DK160830B - Methylerede prostaglandin-steroidhormonderivater og abortfremkaldende middel indeholdende samme - Google Patents
Methylerede prostaglandin-steroidhormonderivater og abortfremkaldende middel indeholdende samme Download PDFInfo
- Publication number
- DK160830B DK160830B DK516880A DK516880A DK160830B DK 160830 B DK160830 B DK 160830B DK 516880 A DK516880 A DK 516880A DK 516880 A DK516880 A DK 516880A DK 160830 B DK160830 B DK 160830B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methylated
- pge2
- formula
- prostaglandin
- trans
- Prior art date
Links
- -1 PROSTAGLANDIN STEROID Chemical class 0.000 title description 12
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 title description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 37
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 claims description 27
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 claims description 23
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 claims description 18
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 claims description 4
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical class CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- POKRQUNDSGAZIA-IPDJLGJESA-N (2E)-7-[(1R,2S)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=C\C=C\C(O)=O POKRQUNDSGAZIA-IPDJLGJESA-N 0.000 description 18
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 9
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 6
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 5
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 2
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M silver bromide Chemical compound [Ag]Br ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150059476 SLC44A3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003259 prostaglandin group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FEYSZYNQSA-N β-dextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)C(O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FEYSZYNQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Description
i
DK 160830 B
Den foreliggende opfindelse angår methylerede prostaglandin-steroid-hormonderivater med bemærkelsesværdigt formindskede bivirkninger og dog med en højere fysiologisk aktivitet og et abortfremkaldende middel, der omfatter de omhandlede methylerede prostaglandin-stero-5 idhormonderivater.
Som velkendt forekommer der prostaglandiner i det menneskelige legeme, og de er vigtige, fysiologisk aktive forbindelser, som har hypotonivirkning, mavesaft-sekretionsinhiberende virkning, bronchie-10 ektatisk virkning og blodplade-agglutinationsinhiberende eller -fremmende virkning.
I det følgende forkortes prostaglandiner til PG.
15 PGE og PGF er kendt for at have nogle specielle fysiologiske virkninger, såsom hysterotrismus og degenerering af det gule legeme, og de er anvendelige til fødselsfremkaldelse, abort i det indledende stadium eller midterstadiet af en graviditet, placentaløsnelse og styring af menstruationsforstyrrelser. (Brit. Med J., 4, 618 (1968), 20 Brit. Med J., 4, 621 (1968), Amr. N.Y. Acad. Sci., 180, 456 (1970), Pharmacia vol. 9 Nr. 6, s.399-402 (1973)). Det er også forventeligt, at styring af hun-pattedyrs seksuelle cykler, abortfremkaldelse og kontraception er mulig.
25 Når de anvendes som medicin, forårsager anvendelige prostaglandiner imidlertid kvalme, opkastning, diarré og pludselige ændringer af blodtryk, puls og åndedræt. Selv om prostaglandiner er blevet nyttige bestanddele i forskellige midler, har de været begrænset til specialterapi på grund af deres alvorlige bivirkninger.
30 I beskrivelsen til DK patentansøgning nr. 61/79 er der dog beskrevet visse prostaglandin-steroidhormon-konjugater med de almene formler (a) og (b) 35
DK 160830 B
2 5 ^ 1 i I i OR" OR" 10 O o I! II j G-f-CK-CHffc« etm St OR" OR" \ \ 20 hvor Z betegner C=0 eller CHOR" / / R" betegner et hydrogenatom eller en acetylgruppe, n er 1 eller 2, m er 0 eller 1, og St* er udvalgt blandt forbindelser med formlen (II) 25 og (III):
-o -Λ1 -J-T
>· “H 7A
\_y~\ (c) Y_/\ «*>
O “O
35 f " s o OR'
DK 160830 B
3 hvor R' betegner et hydrogenatom eller en acetyl-, propionyl- eller benzoyl gruppe.
Disse prostaglandinforbindelser er vist at have abortfremkaldende 5 virkning og samtidig formindskede bivirkninger i forhold til stamprostaglandinerne.
Med den foreliggende opfindelse er der imidlertid nu blevet tilvejebragt hidtil ukendte prostaglandin-steroidhormonderivater med 10 endnu stærkere abortfremkaldende virkning og samtidig formindskede bivirkninger i forhold til stamprostaglandinerne.
Prostaglandin-steroidhormonderivaterne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved at have den almene formel: 15 0
II
(M<^PG-fO-(CH2)-C*-St (I) 20 hvor (Me|PG betegner en methyleret PGF2a-, PGE2- eller PGE^-forbindelse med følgende almene formler: 25 σκι (Me)-PGF2a (II) on ' It3C OR1 JU ORi 35 I «3θ < .·0Η3 (Me)2-PGE2 (ΙΠ) i 1 OR* OR1
DK 160830 B
4 o 0
HjC Ctl3 (Me)2-PGE’2 (IV) * i i i OR« 1 OR« hvor Rj betegner et hydrogenatom eller en acetylgruppe, og St i 10 formlen (I) betegner en steroidgruppe med formlen: 15 \ / \ (V) 20 0R2 2 hvor R betegner et hydrogenatom eller en benzoyl gruppe.
De methylerede prostaglandinderivater ifølge opfindelsen er således 25 konjugater af methylerede prostaglandiner og steroidhormon, som har en hydroxyl- eller benzoyloxygruppe i 3-sti11 ingen.
Konjugatet af methyleret prostaglandin/steroidhormon kan fremstilles ved at omsætte den respektive methylerede prostaglandin eller den 30 acetylerede, methylerede prostaglandin med hydroxylgruppen i 17-stillingen af steroidhormonet, der i 3-stillingen har en hydroxyl-eller benzoyloxygruppe, med et bindingsmiddel, der er udvalgt fra gruppen bestående af forbindelser, som har formlen: 35 X(CH2)C00H eller X(CH2)C0X, hvor X er et halogenatom, med eller uden en acetyl ering.
DK 160830 B
5
De methylerede PG-grupper i prostaglandin-steroidderivaterne ifølge opfindelsen er som følger: 16.16- dimethyl-11a,15a-dihydroxy-9-oxo-5(cis)-13(trans)-prostadienyl 5 ((Me)2-PGE2), 16.16- dimethyl-11a,15ct-diacyloxy-9-oxo-5(cis)-13(trans)-prostadienyl (hvor acylgruppen betegner acetyl) ((Me)2-PGE2-ACY)), 15j8-methyl-9a,lla,15a-trihydroxy-5(cis)-13(trans)-prostadienyl ((Me)-PGF2a), 10 150-methyl-9a,lla,15a-triacyloxy-5(cis)-13(trans)-prostadienyl (hvor acylgruppen betegner acetyl) ((Me)-PGF2a-ACY)), 16.16- dimethyl-11a,15a-dihydroxy-9-oxo-2(trans)-13(trans)-prostadie-nyl ((Me)2-PGE2/), 16.16- dimethyl-1la,15a-diacyloxy-9-oxo-2(trans)-13(trans)-prostadie- 15 nyl (hvor acylgruppen betegner acetyl) ((Me)2-PGE2'-ACY)).
(Me)2-PGE2 og (Me)-PGF2a omtales i Contraception vol. 18, Nr. 6, side 551 til 559, december (1978). Methylester af (Me)2~PGE2' omtales i "Prostaglandines" (Katori, Yamamoto og Sato, publiceret af 20 Tokyo Kondansha, 1. marts, 1979) side 220-222.
Estradiol omfatter estradiol-17^ og estradiol-17a.
De fysiologiske virkninger af de methylerede prostaglandinderivater 25 ifølge den foreliggende opfindelse har været bemærkelsesværdigt bedre end virkningerne af de ikke-methylerede prostaglandinderivater. Grunden hertil formodes at være, at de opnåede fysiologiske virkninger og lokaliseringen til uterus forekommer sammen.
30 Når de methylerede prostaglandinderivater med formlen (I) indgives, forekommer de karakteristiske bivirkninger for PGF2a imidlertid ikke, medens fysiologiske virkninger, såsom evne til at stimulere hysterotrismus, abort, degeneration af det gule legeme og nidations-inhiberende virkning, er meget udprægede. Følgelig er de nye methy-35 lerede prostaglandinderivater med formlen (I) ekstraordinært effektive til abort, fødselsfremkaldelse, forbedring af fertiliteten og estrus-regulerende antikonception samt mentruationslettelse.
Forbindelserne ifølge opfindelsen, fremstillingen heraf, de
DK 160830B
6 farmakologiske afprøvninger, formulationen i medikamenter, indgivelse og dosis vil blive belyst nærmere i det følgende.
Når estradiol og methyleret PG konjugeres, er det vigtigt, at de 5 sammenbindes således, at inaktivering af estradiol undgås. Desuden skal positionen af det methylerede PG, som bindes til estradiol, være således, at methyleret PG's farmakologiske virkninger ikke ødelægges.
10 Konjugaterne af prostaglandin/steroidhormon kan fremstilles ud fra prostaglandinen og steroidhormonforbindel sen ved omsætning med et egnet bindingsmiddel.
Et bindingsmiddel med formlen 15
X(CH2)C0Y
hvor X betegner et halogenatom, og Y betegner et halogenatom eller 20 en OH-gruppe, såsom monobromacetylbromid, monochloracetylchlorid, monochloreddikesyre og monobromeddikesyre, omsættes med hydroxyl- -gruppen i 17-sti11 i ngen (inaktiv stilling) af steroidet til frembringelse af en ester med formlen 25 X(CH2)C0St hvor St har den ovenfor angivne betydning, og X er et halogenatom, og derefter omsættes esterens halogenatom (X) med methyleret PG's carboxyl syregruppe eller et salt heraf til tilvejebringelse af 30 produktet ifølge den foreliggende opfindelse.
Bindingsmidlet kan være en forbindelse med formlen:
X(CH2)C00H
35 (X betegner et halogenatom), såsom monochloreddikesyre og monobromeddikesyre eller en forbindelse, der har formlen:
DK 160830 B
7
X(CH2)COX
såsom monochloracetylchlorid og monobromacetylbromid.
5 Reaktionsbetingelserne belyses yderligere i det følgende.
I en solvent, såsom tetrahydrofuran (THF), omdannes OH-gruppen i estradiols 3-stilling til en ONa- eller OK-gruppe ved omsætning med en base. Det fremkomne produkt omsættes eventuelt med benzoylchlorid 10 i en solvent, såsom THF, CHCl^ eller benzen, til frembringelse af den korresponderende ester. Derefter omsættes bindingsmidlet med formi en
X(CH2)C0Y
15 såsom monobromacetylbromid, med OH-gruppen i 17-stillingen af den eventuelt acylerede estradiol i en solvent, såsom dimethyl sul foxid (DMSO), dimethyl formamid (DMF), pyridin, acetone eller THF.
20 Det fremkomne produkt omsættes med carboxyl syregruppen i den methy-lerede PG i en solvent, såsom DMSO, DMF, pyridin, toluen, carbonte-trachlorid, chloroform eller THF.
Inden anvendelse af bindingsmidlet omdannes det methylerede PG 25 fortrinsvis før reaktionen til dets natrium-, kalium- eller sølvsalt, navnlig sølvsaltet.
Reaktionstemperaturen ligger sædvanligvis i området fra 0 til 100°C, fortrinsvis fra 0 til 50eC. Reaktionstiden er sædvanligvis fra 0,5 30 til 74 timer. Det fremkomne produkt renses på traditionel måde til opnåelse af produktet ifølge den foreliggende opfindelse.
Rensningen af produktet kan udføres ved en traditionel metode, navnlig søjle-elueringskromatografi.
35
Synteserækkefølgen af produktet ifølge den foreliggende opfindelse kan varieres efter ønske. F.eks. fremstilles der et produkt, der har en fri 0H-gruppe, og derefter omdannes den frie OH-gruppe til en acyloxygruppe.
DK 160830 B
8
Strukturerne af disse produkter bekræftes af IR-spektrum, grundstof-analyse om nødvendigt, UV-spektrum, NMR og smeltepunkt.
Den akutte toxicitet (LDgQ) af produkterne ifølge opfindelsen måltes 5 ved intravenøs injektion af en dosis på 500 mg/kg eller 600 mg/kg i 10 ICR-JCL hunmus (4 uger gamle). Alle mus (10) overlevede.
Tachycardia* respirogram og elektrocardiogram af drægtige mus blev undersøgt før og efter indgivelse af produkterne ifølge opfindelsen 10 med en biofysiograf 180-4(4ch), (fremstillet af San-ei Sokuki K.K.),
Ifølge resultaterne observeredes der ingen abnorme tilstande ved administration af produkterne ifølge opfindelsen i modsætning til, at der observeredes tydeligt abnorme tilstande ved indgivelse af 15 (Me)-PGF2<*.
Ved disse bivirkningsundersøgelser fandt man, at produkterne ifølge opfindelsen har tilstrækkeligt lav toxicitet og reducerede bivirkninger.
20
Den abortfremkaldende virkning af produkterne ifølge opfindelsen afprøvedes ved passende indgivelse og dosis under anvendelse af drægtige ICR-JCL mus.
25 Ifølge resultaterne har produkterne ifølge opfindelsen betydeligt større virkning end den af methyleret PG og prostaglandin-steroid-hormon-konjugater ifølge DK patentansøgning nr. 61/79.
Eksempelvis er abortprocenten mindre end 10% ved hver subcutan 30 injektion af kendte methylerede PG-forbindel ser i en dosis på -8 2,4x10 mol pr. mus, hvorimod abortprocenten er højere end 80% ved anvendelse af produkterne ifølge opfindelsen i samme dosis.
Prostaglandinderivaterne med formlen (I) ifølge den foreliggende 35 opfindelse kan formuleres til en for injektion, oral indgift, intravaginal indgift eller ydre påføring ønskelig form. F.eks. kan de formuleres til sammensætninger med fast form, såsom tabletter, piller, pulver, granula og kapsler, og til flydende sammensætninger, såsom sirup, til oral indgift. I tilfælde af fastformige
DK 160830 B
9 sammensætninger kan f.eks. stivelse, mannitol, cellulose, derivater heraf, sorbitol, calciumcarbonat og lactose inkorporeres som bærestof, og magnesiumstearat og talkum kan også inkorporeres som smøremiddel sammen med produktet ifølge den foreliggende opfindelse.
5 I tilfælde af flydende sammensætninger til oral indgift blandes produktet ifølge den foreliggende opfindelse med et farmakologisk acceptabelt overføringsmiddel, såsom et emulgeringsmiddel, et suspenderingsmiddel og sirupsadditiver, vand, alkohol, flydende paraffin og olivenolie samt søde- og smagsmidler. Det er muligt at 10 danne kapsler ved anvendelse af gelatine.
I tilfælde af fastformige sammensætninger til intravaginal indgift kan produktet ifølge den foreliggende opfindelse blandes med voks, højere fedtsyrer eller højere alkoholer, som har et til smeltning i 15 vagina passende smeltepunkt, samt om nødvendigt en disintegrator, der har en passende viskositet.
Til injektion opløses produktet ifølge den foreliggende opfindelse i en vegetabilsk olie (olivenolie, sesamolie, soyabønneolie), eller 20 det dispergeres i vand eller i en opløsning af saltvand og om nødvendigt med et egnet additiv, såsom ethanol, overfladeaktive midler, emulgeringsmidler, saltstabilisatorer, pH-regulatorer og næringsstoffer. Der kan fremstilles en inklusionsforbindelse med ^-dextrin.
25
Koncentrationen af produktet ifølge den foreliggende opfindelse er i sammensætninger til injektion på fra 0,00001 til 10 vægt%, fortrinsvis fra 0,0001 til 5 vægt%, og til orale sammensætninger på fra 0,01 til 60 vægt%, fortrinsvis fra 0,05 til 10 vægt%.
30
Dosis af produktet ifølge den foreliggende opfindelse er på fra 0,001 mg til 500 mg/dag/gravid kvinde, fortrinsvis på fra 0,001 til 50 mg/dag/gravid kvinde; passende dosis kan bestemmes efter administrativ metode og graviditetstilstand.
Den foreliggende opfindelse vil blive yderligere belyst ved de følgende eksempler.
35
DK 160830B
EKSEMPEL 1 ίο
Fremstilling af estra-1.3.5(101-trien-3-hvdroxy-178-oxvcarbonvl-methvl-16.16-dimethvl-llo;.15Q;-dihvdroxv-9-oxo-5fcis)-13(trans)-Dro-5 stadienat ((Mel^-PGEg-E): 0,1 g sølv-16,16-dimethyl-lla,15a-dihydroxy-9-oxo-5(cis)-13(trans)-prostadienat (sølvsalt af (Me)2-PGE2) opløstes i 1,5 ml di methyl -sulfoxid (DMSO), og der tilsattes 0,12 g estra-l,3,5(10)-trien-3-hy-10 droxy-170-monobromacetat, og reaktionen udførtes ved 20°C i 3 dage i mørke. Efter reaktion rensedes produktet til opnåelse af 0,10 g (Me)2-PGE2-E.
Produktet blev bekræftet ved grundstofanalyse og IR-spektrum.
15
Grundstofanalyse:
C H
Beregnet (%) 72,57 8,55
Fundet (%) 72,46 7,96 20 IR-spektrum; (cm-1) 3420, 2920, 2850, 1735, 1705, 1610, 1580, 1490, 1442, 1378, 1350, 1280, 1216, 1142, 1076, 1042, 1020, 1000, 965, 920, 915, 865, 810, 780, 720.
25 På samme måde opløstes 0,15 g sølv-16,16-dimethyl-lla,15a-diacet- oxy-9-oxo-5(cis)-13(trans)-prostadienat ((Me)2~PGE2~2AC) i 1,6 ml (DMSO), og der tilsattes 0,14 g estra-l,3,5(10)-trien-3-hydroxy-17/3-monobromacetat, og reaktionen fik lov til at forløbe ved 23°C i 3 dage. Efter reaktion rensedes produktet til opnåelse af 0,13 g 30 estra-l,3,5(10)-trien-3-hydroxy-17j3-oxycarbonylmethyl-16,16-dime- thyl-lla,15oi-diacetoxy-9-oxo-5(cis)-13(trans)-prostadienat ((Me)2-PGE2-E-2AC).
Produktet blev bekræftet ved en grundstofanalyse og IR-spektrum.
35
C H
Beregnet (%) 70,87 8,14
Fundet (%) 70,93 8,06
DK 160830 B
Grundstofanalyse: 5 11 IR-spektrum; (cm-1) 3400, 2920, 2850, 1735, 1705, 1580, 1500, 1440, 1370, 1230, 1145, 1080, 960, 915, 865, 812, 790, 780, 725.
10 EKSEMPEL 2
Fremstilling af estra-1.3.5n01-trien-3-benzovloxv-17fl-oxvcarbonvl-methvl-16.16-dimethvl-llo!.15a-dihvdroxv-9-oxo-5(cisl-13itransl-pro stadienat l(Me)«-PGE«-E-BA): 15 0,15 g sølv-16,16-dimethyl-lla£,15a-dihydroxy-9-oxo-5(cis)-13(trans)-prostadienat (Ag-salt af (Me)2-PGE2) opløstes i 1,4 ml (DMSO), og der tilsattes 0,15 g estra-l,3,5(10)-trien-3-benzoyloxy-17i3-mono-bromacetat, og reaktionen fik lov til at forløbe ved 25°C i 2 dage i 20 mørke. Efter reaktion rensedes produktet til opnåelse af 0,09 g (Me)2-PGE2-E-BA.
Produktet blev bekræftet ved grundstofanalyse og IR-spektrum.
25 Grundstofanalyse:
C H
Beregnet (%) 73,66 7,93
Fundet (%) 73,56 7,90 30 IR-spektrum; (cm-1) 3420, 3000, 2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1585, 1490, 1450, 1418, 1380, 1368, 1350, 1235, 1145, 1090, 1018, 965, 890, 780, 720, 700, 600.
35 26 mg af det fremkomne (Me)2-PGE2-E-BA opløstes i 0,9 ml vandfrit pyridin, og der tilsattes 0,17 mg eddikesyreanhydrid, og reaktionen fik lov til at forløbe i 4 timer under afkøling med is. Derefter afdestilieredes solventen ved 40°C under reduceret tryk.
DK 160830B
12
Destillatresten kromatograferedes på en sil i kagel med en blandet solvent (ethylacetatrcyclohexan i et volumenforhold på 50:50) til opnåelse af 22 mg olieagtigt estra-l,3,5(10)-trien-3-benzoyloxy-17/}-oxycarbony1methyl -16,16-d i methyl -1Ια,15a-d iacetoxy-9-oxo-5(c i s)-5 13(trans)-prostadienat ((Me)2-PGE2-E-2AC-BA).
Produktet blev bekræftet ved grundstofanalyse og IR-spektrum (cm-*).
Grundstofanalyse:
10 C H
Beregnet (%) 72,06 7,62
Fundet (%) 71,96 7,58 IR-spektrum; (cm-1) 2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1585, 1490, 15 1448, 1415, 1381, 1368, 1350, 1235, 1143, 1090, 1020, 970, 890, 780, 720, 698, 683.
På samme måde opnåedes estra-l,3,5(10)-trien-3-benzoyloxy-I7a-oxycarbonylmethyl-16,16-dimethyl-lla,15a-diacetoxy-9-oxo-5(cis)-20 13(trans)-prostadienat.
EKSEMPEL 3
Fremstilling af estra-l,3,5il0)-trien-3-hvdroxv-17fl-oxvcarbonvl-25 methvl-15fl-methvl-9tt.lltt.15tt-trihvdroxv-5fcis)-13ftrans)-prosta- dienat ((Me)-PGF£tt-E): 0,1 g sølv-15/J-methyl-9a,11a,15a-trihydroxy-5(cis)-13(trans)-prostadienat (Ag-salt af (Me)-PGF2a) opløstes i 1 ml DMSO, og der til sat-30 tes 0,12 g estra-l,3,5(10)-trien-3-hydroxy-17j8-monobromacetat, og reaktionen forløb ved 25°C i 70 timer i mørke. Efter reaktion separeredes AgBr fra, og der tilsattes vand under afkøling, og det olieagtige produkt separeredes ved centrifugering. Produktet tørredes under et reduceret tryk og kromatograferedes på en si li kagel med 35 en blandet solvent (ethylacetat og cyclohexan og ethanol i et volumenforhold på 45:45:10) til opnåelse af 0,11 g (Me)-PGF2a-E.
Produktet blev bekræftet ved grundstofanalyse og IR-spektrum.
5
C H
Beregnet (%) 72,73 8,80
Fundet (%) 72,61 8,65
Grundstofanalyse: 13
DK 160830 B
IR-spektrum; (cm-1) 3400, 2920, 2850, 1735, 1610, 1580, 1495, 1440, 1378, 1350, 1280, 1215, 1140, 1075, 1040, 1020, 1000, 960, 920, 915, 865, 810, 780, 720.
10 0,13 g sølv-15/?-methyl-9a,lla,15a-triacetoxy-5(cis)-13(trans)-pro-stadienat (Ag-salt af (Me)-PGF2a-3AC) opløstes i 1,5 ml DMSO, og der tilsattes 0,13 g estra-l,3,5(10)-trien-3-hydroxy-17/J-monobromacetat, og reaktionen forløb ved 25°C i 3 dage i mørke. Efter reaktion 15 rensedes produktet til opnåelse af 0,12 g estra-l,3,5(10)-trien-3-hydroxy-17/}-oxycarbonylmethyl-15j5-methyl-9a,lla,15a-triacetoxy-5-(cis)-13(trans)-prostadienat (Me)-PGF2-E-3AC.
Produktet blev bekræftet ved grundstofanalyse og IR-spektrum.
20
Grundstofanalyse:
C H
Beregnet (%) 70,33 8,18
Fundet (%) 70,26 8,13 25 IR-spektrum; (cm-1) 3400, 2920, 2850, 1735, 1610, 1580, 1500, 1440, 1370, 1230, 1145, 1080, 960, 915, 865, 812, 790, 780, 725.
30 EKSEMPEL 4
Fremstilling af estra-1.3.5n0)-trien-3-benzoyloxy-17/?-oxycarbonvl-methy1-15#-methyl-9a,lla.l5a-trihvdroxy-5(cis)-13(trans)-prosta-dienat ((Mel-PGF^a-E-BA): 35 0,1 g sølv-15j3-methyl-9a,11a,15a-trihydroxy-5(cis)-13(trans)-prosta-dienat (Ag-salt af (Me)-PGF2a) opløstes i 1 ml DMSO, og der tilsattes 0,14 g estra-l,3,5(10)-trien-3-benzoyloxy-17j9-monobromacetat, og reaktionen udførtes ved 25°C i 70 timer i mørke. Efter reaktion
DK 160830 B
14 separeredes AgBr fra, og der tilsattes vand under afkøling, og det olieagtige produkt separeredes ved centrifugering. Produktet tørredes under et reduceret tryk og kromatograferedes på en sil i kagel med en blandet solvent (ethylacetat og cyclohexan og ethanol i et 5 volumenforhold på 45:45:10) til opnåelse af 0,10 g (Me)-PGF2a-E-BA.
Produktet blev bekræftet ved grundstofanalyse og IR-spektrum (cm-*).
Grundstofanalyse:
10 C H
Beregnet (%) 73,87 8,04
Fundet (%) 73,72 8,00 IR-spektrum; (cm-1) 3400, 2920, 2840, 1735, 1600, 1580, 1490, 15 1450, 1418, 1380, 1350, 1260, 1208, 1170, 1145, 1078, 1060, 1020, 1000, 960, 910, 890, 874, 812, 796, 780, 698, 680, 610.
25 mg af det fremkomne (Me)-PGF2a-E-BA opløstes i vandfrit pyridin, 20 og der tilsattes 0,20 mg eddikesyreanhydrid, og reaktionen fik lov til at forløbe under afkøling med is i 4 timer, og derefter afde-stilieredes solventen under reduceret tryk ved 40°C.
Destillationsresten kromatograferedes på en si li kagel med en blandet 25 solvent (ethylacetat og cyclohexan i et volumenforhold på 50:50) til opnåelse af 20 mg af det olieagtige produkt estra-l,3,5(10)-trien- 3-benzoyloxy-17j3-oxycarbonylmethyl-15-methyl-9a,11a,15a-triacet-oxy-5(cis)-13(trans)-prostadienat ((Me)-PGF2a-E-3AC-BA).
30 Produktet blev bekræftet ved grundstofanalyse og IR-spektrum (cm~*).
Grundstofanalyse:
C H
Beregnet (%) 71,58 7,59 35 Fundet (%) 71,62 7,63 IR-spektrum; (cm-1) 2920, 2850, 1735, 1600, 1580, 1490, 1450, 1425, 1370, 1240, 1170, 1145, 1078, 1060, 965, 915, 890, 705, 680.
DK 160830 B
15 På samme måde opnåedes estra-l,3,5(10)-trien-3-benzoyloxy-17a-oxy- carbonylmethyl-15/l-methyl-9a,lla,15a-triacetoxy-5(cis)-13(trans)- prostadienat.
5 EKSEMPEL 5
Fremstilling af estra-1.3.5(10)-trien-3-hvdroxv-178-oxvcarbonvl-methvl-16.16-dimethvl-Ha. 15ft-dihvdroxv-9-oxo-2f trans)-13itransl-prostadienat ((MeU-PGE«'-E): 10 0,2 g sølv-16,16-dimethyl-lla,15a-dihydroxy-9-oxo-2(trans)-13-(trans)-prostadienat (sølvsalt af (Me)g-PGEg') opløstes i 2,5 ml dimethyl sul foxid (DMSO), og der tilsattes 0,25 g estra-l,3,5(10)-tri-en-3-hydroxy-17/)-monobromacetat, og reaktionen udførtes ved 20’C i 3 15 dage i mørke. Efter reaktion rensedes produktet til opnåelse af 0,20 g (Me)2-PGE2'-E.
Produktet blev bekræftet ved grundstofanalyse og IR-spektrum.
20 Grundstofanalyse:
C H
Beregnet (%) 72,83 8,65
Fundet (%) 72,61 8,10 25 IR-spektrum; (cm"1) 3420, 2920, 2850, 1735, 1705, 1610, 1580, 1490, 1442, 1378, 1350, 1280, 1216, 1142, 1076, 1042, 1020, 1000, 965, 920, 915, 865, 810, 780, 720.
30 På samme måde opløstes 0,2 g sølv-16,16-dimethyl-lla,15a-diacet- oxy-9-oxo-2(trans)-13(trans)-prostadienat ((Me)2-PGE2'-2AC) i 2,5 ml (DMSO), og der tilsattes 0,2 g estra-l,3,5(10)-trien-3-hydroxy-17j8-monobromacetat, og reaktionen forløb ved 23°C i 3 dage. Efter reaktion rensedes produktet til opnåelse af 0,12 g estra-l,3,5(10)-35 trien-3-hydroxy-17/)-oxycarbonylmethyl-16,16-di»nethyl-llft,15a-diacet- oxy-9-oxo-2(trans)-13(trans)-prostadienat ((Me)2-PGE2'-E-2AC).
Produktet blev bekræftet ved en grundstofanalyse og IR-spektrum.
Grundstofanalyse:
C H
Beregnet (%) 71,13 8,25
Fundet (%) 71,02 8,12 5 16
DK 160830 B
IR-spektrum; (cm"1) 3400, 2920, 2850, 1735, 1705, 1580, 1500, 1440, 1370, 1230, 1145, 1080, 960, 915, 865, 812, 790, 780, 725.
10 EKSEMPEL 6
Fremstilling af estra-l,3,5(10)-trien-3-benzov1oxv-17fl-oxvcarbonvl-methvl-16.16-dimethvl-lla.lSa-dihvdroxv-9-oxo-2(transi-13(transi -prostadienat ((Mel^-PGE^'-E-BAl: 15 0,15 g sølv-16,16-dimethyl-lla,15a-dihydroxy-9-oxo-2(trans)-13-(trans)-prostadienat (Ag-salt af (Me)2-PGE'2) opløstes i 2,0 ml (DMSO), og der tilsattes 0,15 g estra-l,3,5(10)-trien-3-benzoyloxy-17/?-monobromacetat, og reaktionen fik lov at forløbe ved 25°C i 2 20 dage i mørke. Efter reaktion rensedes produktet til opnåelse af 0,09 g (MeJg-PGE^-E-BA.
Produktet blev bekræftet ved grundstofanalyse og IR-spektrum.
25 Grundstofanalyse:
C H
Beregnet (%) 73,87 8,04
Fundet (%) 73,71 7,92 30 IR-spektrum; (cm-1) 3420, 3000, 2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1585, 1490, 1450, 1418, 1380, 1368, 1350, 1235, 1145, 1090, 1018, 965, 890, 780, 720, 700, 600.
35 25 mg af det fremkomne (Me)2-PGE2'-E-BA opløstes i 1,0 ml vandfrit pyridin, og der tilsattes 0,20 mg eddikesyreanhydrid, og reaktionen forløb i 4 timer under afkøling med is. Derefter afdestilieredes solventen ved 40°C under et reduceret tryk.
DK 160830B
17
Resten kromatograferedes på en sil i kagel med en blandet solvent (ethyl acetat:cyclohexan i et volumenforhold på 50:50) til opnåelse af 20 mg olieagtig estra-l,3,5(10)-trien-3-benzoyloxy-170-oxycarbo-nylmethyl-16,16-dimethyl-lla,15a-diacetoxy-9-oxo-2(trans)-13(trans)-5 prostadienat ((Me)2-PGE2'-E-2AC-BA).
Produktet blev bekræftet ved grundstofanalyse og IR-spektrum (cm"*).
Grundstofanalyse:
10 C H
Beregnet (%) 72,27 7,73
Fundet (%) 72,21 7,65 IR-spektrum; (cm"1) 2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1585, 1490, 15 1448, 1415, 1381, 1368, 1350, 1235, 1143, 1090, 1020, 970, 890, 780, 720, 698, 683.
På samme måde opnåedes estra-l,3,5(10)-trien-3-benzoyloxy-17a-oxy-carbonylmethyl-16,16-dimethyl-lla,15a-diacetoxy-9-oxo-2(trans)-20 13(trans)-prostadienat.
Bivirkninasafprøvnina
Akut toxicitet (LD5Q) blev undersøgt. Abnorm tachycardia, respiro-25 gram og elektrocardiogram blev undersøgt med en biofysiograf.
Ved bestemmelsen af LD^q blev der benyttet 10 ICR-JCL hunmus (4 uger gamle) i én gruppe. 0,2 ml 50% ethanol i sk saltvandsopløsning indeholdende forbindelsen ifølge opfindelsen blev intravenøst injiceret 30 i musene i forskellig dosis i 7 dage til opnåelse af deres LD^-vær-di efter Litchfield-Wilcoxons graf-metode.
Som resultat overlevede alle mus, og der blev ikke iagttaget nogen abnormitet, selv ved indgivelse af 500 mg/kg af følgende aktive 35 bestanddele:
(Me)2-PGE2-E
(Me)2-PGE2-E-2AC
(Me)2-PGE2-E-BA
DK 160830 B ! 18 !
(Me)2-PGE2-E-2AC-BA (Me)-PGF2a-E (Me)-PGF2a-E-3AC (Me)-PGF2a-E-BA eller 5 (Me)-PGF2a-E-3AC-BA
eller 600 mg/kg af følgende aktive bestanddele;
(Me)2-PGE2'-E
10 (Me)2-PGE2,-E-2AC
(Me)2-PGE2'-E-BA (Me)2-PGE2'-E-2AC-BA
Dette viser, at produkterne har bemærkelsesværdig lav toxicitet.
15
Elektrocardiogram blev optaget med en biofysiograf 180-4(4 ch) (fremstillet af San-ei Sokuki K.K.) på drægtige ICR-JCL mus (6. dag) 3 minutter efter indgivelsen af hver prøve.
20 Ved undersøgelsen blev 0,2 ml 50% ethanol i sk saltvandsopløsning -8 injiceret intravenøst i musene i en dosis på 2,1x10 mol methyleret prostaglandin-steroidhormonderivat pr. mus. Som reference blev PGF«a 8 c også benyttet i prøven (i en dosis på 2,1x10 mol pr. mus).
25 Resultatet af undersøgelserne er vist i figurerne 1 til 5, hvor mV er afsat som ordinat, og tiden (sekund) er afsat som abscisse; papirfremføringshastigheden var 250 mm/sekund.
Figur 1 viser tachycardia, respirogram og elektrocardiogram ved 30 intravenøs injektion af 0,2 ml 50% ethanolisk saltvandsopløsning -8 indeholdende (Me)-PGF2a i en dosis på 2,1x10 mol pr. mus.
Figur 2 viser tachycardia, respirogram og elektrocardiogram ved intravenøs injektion af 0,2 ml 50% ethanolisk saltvandsopløsning -8 35 indeholdende (Me)-PGF2a-E i en dosis på 2,1x10 mol pr. mus.
Figur 3 viser tachycardia, respirogram og elektrocardiogram ved intravenøs injektion af 0,2 ml 50% ethanolisk saltvandsopløsning
O
indeholdende (Me)2-PGE2-E i en dosis på 2,1x10 mol pr. mus.
DK 160830 B
19
Figur 4 viser tachycardia, respirogram og elektrocardiogram ved intravenøs injektion af 0,2 ml 50% ethanolisk saltvandsopløsning -8 indeholdende (MeJ-PGFgOr-E-BA i en dosis på 2,1x10 mol pr. mus.
5 Figur 5 viser tachycardia, respirogram og elektrocardiogram ved intravenøs injektion af 0,2 ml 50% ethanolisk saltvandsopløsning
O
indeholdende (Me)2-PGE2'-E i en dosis på 3,0x10 mol pr. mus.
Det fremgår af resultaterne af undersøgelsen, at tachycardia, respi-10 rogram og elektrocardiogram efter indgivelse af (Me)-PGF2a (figur 1) er abnormt afvigende fra dem for produkterne ifølge opfindelsen (figurerne 2 til 4). Tachycardia, respirogram og elektrocardiogram efter indgivelse af produkterne ifølge opfindelsen er derimod normale. Følgelig er produkterne ifølge opfindelsen fordelagtige i 15 fysiologiske midler, eftersom de ikke forårsager nogen abnorme symptomer.
Sammensætninger 20 Formular 1 (Me)-PGF2a-E-BA 0,5 vægtdele
Mannitol 35 vægtdele
Carboxymethylcellulose 5 vægtdele 25 Magnesiumstearat 5 vægtdele
Sorbitol 25 vægtdele
Talkum 30 vægtdele
Bestanddelene blandedes og pulveriseredes og sammenpressedes til en 30 tablet med en diameter på 10 mm.
Formular 2 (Me)2-PGE2-E 0,05 vægtdele 35 Ikke-ionisk overfladeaktivt middel 2,0 vægtdele
Ethanol 30 vægtdele
Fysiologisk NaCl-opløsning 95 vægtdele
Bestanddelene blev opvarmet og blandet og steriliseret til
DK 160830 B
20 fremstilling af en injektion.
Undersøgelse af abortfremkaldelse fsubkutan in.iektionl: 5 Hver af de aktive bestanddele, der er anført i den efterfølgende tabel, opløstes i olivenolie. Efter at der var foretaget en enkelt subkutan injektion af opløsninger med aktiv bestanddel i drægtige ICR-mus på 4. dagen (10 mus i én gruppe), blev deres drægtighedstilstand fortsat under observation indtil den forventede partus.
10 Abortfremkaldelseseffektiviteten for hver aktiv bestanddel bestemtes ved aborteringseffekten. Resultaterne er vist i nedenstående tabel.
TABEL
Indgift_Dosis (mol/mus) Aborterinqseffektivitet 15 (Me)2-P6E2 . 2,4 x 10"8 0 (Me)-PGF2a " 0 (Me)2-PGE2-E " 80 (Me)2-PGE2-E-BA " 100 20 (Me)2-PGE2-E-2AC " 100 (Me)2-PGE2/ 2,0 x 10"8 0 (Me)-PGE2 „ 0 (Me)2-PGE2'-E " 100 25 (Me)2-PGE2,-E-BA " 100 (Me)2-PGE2'-E-2AC " 80
Det fremgår af ovenstående afprøvningseksempler, at de methylerede 30 prostaglandih-steroidhormonderivater ifølge opfindelsen er langt mere effektive end de tilsvarende methylerede men ikke-derivatiserede prostaglandiner.
Yderligere sammenlignende afprøvning 35
Virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen som abortfremkaldende middel er yderligere blevet afprøvet ved intravaginal administration i sammenligning med de tilsvarende ikke-methylerede, rene prostaglandiner og de ikke-methylerede prostaglandin-steroidhormon-
DK 160830 B
21 konjugater, der kendes fra DK patentansøgning nr. 61/79. Nærværende eksempel belyser dette.
Følgende forbindelser: 5 1) 9α,1Ια,15a-tri hydroxy-5(ci s)-13(trans)-prostadi ensyre (PGFga) 2) 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrien-17/J-yl-oxycarbonylmethyl -9α,11α,15a-trihydroxy-5(cis)-13(trans)-prostadienoat (PGFga-E-BA, DK patentansøgning nr. 61/79) og 10 3) 3-benzyloxy-1,3,5(10)-estratri en-170-yl-oxycarbonylmethyl - 15^-methyl-9a,lla,15a-trihydroxy-5(cis)-13(trans)-prostadienoat (Me)-PGF2a-E-BA, forbindelse ifølge opfindelsen) blev i de i nedenstående tabel angivne mængder intravaginalt indgi-15 vet hunmarsvin på den 40. dag af en drægtighedsperiode. Der blev anvendt tre grupper med 5 dyr i hver gruppe, og antallet af fostre (A), som blev udstødt af vagina fra hvert dyr i løbet af 24 timer efter indgivelsen af den pågældende forbindelse, blev talt, hvorefter antallet af fostre (B), som stadig var tilbage i uterus, blev 20 bestemt ved optælling efter udførelse af kejsersnit på det enkelte marsvin.
Den abortfremkaldende virkning af de respektive forbindelser blev bestemt som aborteringsfrekvensen ifølge følgende ligning: 25
Aborteringsfrekvens (%) * [A/(A + B)] x 100
Aborteringsfrekvensen er anført i nedenstående tabel.
30 TABEL
Forbindelse Indgivet mængde Aborterings- nr._(ma/ka legemsvægt)_frekvens 1 30 0 35 2 30 25 3 3 100
Ovenstående resultater viser, at den ikke-methylerede,
DK 160830 B
22 ikke-derivatiserede prostaglandinforbindelse (PGFga) ikke har nogen abortfremkaldende virkning ved intravaginal administration i en mængde på 30 mg/kg legemsvægt.
5 Den ikke-methylerede, steroidhormonderivatiserede forbindelse ifølge DK patentansøgning nr. 61/79 udviser en moderat abortfremkaldende virkning på 25% ved intravaginal administration i en mængde på 30 mg/kg legemsvægt.
10 Den methylerede, steroidhormonderivatiserede forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse (forbindelse 3) udviser en aborteringsfrekvens på 100% ved intravaginal administration i en mængde på kun 3 mg/kg legemsvægt.
15 Disse resultater viser, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har en overraskende, langt stærkere abortfremkaldende virkning end de fra DK patentansøgning nr. 61/79 kendte prostaglan-din-steroidhormon-konjugater.
20 25 30 35
Claims (9)
1. Methylerede prostaglandin-steroidhormonderivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel: 5 0 (Me)-PGfO-(CH2)-Ci-6t (I) 10 hvor (Me>PG betegner en methyleret PGF2a-, PGE2- eller PGE2'-forbin-delse med følgende almene formler: OKI i (Me)-PGF2a (Π) OR. H*C V°Rt 20 <j \. J. >s"3C ci'3 (Me)2-PGE2 (ΠΙ) • ί 25 0RI or. (Me)2-PGE’2 (IV) 30. j °R‘ ORI hvor Rj betegner et hydrogenatom eller en acetylgruppe, og St i 35 formlen (I) betegner en steroidgruppe med formlen: DK 160830 B h3c—^—i 5 \ / \ (V) V io 1 OR2 2 hvor R betegner et hydrogenatom eller en benzoyl gruppe.
2. Methyl eret prostaglandi nderivat ifølge krav 1, kende-15 tegnet ved, at det har formlen: Oli i 20 "" 0CH2^° —^ OH HsC N°H \ /“λ “ o (yti 30
3. Methyl eret prostaglandi nderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har formlen: 35 DK 160350 B ς o ,_ S /V .. /V η m / / j" N -rr-S ^C —O-CH2-C-O ( „3c A_J 0Π Oli >-( \ 10 \ / (VII) )===/ Oli 15
4. Methyleret prostaglandinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har formlen: 20 o c _ 0.CH2_q_0-/ \ A ^!hC v -'CH3 \ r^Vw “M 25 0„ \A (vm> ff
30 O"'-o
5. Methyl eret prostaglandi nderivat ifølge krav 1, kende-35 tegnet ved, at det har formlen: DK 160830 B 5 o Λ O O / | N ~~<r ^ C —0-CH2-C-0 ( \ 1 h3°v ,-CH3 \ IIsC ~y—λ. i i \ / \ 10 \ / (IX) \—/ OH 15
6. Methyl eret prostaglandi nderivat ifølge krav 1, kende tegnet ved, at det har formlen: 20 o 00 /— u , 11 11 / Λ A j C — 0-CH2-C-0—( \ JL h3c ch3 h3c -4·—l 25 ii^ W“\ °" OH (X) \_/
30 OH
7. Methyleret prostaglandi nderivat ifølge krav 1, kende tegnet ved, at det har formlen: DK 160830 B Si S' II / 5 /N. >C-0-CH2'C-0—( \ Il3C XCH3 HaC 0H (XI) / 10 / \ 0~“ 15
8. Methyleret prostaglandinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har formlen: 20 n O o /- u ^ " Il / /V. .C-0-CH,C-0-/ y H3C 7—V ococir3 ' \ / OCOUI3 (XII) \ / 30 oh
9. Abort fremkaldende middel, kendetegnet ved, at det 35 omfatter et prostaglandin-steroidhormonderivat ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15835479 | 1979-12-06 | ||
| JP15835479A JPS5681600A (en) | 1979-12-06 | 1979-12-06 | Methylated prostaglandin derivative |
| JP3508680 | 1980-03-19 | ||
| JP3508680A JPS56131599A (en) | 1980-03-19 | 1980-03-19 | Methylated prostaglandin derivative |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK516880A DK516880A (da) | 1981-06-07 |
| DK160830B true DK160830B (da) | 1991-04-22 |
| DK160830C DK160830C (da) | 1991-10-07 |
Family
ID=26374002
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK516880A DK160830C (da) | 1979-12-06 | 1980-12-03 | Methylerede prostaglandin-steroidhormonderivater og abortfremkaldende middel indeholdende samme |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4318908A (da) |
| EP (1) | EP0030299B1 (da) |
| AU (1) | AU537762B2 (da) |
| CA (1) | CA1159821A (da) |
| DE (1) | DE3069990D1 (da) |
| DK (1) | DK160830C (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8105635A (nl) * | 1981-12-15 | 1983-07-01 | Univ Erasmus | Geneesmiddel met transplantaatafstotings- en/of immunologische ontstekingsremmende werking, alsmede werkwijze voor de remming van transplantaatafstoting en/of immunologische ontsteking. |
| DE3337450A1 (de) * | 1983-10-12 | 1985-04-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Prostaglandine und antigestagene fuer den schwangerschaftsabbruch |
| JPS61126069A (ja) * | 1984-11-21 | 1986-06-13 | Res Dev Corp Of Japan | プロスタグランジン誘導体 |
| US4757062A (en) * | 1985-11-01 | 1988-07-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted benzoate ester prodrugs of estrogens |
| US20070191320A1 (en) * | 1998-12-10 | 2007-08-16 | Nexmed Holdings, Inc. | Methods of treatment for female sexual arousal disorder |
| US6825234B2 (en) | 1998-12-10 | 2004-11-30 | Nexmed (Holdings) , Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
| EP1353664A2 (en) * | 2000-06-08 | 2003-10-22 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Heterocycle derivatives and methods of use for treating anthrax infection |
| CA3176134A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Ripple Therapeutics Corporation | Heterodimer compositions and methods for the treatment of ocular disorders |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU519132B2 (en) * | 1978-01-31 | 1981-11-12 | Kureha Kagaku Kogyo K.K. | Prostaglandin-steroid conjugates |
-
1980
- 1980-05-27 US US06/153,415 patent/US4318908A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-11-10 AU AU64215/80A patent/AU537762B2/en not_active Ceased
- 1980-11-19 DE DE8080107209T patent/DE3069990D1/de not_active Expired
- 1980-11-19 EP EP80107209A patent/EP0030299B1/en not_active Expired
- 1980-12-03 DK DK516880A patent/DK160830C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 CA CA000366198A patent/CA1159821A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4318908A (en) | 1982-03-09 |
| AU6421580A (en) | 1981-06-11 |
| DK516880A (da) | 1981-06-07 |
| EP0030299B1 (en) | 1985-01-16 |
| CA1159821A (en) | 1984-01-03 |
| DE3069990D1 (en) | 1985-02-28 |
| EP0030299A1 (en) | 1981-06-17 |
| DK160830C (da) | 1991-10-07 |
| AU537762B2 (en) | 1984-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7459583B2 (en) | Method for providing a cathartic effect | |
| US20030216465A1 (en) | Anti-constipation composition | |
| AU609883B2 (en) | Cathartics | |
| US4198405A (en) | Prostaglandine derivatives | |
| DK160830B (da) | Methylerede prostaglandin-steroidhormonderivater og abortfremkaldende middel indeholdende samme | |
| CA2186486A1 (en) | An equilin double bond isomer from the acid isomerization of equilin | |
| EP0342003A1 (en) | Use of 15-ketoprostaglandin E or F compounds for uterine contraction | |
| AU2002307725A1 (en) | Cathartic composition | |
| GB2039217A (en) | Anti-inflammatory medicaments comprising glycosides of sterols or spiroketal steroids or esters thereof | |
| US3882241A (en) | Use of prostaglandins E and F for prevention of pregnancy in humans | |
| US5719180A (en) | Chroman derivatives having vitamin E-like activities | |
| US3899587A (en) | Use of prostaglandins E and F for abortion | |
| US4124708A (en) | Novel agents and novel methods for inducing abortions | |
| US5364883A (en) | Isocarbocyclins for the treatment of liver and kidney diseases | |
| CA2022081C (en) | Treatment of hyperlipidemia with 15-keto-prostaglandin compounds | |
| KR810001203B1 (ko) | 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 | |
| US5234954A (en) | Treatment of hyperlipidemia with 15-keto-prostaglandin compounds | |
| JPS5845440B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体とその製造方法及び薬剤 | |
| HU182517B (en) | Process for preparing new prostaglandin-steroid analogues | |
| JPS5940392B2 (ja) | プロスタサイクリン様構造をもつ生成物の製法 | |
| JPS61503032A (ja) | 立体異性的に純粋な１７α−エチニル−エストラ−２−エン−１７β−オ−ルおよびその１７β−エステル、製造方法および用途 | |
| JPS6013035B2 (ja) | Ｐｇｄ型化合物 | |
| JPS6124369B2 (da) | ||
| EP0108451A2 (en) | Novel prostaglandin analogues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |