomert - az enantiomer végtermék kinyerése céljából — első lépésben vizes ammónium - hidroxid - oldat hozzáadásával semlegesítjük. A szabad amint célszerűen extrahálással vagy desztillálással elkülönítjük, majd a metil - benzil szubsztituens lehasítása végett palládium katalizátor jelenlétében hidrogenolízisnek vetjük alá. Desztillálással kapjuk azR-(-)-3 - aminovajsav - metilésztert, amelyet R-(-)-3 - aminovajsavvá szappanosíthatunk. Az így kapott R - (-) - 3 - aminovajsav optikai tisztasága meghaladja a 90 %-ot.
Ugyanezt a szintézist S - (-) - 1 - fenil - etil aminnal is végezhetjük. Ez esetben az S - (+) - 3 aminovajsav - metilésztert, illetve az S - (+ )v - 3 aminovajsavat kapjuk hasonló optikai tisztaságban.
A 2-4. példákban az aminopentán-, aminohexánés aminobenzilvajsavészterek előállítását mutatjuk be.
A találmány szerinti eljárásnak - a technika állásához viszonyítva - az alábbi előnyei vannak (lásd mellékelt képletsorozatot): míg az ismert eljárás szerint a második lépésben palládium-katalizátorral hidrogénezve látszólag egyszerű módon, közvetlenül jutnak az aminosavészterhez, addig a találmány értelmében platina jelenlétében hidrogénezünk, majd a diasztereomerek hidrokloridjait képezzük, a diasztereomer hidrokloridokat átkristályosítással szétválasztjuk, és csak most hidrogenolizáljuk az enamint, paliádium-katalizátorral. A technika állása szerint (FURUKAWA eljárás) az enamint hidrogcnolitikusan bontják, még mielőtt a kettőskötés redukálódott volna, ezért részint telített 3-aminosavészter is keletkezik, amelyből a redukálás során természetesen mindkét optikailag aktív forma, azaz a racemát képződik, így a termék optikai tisztasága romlik.
A találmány szerint platina-katalizátort alkalmazva hidrogénezzük az enamint anélkül, hogy adduktumot bontanánk. Ennek következtében sókepzés után egyszerű átkristályosítással lehet szétválasztani a díasztereomereket, így a palládium-katalizátorral végzett hidrogenolitikus bontás kiindulási anyaga optikailag majdnem tiszta izomer.
/. példa
Optikailag aktív aminovajsavak előállítása ' I 3 - (Γ - metil - benzil - amino) - 2 - buténsavészterek
a) 54,6 g (0,47 mól) acetecetsav-metilészter, 54,5 g (0,45 mól) R - ( + ) - 1 - fenil - etil - amin, 1,0 g ecetsav és 150 ml toluol elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, miközben a képződő vizet (8,3 ml, 102 %) vízleválasztó feltét alatt eltávolítjuk. Az elegyet rotációs bepárlóban bepároljuk és a maradékot nagy vákuumban desztilláljuk. Főfrakciókciv 84,6 g (86 %) R - ( -) - 3 (1' - metil - benzil amino) - 2Z - buténsav - metilésztert kapunk.
Fp.: 108 ’C/53 Pa; [ag5 = -545’ (c = 2, etanol)
UV (ctanolban) kmil, = 287 nm
IR (lilm): 3280 (NH), 1655 (COOCH,), 1605/1492 (Ar), 1270 (O—CH3), 760/700 (5 szomszédos aromás
H)
NMR (CDCl3): 1,50 (d, J = 7 Hz, CH,— CH, 3H), 1,76 (s, CH,—C=3H), 3,64 (s, DCH3, 3H), 4,47 (s, =CH— IH), 4,62 (qaxd, J = 7 Hz, Ph—CH, IH), 7,26 (s, arom., 5H), 8,90 (s, széles, NH, IH).
b) Hasonlóképpen eljárva acelccctsav-mctilcsztcrből és S - (-) - 1 - fenil - etil - aminból a megfelelő S-(F)-3-(l’ - metil - benzil - amino) - 2Z - buténsav
- metilésztert állítjuk elő. Hozam: 51 %, fp.: 130’C/ 0,8 Hgmm (desztillálás közben részben polimerizálódik). [ag5 = +512°C (c=2, etanol).
c) Acetecetsav-etilészterből és R - (+) - 1 - fenil etil - aminból R-(-) - 3 - (1 ’ - metil - benzil - amino)
- 2Z - buténsav - etilésztert állítunk elő. Hozam: 40 %, fp.: 20 °C/80 Pa (desztillálás közben részben polimerizál ódik), [ag5 = —447° (c = 2, etanol),
UV (ctanolban): λ,,,,, - 288 nm
ÍR (film): 3280 (NH); 1650 (COOCH 3); 1610/1492 (Ar) 1265 (OCH3); 760/700 (5 szomszédos arom. H);
NMR (CDC13): 1,26 (t; J = 7,5 Hz; CH — CH —; 3H); 1,49 (d; J=7 Hz; CH — CH—; 3H); 1,74 (s; C//3—O=; 3H); 4,08 (qa; J -7,5 Hz; CH,—CH3; 2H); 4,44 (s; —CH=; IH); 4,58 (qaxd; Ph—CH; IH); 7,20 (s; aromás; 5H); 8,85 (s, széles; NH; IH)
d) acetecetsav - tere - butilészterből és R - ( + ) - 1
- fenil - etil - aminból R - ( — ) - 3 - (Γ - metil - benzil
- am no) - 2Z - buténsav - tere - butilészter, hozam; 79 %, fp.: 115 ’C/53 Pa [ag5 = - 528’ (c = 2, etanol)
ÍR (film): 3280 (NH); 1650 (COOCH,); 1610/1490 (aromás) 750/700 (5 szomszédos arom. H)
NMR (CDC13): 1,47 (s; t-Bu; 9H); 1,49 (d; J = 7 Hz; CH—CH; 3H); 1,71 (s; CH,—C=; 3H); 4,37 (s;—CH—; IH); 4,55 (qaxd; Ph—CH—; IH); 7,19 (s; aromás; 5H); 8,60 (s, széles; NH; IH)
194 53C
1.2 3 - (Γ - metil - benzil - amino) - butánsavészterek előállítása
a) 25,0 g (0,114 mól) az 1.1 a) példa szerint előállított R - ( —) - metilészter 100 ml metanollal készített oldatához 1,0 g 5 %-os platina aklívszcnct adunk, cs az elegyet szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. 10 óra elteltével a hidrogénfelvéíel megszűnik (felvett mennyiség: az elméleti mennyiség 96 %-a). A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet rotációs bepárlóban bepároljuk és a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. Főfrakcióként 23,2 g (92 %) 3 - Γ
- metil - benzil - amino) - butánsav - metilésztert kapunk diaszlereomer-elegy alakjában. Fp.: 88-89 °C/66,5 Pa; az elegy az NMR-színkép alapján 73 % l’R,3R- és 27 % l’R,3S-izomert tartalmaz.
ÍR (film): 3430/3360 (NH); 1738 (COOCH3); 1600 (aromás); 761/702 (5 szomszédos arom. H)
NMR (CDClj): 1,02 (d; J-6 Hz;
Ctfj—CH—CH2; 3H); 1,31 (d; J = 7 Hz;
Ph—CH~CH3: 3H); 1,53 (s, széles; NH; 1H); 2,30 (d; J = 5 Hz; az RS-izomér CH2 csoportja; 0,54 H);
2.42 (qaxdxd; CH,-CH-CH2; 1H); 3,60 (s; RSizomcr OCHj-jc; 0,81 H); 3,63(s; RR-izomcr OCH3jc; 2,19 H); 3,87 (qaxd; Ph—CH—; 1H); 7,28 (s; aromás; 5H)
b) Hasonló módon az S - ( + ) - rnetilészterből a megfelelő 3 - (1’ - metil - benzil - amino) - butánsav
- metilésztert kapjuk diasztereomer-elegy alakjában (NMR szerint: 73 % 1 ’S,3S- és 27 % iS,3R-izomer).
c) Az R - ( -jetilészterből kiindulva 3 - (1’ - meti!
- benzil - amino) - butánsav - etilésztert állítunk elő diasztereonicr-elcgy alakjában (NMR szerint: mintegy 65 % l’R,3R- és mintegy 35 % i’R,3S-izomer). Hozam: 76 %, fp.: 100- 1Í0 ’C/66,5 Pa
IR (film): 3430/3330 (NH), i737 (COOCH3), 1600 (aromás), 760/700 (5 szomszédos arom. H)
NMR (CDCi3): í.0.3 (d; J = 7 Hz;
CHy-CH—CH2; 3H) 1,1 í (t; J = 7 Hz; CIi3 CH2; 3H); 1,31 (d; J = 6,5 Hz; Ph—CH—Ctf3; 3H); 1,60 (s, szeles; 111); 2,28 (ti; J~5 Hz; —C//2—COO—, RS-izomeré; 0,7 H); 2,40 (d; J = 5 Hz;
—CHi—COO—, RR-izomeré; 1,3 H); 2,95 (qaxdxd; CH3— CH— CH2; IH); 3,92 (qaxdxd; Ph—CH, 1H);
4,11 (qa; —CH2—CH3; 2H); 7,25 (s; aromás; 5H)
d) Az R - (-) - tere - butilészterbő! 3 - (Γ - metil
- benzil - amino) - butánsav - tere - butilésztert állítunk elő diasztereomer-elegy mákjában (NMR szerint 73 % !’R,3R- és 27 % l’R,3S-izomer), hozam: 93 %, fp.· 95~97’C/66,5 Pa
ÍR (film): 3430/3240 (NH); 1730 (COOCH3); 1600 (aromás); 760/700 (5 szomszédos arom. H)
NMR (CDClj: 1,02 (ti; J = 7 Hz;
CH3~ CH—CH,; 3H); 1,31 (d; J = 6,5 Hz;
Ph—CH—CH3: 3H); 1,44 (s; az RS-izomer t-Bu-ja;
2.43 H); 1,45 (s; az RR-izcmer t-Bu-ja; 6,57 H); 2,11 (d; J = 5 Hz; —CH2, RR-izomeré; 1,46 H); 2,90 (qaxdxd; CH—Ctf—CH2; 1H); 3,96 (qa; CHj— CH— Ph; IH); 7,23 (s; aromás; 5H)
1.3 A 3 - (1 ’ - metil - benzil - amino) - butánsavészterek hidrokloridjainak az előállítása és átkristályosítása
a) A metilészter nyers diasztereomerelegyének (73 % RR cs 27 % RS) 20,0 g-ját (90,4 mól) 300 ml éterben oldjuk, és az oldatot jeges hűtés közben sósavgázzal telítjük. A kivált kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. 23,3 g (100 %) 3 - (Γ - meti! - benzil - amino) - butánsav - metilészter - hidrokloridot kapunk, amely 195- 198 °C-on olvad. 16,0 g (62,1 mmól) hidrokloridot (diasztereomer-elegyet) 32 ml metanolban forrón feloldunk. 80 mi aceton hozzáadására a feldúsult RRizomer kristályosodik. A kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. 8,55 g (53 %) ER-hidrokioridot kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 210-212’C. A !eír’’K szerint még egyszer átkristályositva 225-22 í ’C-on olvadó RR-hidrokloridot kapunk.
1.4 3-Aminovajsavcsztcrck előállítása
a) A kéEzer átkristályosított hidroklorid 8,35 g-ját (32,4 mmói-ját) 50 ml vízben oldjuk, az oldatot ammónium - hidroxid - oldattal lúgosítjuk, majd diklórmetánnal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bcpároljuk, és a maradékot 70 ml metanolban feloldjuk. Az oldatot 0,8 g 5 %-os palládium csontsz.cn jelenlétében szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. A hidrogén felvétel 24 óra múlva befejeződik, a felveti mennyiség az elméleti mennyiség 95 %-a. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. Fófrakcióként 2,78 g (73 %) színtelen R - (-) - 3 - aminovajsav - metilésztert kapunk, fp.: 60 'C/1,33 · !03 Pa, CH - - 32,0’ (c= 1, etanol).
ÍR (film) 3380/3300 (NHJ, 1735 (COOCHj, 1595 (NH2).
NMR (CDClj: 1,13 (d, J = 6,5 Hz, CH3—CH, 3H), 1,49 (s, NH2, 2H), 2,0-2,7 (m, ~CHt—, 2H), 3,37 (sex., finombontású, J kb. 6,5 Hz, —CH—, IH), 3,67 (s, OCHj, 3H)
b) Analóg módon a kétszer átkristályosított SS metilészter - hidrokloridból a megfelelő S - ( + ) - 3 aminovajsav - metilésztert kapjuk 73 %-os hozamban. [uJiV — 4-32,2° (e = I, etanol)
1.5 3-aminovajsavak előállítása
a) 700 mg (5,98 mmól) R - (-) - metilészter 8 ml tömény sósavval készített elegyét 5 órán át 85 ’C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 2 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz lassan
1,11 g (5,98 mmól) tributil-amint adunk. 15 ml diklórmetán adagolásával teljessé tesszük a kicsapást, majd a csapadékot leszivatjuk és szárítjuk. 550 mg (89 %) színtelen R - (-) - 3 - aminovajsavat kapunk, op.: 214-215’C
Md5 = -34,8° (c= 1, víz), optikai tisztaság: 90 %
b) Analóg módon az S - ( + ) - rnetilészterből a megfelelő S-( + )- 3- aminovajsavat kapjuk 80 %-os hozammal. Op.: 215’C, [aj/? = -36,5° (c=l, víz), optikai tisztaság: 94 %.
194 536
2. példa
R-3-amino-pen tánsav-metilészter előállítása
2.1 3 - (Γ - metil - benzil - amin) - 2Z - pentánsav
- metilészter
62.4 g (0,47 mól) 3 - oxopentánsav - metilészter,
54,5 g (0,45 mól) R - ( + ) - I - fenil - etil - amin, 1,0 g ccetsav és 150 ml toluol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. A képződő vizet (8,1 ml; 100 %) vízleválasztó feltét alkalmazásával eltávolítjuk. Az oldatot rotációs bepárlóban bepároljuk és a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. Főfrakcióként 94,2 g terméket kapunk (fp.: 118 °C/9,3 Pa, amelynek tisztasága 99,6 %.
UV (metanolban): ym„ = 289 nm (ε„„= 10010)
IR (vékonyréteg): 3280 (NH), 1660 (CO, észter), 1600 (aromás, C=)
NMR (CDClj) 300 Mhz: 1,0 (t, J = 7,5 Hz, 3 CH3), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3 CH3), 1,99 (—CH—), 2,16 (—CHj), 3,67 (s, észterproton), 4,52 (s, olcfmprolon), 4,67 (metinproton), 7,35-7,2 (aromás H), 9,03 (d, széles, INH-proton)
2.2 3 - (Γ - metil - benzil - amino) - pentánsav metilészter
25,0 g (0,102 mól) 3 - (Γ - metil - benzil - amino)
- 2Z - penténsav - metilésztert 100 ml vízmentes metanolban oldunk. Az oldathoz 1,0 g 5 %-os palládium csontszenet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. 24 óra elteltével a hidrogénfelvétel megszűnik (2,9 liter). A katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk és a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. Főfrakcióként 21,3 g terméket kapunk; fp.: 75 °C/53 Pa, tisztaság: 99,2 %.
IR (vékonyréteg): 3340 (NH), 1730 (CO, észter), 1600 (aromás C=C) cm-1
NMR (CDC13) 300 Mhz:
0,85 (t, J = 7,4Hz, 3CH, prot.)
1.31 (d, J = 6,6 Hz, 3CH3 prot.)
1,40 (2—CH2-prot.)
1,48 (s, széles, INH-prot.)
2.32 (RS-izomer 2CH3-je)
2,43 (RR-izomer 2—CH2-je)
2,72 (I metinproton)
3,61 (s, 3 észterprot, RS-izomeré)
3,66 (s, 3 észterprot, RR-izomeré)
3,87 (q, 1 metinproton, J — 6,5 Hz)
7.4 - 7,18 (5 aromás prot.)
2.3 3 - (Γ - metil - benzil - amino) - pentánsav metilészter hidrokloridjának előállítása és átkristályosítása
A metilészter nyers diasztereomer-elegyének 28,6 g-ját 410 ml éterben oldjuk, és az oldatot jegesvizes hűtés közben sósavgázzal telítjük. A kristálypépet leszivatjuk és szárítjuk. 31,0 g 3 - (Γ - metil - benzil amino) - pentánsav - metilészter - hidrokloridot kapunk diasztereomer-elegy alakjában, op.: 174 ’C. 31,0 g nyers hidrokloridot 50 ml metanolban forrón oldunk, majd 160 ml aceton hozzáadásával kicsapjuk.
9,9 g fehér terméket kapunk, amely 195- 196°C-on olvad.
2.4 Az R - (-) - 3 - amino - pentánsavmctilésztcr előállítása
Az RR-metilészter átkristályosított hidrokloridjának 9,8 g-ját (0,036 mól) 50 ml vízben feloldjuk, az ol latot ammónium - hidroxid - oldattal lúgosítjuk, majd négyszer 50-50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepárolju<, és a maradékot 120 ml metanolban oldjuk. Az ol latot 1,2 g 5 %-os palládium csonlszcn adagolása út in szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. 38 óra elteltével a hidrogénfelvétel megszűnik. A katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. Főreakcióként 3,6 g terméket kapunk, fp.: 52 — 57 *C/532 Pa, tisztaság: 88,9 % [αβ5 = — 26,1 ’ =c = 1, etanol)
ÍR: 3385,3300(NH), 1733 (CO, észter), 1595(NH), 843 (NH wagging)
NMR (CDC13) 300 MHz: 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3CH3 prot.), 1,43 (2—CH2 prot), 1,45 (s, széles, 2NH-prot.) 2,26 (I—CH2-prot„ J = 9 Hz), 2,48 (1-CH2-prot.)
3,11 (I - metin - prot.), 3,69 (s, cszlcr-prot.)
3. példa
R-( — )-3-aminoliexáiisav-elilészter
3.1 3 - (Γ - metil - benzil - amino) - 2Z - hexánsav
- etilészter
76,6 g (0,47 mól) butirilecetsav-etilészter, 54,5 g (0,45 mól) R - (+) - 1 - fenil - etil - amin, 1,0 g tömény ecetsav és 150 ml toluol elegyét visszafolyató hűtő all almazásával 3 órán át forraljuk. A képződő vizet (8,5 ml) vízleválasztó feltét alkalmazásával eltávolítjuk. Az oldatot rotációs bepárlóban betöményítjük.
125,6 g színtelen folyadékot kapunk, amelyet nagyvákuumban desztillálunk. Főfrakcióként 108,3 g terméke kapunk; fp.: 147 ’C/2,64 Pa, tisztaság: 99,3 %.
JV (ctanolban: λ„„=288 (cm,5 = 21212 Xm„—205 (^,,= 10808)
R (vékonyréteg) 3280 (NH), 1650 (CO észter), 1600 (aromás C=C) 760, 700 (C—H aromás) cm'1 NMR (CDC13) 300 Mhz: 0,87 (t, 3CH3 prot., J = 7,5 Hz), 1,27 (t, 3 ész'íerprot., J = 8,0 Hz), 1,33- 1,55 (3—CH,-prot., J= 7,0 Hz), 1,51 (d, 3CH3 prot., J =6,8 Hz), 1,86-2,16 (2—CH2-prot.), 4,13 (q, 2 észterprot.) 4,50 (s, 1 olefinprot.), 4,64 (q, 1 metinprot.), 7,18-7,35 (5 aromás prot.), 9,03 (d, széles 1
NI -prot.)
3.2 3 - (Γ - metil - benzil · amino) - hexánsav éti észter
52.2 g (0,1 mó! 3 - (1’ - metil - benzil - amino) - 2Z
- hexénsav - etilészter 200 ml vízmentes etanollal készített oldatához 2,0 g 5 %-os palládium csontszenet adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel 27 óra elteltével megszűnik (4,25 liter) A katalizátort kiszűrjük, a szíirlctct bepároljuk és n maradékot nagyváku imban desztilláljuk. Az alábbi négy frakciót kapjuk (tisztasági fok gázkromatográfiával meghatározva):
194 523
| Frakció 1. | tömeg, g 0,6 | tisztaság, % 81,2 | fp ’C/Pa 82/6,65 |
| 2. | 5,7 | 86,5 | 95/6,65 |
| 3. | 37,7 | 97,4 | 105/5,32 |
| 4. | 3,9 | 57,7 | 116/10,64 |
Ez 44,4 g 100 %-os terméknek, azaz 84,3 %-os hozamnak fele! meg.
UV (etanolban); Xmai = 289 nm (emai= 1106)
IR (vékonyréteg) 3320 (NH), 1730 (CO észter), 1600 (C—C, aromás) 760, 700 (C—H aromás)
NMR (CDC13) 300 MHz: 0,82 (t, RR-izomer 3CHj-je), 0,88 (t, RS-izomer 3CH3-je), 1,27 (t, 3 észterprot.), 1,20- 1,52 (4—CH2-prol.), 1,32 (d, 3CHS prot.), 1,50 (s, széles, INH-prot.), 2,27-2,50 (2—CH2-prot.), 2,77 (1 metin-prot.), 4,13 (q, 2 észterprot.), 7,18-7,36 (5 aromás prot.)
3.3 3 - (Γ - metil - benzil - amino) - hexánsav etilészter hidrokloridjának előállítása és átkristályosítása
Az elilésztcr nyers diaszlercomer-elegyénck 36,4 g-ját 460 ml éterben oldjuk, és az oldatot jegesvizes hűtés közben sósavgázzal telítjük. A kivált kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. 29,7 g nyers hidrokloridot kapunk diasztereomer-elegy alakjában, op.: 126— 130’C, 28,6 g hidrokloridot forrán 25 ml clanolból áíkrislályosítunk, 15,0 g terméket kapunk, amely 138— 139 °C-on olvad. Az átkristályosítást ismételve 12,6 g fehér port kapunk, op.: 141 - 142 ’C
3.4 R-( —)-3-amínohexánsav-etilészter előállítása
A kétszeresen átkristályosított hidroklorid 12,5 gját 75 ml vízben oldjuk, az oldatot ammónium - hidroxid - oldattal lúgosítjuk, majd 50-50 ml diklór metánnal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 140 ml etanolban oldjuk. Az oldatot 1,4 g 5 %-os palládium csontszcn jelenlétében szobahőmérsékleten cs légköri nyomáson hidrogénezzük. 38 óra elteltével a hidrogénfel vétel megszűnik. A katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. Az alábbi frakciókat izoláljuk:
| Frakció | tömeg, g | tisztaság, % | forráspont ’C/Pa |
| 1 | 1,01 | 88,7 | 55/266 |
| 2 | 3,62 | 95,5 | 57/266 |
| 3 | 0,30 | 96,6 | 56/266 |
Ez 4,65 g 100 %-os terméknek, azaz 70,0 %-os hozamnak felel meg. A 2. frakció fajlagos forgatása l«lo ~ -23,2° (c= 1, clanol)
ÍR: 3380,3300 (NH-), 1734 (CO, észter, 1595 (NH), 840 (NH wagging) cm'1
NMR (CDC13) 300 MHz: 0,94(3—CH3 prot.), 1,27 (t, 3 észter-prot.), 1,30- 1,50 (4—CH2-prot.), 1,43 (s, széles, 2NH prot.), 2,24 (1—CH2-prot.), 2,46 (1—CH2-prot.), 3,13 — 3,24 (1 metinprot.), 4,16 (q, 2 észterprot., J-7,1 Hz).
4. példa
R-(-)~3-amino-4-benzil-vajsav-metilészter
4.1 3 - (Γ - metil - benzil - amino) - 4 - benzil - 2Z
- buténsav - metilészter
40,5 g (0,2 mól) 3 - oxo - 4 - benzil - vajsav metilészter, 24,2 g (0,2 mól) R - (+) - 1 - fenil - etil
- amin, 1,0 g tömény ecetsav és 100 ml toluol elegyét visszafolyató hütő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk. A képződő vizet (3,6 ml) vízleválasztó feltét alkalmazásával eltávolítjuk.. Az oldatot rotációs bepárlóban betöményítjük. A maradékot éter és petroléter 1 : 1 arányú clcgyével kicsclgclcn át szűrjük. 66,85 g nyers terméket (gázkromatográfiailag meghatározott tisztaság 89,2 %) kapunk, ami 59,6 g 100 %-os terméknek, azaz 96,3 %-os hozamnak felel meg.
UV (etanolban): Xm„=289 nm 18914)
Xm„ = 2O5 nm (ε„„= 13339)
IR (vékonyréteg) 3280 (NH), 1655 (CO, észter), 1605 (C=C, aromás), 790, 700 (C=H aromás) cm'1
NMR ÍCDCIP 300 MHz: 1,47 (d, 3—CH3 prot.), 2,19-2,44 (2-CH2-pro:.), 2,52-2,78 (2—CH2prot.), 3,67 (s, 3 észterprot.), 4,55 (q, 1 metinprot.),
4,58 (s, 1 olefin proton), 4,58 (s, 1 olefin prot.), 6,97-7,34 (10 aromás prot.), 9,06 (d, széles 1HN prot.)
4.2 3 - (Γ - metil - benzil - amino) - 4 - benzil - vajsav
- metilészter
15.3 g (0,049 mól) 3 - (Γ - metil - benzil - amino)
- 4 - benzil - 2Z - buténsav - metilészter 50 ml vízmentes metanollal készített olídatát 0,5 g 5 %-os platina csontszén jelenlétében szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük A hidrogénfelvétel 60 óra elteltével megszűnik (1,2 liter). A katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk és a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. 13,8 g (93,2% tisztaságú, 156 °C/40 Pa forráspontú) terméket kapunk, ami 12,9 g = 83,8 % 100 %-os terméknek felel meg.
NMR (CDCI3) 300 MHz: 1,38 (d, 3CH3, az RSizomer protonjai) 1,41 (d, 3CH3, az RR-izomer protonjai). 1,70 (s, széles, INH prot.), 1,70-1,95 (2—CH2-prot.), 2,44-3,00 (4—CHZ—, 1 metinproton), 3,62 (s, az RS-izomer 3 észterprotonja), 3,65 (s, az RR-izomer 3 észterprotonja), 3,87 (q, 1 metinprot.), 7,01 -7,38 (10 aromás prot.)
4.3 A 3 - (Γ - metil - benzil - amino) - 4 - benzil vajsav - metilészter hidrokloridjának előállítása és átkristályosítása
A metilészter nyers diasztereomer-elegycnek 13,8 g-ját 150 ml éterben oldjuk, és az oldatot jeges hűtés közben sósavgázzal telítjük. A kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. 12,3 g hidrokloridot kapunk diasztereomer-elegy alakjában, op.: 177- 180 ’C. 12,2 g terméket 27 ml forró metanolban oldunk és a terméket 75 ml aceton adagolásával kicsapjuk. 6,3 g 189- 190’C-on olvadó terméket kapunk.
-611
194 53S
4.4 R-( -)-3-amino-4-benzil-vajsav-metilészter Az RR-metilészter átkristályosított hidrokloridjának 6,2 g-ját 50 ml vízben oldjuk, az oldatot ammónium - hidroxid - oldattal lúgosítjuk és 50-50 ml diklórmctánnal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 60 ml vízmentes metanolban oldjuk. Az oldatot 0,6 g 5 %-os palládium csontszén jelenlétében szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel 60 óra elteltével megszűnik. A katalizátort kiszűrjük, a szürletet bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. Az alábbi frakciókat kapjuk:
| frakció | tömeg, g | tisztaság, % | forráspont ’C/Pa |
| 1 | 0,9 | 93,5 | 98/26,6 |
| 2 | 1,4 | 95,4 | 100/26,6 |
| 3 | 0,1 | 93,7 | 95/13,3 |
Ez 2,3 g 100 %-os terméknek, azaz 60,8 %-os hozamnak felel meg.
A 2. frakció fajlagos forgatása: [a]/,5 = —2,3° (c= l, etanol)
UV (etanolban): 7ma, = 208 nm) (eme,-84l4)
IR (vékonyréteg) 3390 (NH), 1735 (CO, észter), 1660 (C=C aromás), 1590 (NH), 750, 700 (C—H aromás) cm-1.
NMR (CDC13) 300 MHz: 1,45 (s, széles, 2NH prot.), 1,58- 1,82 (2— CH2-prot.), 2,31 (1—CH2prot.), 2,50 (1— CH2-prot.), 2,58-2,80 (2—CH2prot.), 3,21 (I metinprot.), 3,68 (s, 3 észtcr-prot.), 7,14-7,33 (5 aromás prot.)
Claims (5)
1. Eljárás optikailag aktív (I) általános képletű 3 amino - karbonsavak és -karbonsavészterek előállítására - az (I) általános képletben
R jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, ahol Alk I —4 szcnatomos alkilcso5 portot jelent,
RJ jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport és R2 3 jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport — egy (II) általános képletű β-ketoészter - a (II) általános képletben R3 jelentése a fenti és R 1-4 szénatomcs alkilcsoportot jelent — és egy (Ili) általános képletű optikailag aktív amin - a (Ili) általános képletben Alk jelentése a fenti - reagál tatásával és a kapott enamín hidrogénezése útján, azzal jellemezve,
15 hogy az enamint platina katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, a kapott N-szubsztituált aminosavészterbő! sósavgázzal hidrokloridot képezünk, a hidroklorid diasztcrcomcr elegyét álkristályosílással cs kicsapással szétválasztjuk, az N-szubsztituált aminosavesz2o tér optikailag tiszta hidrokloridját semlegesítjük, az N-rzubsztituenst kívánt esetben hidrogenolitikusan eltávolítjuk és kívánt esetben az aminosavésztert elszaipanosítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,
2g hogy optikailag aktív aminként fenil - etil - amint alkalmazunk.
?- Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott enaminra vonatkoztat ’a
3 — 5 tömeg% 2-10 %-os, hordozós platina ka3Q talizátort használunk.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jell-mezve, hogy az N-szubsztituens eltávolítására katalieátorként palládium-katalizátort alkalmazunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 3E- hogy az N-szubsztituált aminok arbonsavészterre számítva 9—15 tömeg% 2—10 %-os, hordozós palládium katalizátort alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH653283 | 1983-12-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36778A HUT36778A (en) | 1985-10-28 |
| HU194536B true HU194536B (en) | 1988-02-29 |
Family
ID=4311081
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU844537A HU194536B (en) | 1983-12-07 | 1984-12-06 | Process for preparing optically active 3-aminocarboxylic acids, resp. carboxylic acid esters |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4585887A (hu) |
| EP (1) | EP0144980B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60139655A (hu) |
| DE (1) | DE3478927D1 (hu) |
| DK (1) | DK161641C (hu) |
| HU (1) | HU194536B (hu) |
| IE (1) | IE58243B1 (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA01009621A (es) | 1999-03-22 | 2003-07-21 | Johnson & Johnson | Procedimiento para la preparacion de acido 3s-3-amino-3-aril propionico, y derivados del mismo. |
| BR0009856A (pt) | 1999-03-22 | 2002-02-05 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Sìntese de 3-amino-3-aril propanoatos |
| UA67832C2 (uk) | 1999-03-22 | 2004-07-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | СПОСІБ ОТРИМАННЯ [S-(R<sup>*</sup>,S<sup>*</sup>)]-<font face="Symbol">b</font>-[[[1-[1-ОКСО-3-(4-ПІПЕРИДИНІЛ)ПРОПІЛ]-3-ПІПЕРИДИНІЛ]КАРБОНІЛ]АМІНО]-3-ПІРИДИНПРОПАНОВОЇ КИСЛОТИ ТА ЇЇ ПОХІДНИХ |
| JP4742484B2 (ja) * | 2000-02-22 | 2011-08-10 | ロンザ アーゲー | ３−アミノアルカン酸エステルの製造方法 |
| WO2001062707A1 (de) * | 2000-02-22 | 2001-08-30 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 3-aminoalkansäureestern |
| EP1318139A3 (en) * | 2001-12-07 | 2003-07-30 | Solvias AG | Processes for the preparation of 3-aminocarboxylic acids and their esters |
| US7019161B2 (en) * | 2001-12-07 | 2006-03-28 | Ciba Specialty Chemicals Corporation | Processes for the preparation of 3-aminocarboxylic acids and their esters |
| US6835060B2 (en) * | 2002-02-19 | 2004-12-28 | Mold-Masters Limited | Gate assembly for reducing drooling of melt from a sprue bar |
| WO2003085120A1 (fr) * | 2002-04-08 | 2003-10-16 | Ube Industries, Ltd. | Procede de production soit d'acide $g(b)-amine n-substitue optiquement actif et d'ester d'acide $g(b)-amine n-substitue optiquement actif, soit d'acide 2-homopipecolique n-substitue optiquement actif et d'ester d'acide 2-homopipecolique n-substitue optiquement actif |
| US7163065B2 (en) * | 2002-12-06 | 2007-01-16 | Shell Oil Company | Combined telemetry system and method |
| EP1685092B1 (en) * | 2003-09-18 | 2010-01-13 | Takasago International Corporation | Asymmetric reductive amination of keto acid derivatives for producing amino acid derivatives |
| WO2011135586A2 (en) * | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of chiral beta amino carboxamide derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1073501B (de) * | 1960-01-21 | Henkel (S. Cie GmbH Dussel dorf Holthausen | Verfahren zur Herstellung von am Stick stoffatom durch eine aliphatische cyclo ahphatische oder aliphatisch aromatische Gruppe substituierten ß Ammobuttersau ren bzw deren Salzen | |
| US2777873A (en) * | 1954-07-01 | 1957-01-15 | Eastman Kodak Co | Preparation of esters of omega-amino acids |
| US4360684A (en) * | 1981-04-08 | 1982-11-23 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of (2S)-tetrahydro-2α-methyl-6-oxo-4βα-carboxylic acid |
-
1984
- 1984-11-23 IE IE301184A patent/IE58243B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-04 DK DK576784A patent/DK161641C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-04 US US06/677,986 patent/US4585887A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-06 EP EP84114853A patent/EP0144980B1/de not_active Expired
- 1984-12-06 HU HU844537A patent/HU194536B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-06 DE DE8484114853T patent/DE3478927D1/de not_active Expired
- 1984-12-07 JP JP59259015A patent/JPS60139655A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4585887A (en) | 1986-04-29 |
| JPS60139655A (ja) | 1985-07-24 |
| IE58243B1 (en) | 1993-08-11 |
| DK161641C (da) | 1992-01-13 |
| EP0144980B1 (de) | 1989-07-12 |
| EP0144980A3 (en) | 1986-12-10 |
| EP0144980A2 (de) | 1985-06-19 |
| DK576784A (da) | 1985-06-08 |
| JPH0576464B2 (hu) | 1993-10-22 |
| HUT36778A (en) | 1985-10-28 |
| IE843011L (en) | 1985-06-07 |
| DK161641B (da) | 1991-07-29 |
| DK576784D0 (da) | 1984-12-04 |
| DE3478927D1 (en) | 1989-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU194536B (en) | Process for preparing optically active 3-aminocarboxylic acids, resp. carboxylic acid esters | |
| EP3374345B1 (en) | Processes for the preparation of diastereomerically and enantiomerically enriched oxazolines | |
| US6809214B2 (en) | Shortened synthesis of 3,3-diarylpropylamine derivatives | |
| US4851537A (en) | Process for preparing N-acyltetrahydroisoquinoline | |
| AU727528B2 (en) | Racemate separation of ketamine | |
| HU191520B (en) | Process for the production of phenyl-alkyl-ethyl-salicil-amide | |
| Yuste et al. | Synthesis of enantiomerically pure 2-amino alcohols from amino acids mediated by sulfoxides | |
| Hamilton et al. | Asymmetric synthesis of a potent and selective competitive NMDA antagonist | |
| US4614806A (en) | Process for the asymmetric synthesis of chiral indoline-2-carboxylic acids | |
| US6465689B1 (en) | Stereoselective processes for the preparation of gabapentin analogues | |
| JPH02256655A (ja) | 光学活性なスレオージヒドロキシフェニルセリン誘導体の製造方法 | |
| JP4491412B2 (ja) | Ｌ−γ−メチレングルタミン酸とその類似化合物の合成方法 | |
| EP3746425B1 (en) | Methods for producing (6s,15s)-3,8,13,18-tetraazaicosane-6,15-diol | |
| JP2002537394A (ja) | パロキセチンの製造方法 | |
| EP1864973A1 (en) | Process for the preparation of perindopril and salts thereof | |
| JP4057088B2 (ja) | ピロリジン誘導体の製造方法 | |
| WO2007024113A1 (en) | Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity | |
| JPH09208558A (ja) | 光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法 | |
| PL211506B1 (pl) | Sposób otrzymywania związków kwasu (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-alanilo]-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego i ich zastosowanie w syntezie perindoprilu oraz związek przejściowy | |
| JP2825608B2 (ja) | 光学活性トレオ―３―アミノ―２―ヒドロキシペンタン酸及びその製造法 | |
| US6670477B2 (en) | Synthesis of enantiomerically enriched 4-piperidinylglycine | |
| HU214579B (hu) | Új eljárás lizinopril előállítására | |
| US7763754B2 (en) | Process for producing (1RS,3RS,6RS)-6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexane-1,3-diol | |
| KR100574343B1 (ko) | 입체선택적 4-하이드록시-2-피페리디논의 제조방법 | |
| WO2009104557A1 (ja) | Ｎ－（３－ピロリジニル）グリシン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |