DK159443B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-methyl-n-(1,3,4,6,7,11balfa-hexahydro-2h-benzooeaaaquinolizin-2beta-yl)-isobutan-sulfonamid samt farmaceutisk acceptable salte heraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-methyl-n-(1,3,4,6,7,11balfa-hexahydro-2h-benzooeaaaquinolizin-2beta-yl)-isobutan-sulfonamid samt farmaceutisk acceptable salte heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK159443B DK159443B DK442782A DK442782A DK159443B DK 159443 B DK159443 B DK 159443B DK 442782 A DK442782 A DK 442782A DK 442782 A DK442782 A DK 442782A DK 159443 B DK159443 B DK 159443B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- hexahydro
- acid addition
- pharmaceutically acceptable
- benzo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
- C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 159443 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendt N-methyl-N-(1,3,4,6,7, llba-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2/3-yl) iso-butansulfonamid samt farmaceutisk acceptable salte heraf.
5 I engelsk patentskrift nr. 1.513.824 er beskrevet, at benzoquinoliziner med formlen io JL ! v ,· NR3R4 ’ 15 hvori r! og R2, som kan være ens eller forskellige, hver især betyder hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen, R3 betyder hydrogen, lavere alkyl eller aryl, og 20 R4 betyder -S02R5 (hvor R5 betyder lavere alkyl eller aryl), -C0NH2 eller -CXNHR6 (hvor X betyder oxygen eller svovl, og R6 betyder aryl eller aryl.CO.-), samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf, generelt udviser hypotensiv virkning ved indgivelse til varmblodede dyr.
25 I engelsk patentansøgning nr. 8125468 er beskrevet, at benzoquinoliziner med den almene formel 30 V (ΪΙ) y h/ /N \ 35 / ' R8 S02R7
DK 159443 B
2 hvori R7 betyder lavere alkyl eller en phenyl- eller naph-thylgruppe, eventuelt substitueret med én eller flere lavere ' alkyl-, lavere alkoxy- eller halogensubstituenter, og R8 betyder methyl eller ethyl, samt farmaceutisk acceptable 5 syreadditionssalte heraf udviser præ-synaptisk a-adrenocep-tor-antagonistisk aktivitet hos varmblodede dyr.
Det har nu vist sig, at N-methyl-N-(1,3,4,6,7,llba-hexahydro-2H-benzo [a] quinolizin-2/?-yl) -isobutansulfonamid, som ikke er beskrevet specifikt i nogen af de ovenfor anførte 10 beskrivelser, sammen med dets farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er i besiddelse af en kraftig a2-adrenoceptor-antagonistisk aktivitet og høj præ-synaptisk a2-selektivitet. Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes der således N-methyl-N-(1,3,4,6,7,1lba-hexahydro-2H-benzo[a]quinoliz in-15 2β-γ1)isobutansulfonamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf.
Den præ-synaptiske a-adrenoceptor-antagonistiske aktivitet (eller a2 antagonistiske aktivitet) af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er 20 undersøgt på felt-stimuleret vas deferens præparat fra rotter under anvendelse af en modifikation af den metode, der er beskrevet af Drew, Eur. J. Pharmac., 1977, 42, 123-130.
Denne metode er beskrevet i det følgende.
Blotlagte vasa deferentia fra kønsmodne rotter sus-25 penderes i et 6 ml organbad i Krebs-opløsning ved 37°C og gennembobles med 5% C02 i oxygen. Der anbringes platinring-elektroder over og under vævet med henblik på felt-stimulering, idet stimulusparametrene er 0,1 Hz 1 ms impulsbredde ved supramaksimal spænding. Trækningsreaktioner optegnes 30 isotonisk med en belastning på 0,5. Clonidin-hydrochlorid anvendes som α-adrenoceptoragonist, og der fremstilles cumulative koncentration/reaktionskurver for den trækningsin-hibering, der opnås med clonidin i intervallet 0,125-4 ng ml”1. Efter udvaskning af clonidin genvindes trækningsreak-35 tionen hurtigt, og en antagonist indføres derefter i Krebsreservoiret. Clonidinkoncentration/reaktionskurver gentages
DK 159443 B
3 90 minutter efter indførelse af antagonisten. Den clonidin-koncentration, der fremkalder 50%'s trækningsinhibering før og efter indførelse af antagonist, fremskaffes, og dosisfor-holdet for clonidin beregnes. Der anvendes forskellige kon-5 centrationer af antagonisterne.
Disse resultater afsættes på den måde, der er beskrevet af Arunlakshana & Schild, Br. J. Pharmac. Chemother., 1959, 14, 48-58, og værdierne for pA2 og hældning beregnes.
Den fremstillede forbindelse besidder kraftig præ-synaptisk 10 α-adrenoceptor-antagonistisk (a2 antagonistisk) aktivitet med værdier for pA2 på 8,46 (95% konfidensgrænser på 8,17-8,94), idet denne værdi er større end nogen som helst af de værdier, der er anført for beslægtede forbindelser (inklusive det isomere n-butansulfonamid) beskrevet i patentansøgning 15 nr. 8125468.
Forbindelsen, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har vist sig at antagonisere de præ-synaptiske α-adrenoceptorer i langt større grad end de post-synaptiske α-adrenoceptorer. Den post-synaptiske antago-20 nistiske (eller α^-antagonistiske) virkning kan bedømmes ved flere forskellige metoder. En metode går ud på at bedømme virkningen på en isoleret anococcygeus muskel fra en rotte. Metoden er baseret på den af Gillespie, Br. J. Pharmac., 1972, 45. 404-416 beskrevne. Ved denne metode aflives han-25 rotter (250-360 g) ved et slag på hovedet og tappes for blod. De to anococcygeus muskler fjernes fra deres plads i bækkenhulens midtlinie, hvor de går op fra den øverste coc-cygeale ryghvirvel. Musklerne suspenderes i 5 ml organbade i Krebs-opløsning indeholdende 10~4 molær ascorbinsyre for 30 at forhindre oxidering af præparatet. Vævene fyldes med en gasblanding af 95% oxygen, 5% CO2 og holdes ved 37eC. Muskelkontraktioner på langs noteres ved hjælp af isotoniske transducere. Cumulative dosis/reaktionskurver fås derefter ove,r for phenylephrin eller i nogle tilfælde methoxamin, der 35 begge er postsynaptiske α-adrenoceptor agonister. Det koncentrationsinterval, der anvendes for phenylephrin eller
DK 159443 B
4 methoxamin, ligger mellem 0,02 og 0,8 ^g/ml. Agonisten vaskes derefter ud fra badet, og prøvepræparatet tilsættes til ' badmediet i en koncentration på 10"6 molær. Efter 30 minutters ligevægt med prøvepræparatet fås en yderligere agonist-5 dosis/reaktionskurve. Proceduren med vask, ligevægt og ago-nistdoser gentages, idet der anvendes 10"5 og 10"4 molære opløsninger af prøvepræparatet. Der foretages beregninger af pA2-værdien for prøvepræparatet som antagonist for phenyl-ephrin eller methoxamin ud fra agonistdosisforholdene ved 10 hjælp af metoden beskrevet af Arunlakshana & Schild, Br. J. Pharmac. Chemother., 1959, 14, 48-58. pA2-værdien for post-synaptisk antagonistisk virkning for den fremstillede forbindelse viser sig at være 6,49 (med 95% konfidensgrænser på 6,37-6,63). Dette betyder, at den præ-synaptiske selek-15 tivitet (pA2 præ-synaptisk antagonistisk aktivitet/pA2 post-synaptisk antagonistisk aktivitet) er 93, hvilket bør stilles op som modsætning til en præ-synaptisk selektivitet på 19 for det isomere n-butansulfonamid beskrevet i engelsk patentansøgning nr. 8125468.
20 Forbindelsen fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har en god præsynaptisk α-adrenoceptor antagonistisk virkning med høj præ-synaptisk selektivitet og har en værdi under forhold, hvor det er ønskeligt med en selektiv antagonisme for a2-adrenoceptoren, f.eks. som anti-depressive 25 midler ved behandling af diabetes og til inhibering af blod-pladesammenhobning. Forbindelsen har også vist sig at have 5-hydroxytryptamin (5-HT) antagonistisk virkning. F.eks. har pA2-værdien for 5-HT antagonistisk virkning vist sig at være 7,25 ved afprøvning på hos rotter isoleret ileum.
30 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at a) et reaktionsdygtigt derivat af isobutansulfonsyre omsættes med 2 β-methylamino-1,3,4,6,7,llba-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin, og den fremstillede forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, 35 eller b) N-methyl-N-(1,3,4,6,7,llba-hexahydro-2H-benzo[a]-quinolizin-2jØ-yl) -2-methyl-2-propen-l-sulfonamid eller et
DK 159443 B
5 syreadditionssalt heraf hydrogeneres katalytisk, og den fremstillede forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, eller c) N-methyl-N-(1,3,4,6,7, llba-hexahydro-2H-benzo [a] quinolizin-2/8-yl) -iso-5 butansulfonamid omsættes med en uorganisk eller organisk syre til dannelse af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af den ovennævnte forbindelse.
Såfremt der ved de ovenfor anførte fremgangsmåder tilvejebringes et syreadditionssalt, kan den frie base fås 10 ved at gøre en opløsning af syreadditionssaltet basisk. Omvendt hvis produktet ved fremgangsmåden er en fri base, kan et syreadditionssalt, især et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, fås ved opløsning af den frie base i et egnet organisk opløsningsmiddel og behandling af opløsningen 15 med en syre ifølge gængse metoder til fremstilling af syreadditionssalte ud fra baseforbindelser.
Eksempler på syreadditionssalte er sådanne, der dannes af uorganiske og organiske syrer, såsom svovlsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, phosphorsyre, vinsyre, fumarsyre, male-20 insyre, citronsyre, eddikesyre, myresyre, methansulfonsyre og p-toluensulfonsyre.
20 -methyl amino-1,3,4,6,7, llb-hexahydro-2H-benzo[a]-quinolizinet, der er udgangsmateriale for den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, kan fremstilles ud fra den tilsvarende 25 2-oxo-forbindelse ifølge fremgangsmåden beskrevet i engelsk patentskrift nr. 1.513.824. Alternativt kan 2-methylamino-udgangsmaterialet fremstilles ud fra den tilsvarende 2-amino-forbindelse, f.eks. ved omsætning af amino-forbindelsen med et alkylhalogenformiat eller med myresyre og reduktion f.eks.
30 et hydrid-overføringsreagens, såsom lithiumaluminiumhydrid, af det fremkomne 2-NHCC>2alkyl- eller 2-NHCHO-mellemprodukt.
N-Methyl-N- (1,3,4,6,7, llba-hexahydro-2H-benzo[a] -quinolizin-2/3-yl) isobutansulfonamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf sammen med et farmaceu-35 tisk acceptabelt bærestof kan udgøre et farmaceutisk præparat. Alle egnede kendte bærestoffer kan anvendes til frem-
DK 159443 B
6 stilling af det farmaceutiske præparat. I et sådant præparat er bærestoffet i regelen et fast stof eller en væske eller en blanding af et fast stof og en væske.
Præparater i fast form omfatter pulvere, granulater, 5 tabletter, kapsler (f.eks. hårde og bløde gelatinekapsler), suppositorier og pessarer. Et fast bærestof kan f.eks. være et eller flere stoffer, der også kan fungere som smagsgivende midler, smøremidler, opløseliggørende midler, suspensionsmidler, fyldstoffer, glidemidler, kompressionshjælpestoffer, 10 bindemidler eller tablet-desintegreringsmidier, det kan også være et indkapslende materiale. I pulvere er bærestoffet et findelt fast stof, der findes blandet med det findelte aktive stof. I tabletter blandes det aktive stof med et bærestof, der har de nødvendige kompressionsegenskaber, i 15 passende forhold og oparbejdes i den ønskede form og størrelse. Pulvere og tabletter indeholder fortrinsvis op til 99%, f.eks. fra 0,03 til 99%, fortrinsvis 1-80%, aktivt stof. Egnede faste bærestoffer omfatter f.eks. calciumphos-phat, magnesiumstearat, talkum, sukkerarter, lactose, dex-20 trin, stivelse, gelatine, cellulose, methylcellulose, natri-umcarboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidin, lavtsmeltende voksarter og ionbytterharpikser.
Udtrykket "præparat" skal her omfatte sammensætninger af et aktivt stof med indkapslende materiale som bærestof, 25 hvilket giver en kapsel, hvori det aktive stof (med eller uden andre bærestoffer) er omgivet af bærestoffet, der således står i forbindelse med det. På lignende måde er oblatkapsler indbefattet.
Præparater i flydende form er f.eks. opløsninger, 30 suspensioner, emulsioner, sirupper, eliksirer og præparater under tryk. Den aktive bestanddel kan f.eks. være opløst eller suspenderet i et farmaceutisk acceptabelt flydende bærestof, såsom vand, et organisk opløsningsmiddel, en blanding af begge eller farmaceutisk acceptable olier eller 35 fedtstoffer. Det flydende bærestof kan indeholde andre egnede farmaceutiske additiver, såsom opløseliggørende midler,
DK 159443 B
7 emulgeringsmidler, puffere, konserveringsmidler, sødemidler, smagsgivende midler, suspenderingsmidler, fortykkelsesmidler, farvestoffer, viskositetsregulatorer, stabilisatorer eller osmo-regulatorer. Egnede eksempler på flydende bærestoffer 5 til oral og parenteral indgivelse indbefatter vand (især indeholdende additiver som ovenfor, f.eks. cellulosederivater, fortrinsvis natriumcarboxymethylcelluloseopløsning), alkoholer (herunder monovalente alkoholer og polyvalente alkoholer, f.eks. glycerol og glycoler) og disses derivater 10 samt olier (f.eks. fraktioneret kokosnøddeolier og jordnød-deolie). Til parenteral indgivelse kan bærestoffet også være en olieester, såsom ethyloleat og isopropylmyristat. Sterile flydende bærestoffer anvendes til præparater i steril flydende form til parenteral indgivelse.
15 Flydende farmaceutiske præparater, der er sterile opløsninger eller suspensioner, kan f.eks. anvendes til intramuskulær, intraperitoneal eller subcutan injektion. Sterile opløsninger kan også indgives intravenøst. Når forbindelsen er oralt aktiv, kan den indgives oralt enten i 20 form af flydende eller fast præparat.
Fortrinsvis er det farmaceutiske præparat en enhedsdoserings form, f.eks. tabletter eller kapsler. I denne form er præparatet delt op i en enhedsdosis, der indeholder passende mængder aktivt stof. Enhedsdoseringsformerne kan 25 være emballerede præparater, f.eks. pulverbreve, hætteglas, ampuller, i forvejen fyldte injektionssprøjter eller poser indeholdende væsker. Enhedsdoseringsformen kan f.eks. være en kapsel eller selve tabletten, eller den kan være et passende antal af alle sådanne præparater i emballeret form.
30 Mængden af aktivt stof i en enhedsdosis af præparatet kan varieres eller reguleres fra 0,5 mg eller mindre til 750 mg eller mere, alt efter det særlige behov og det aktive stofs aktivitet. Forbindelserne kan også forekomme uden bærestof, i hvilket tilfælde forbindelserne foreligger i enhedsdose-35 ringsform.
Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere belyst
DK 159443 B
8 ved hjælp af eksempler.
Eksempel 1 N-Methyl-N-(1.3.4.6,7,1lbα-hexahvdro-2H-benzoTalouinolizin-5 2fl-yl)-isobutansulfonamid (a) Isobutansulfonsyre, natriumsalt fremstilles ved hydrogenering af kommercielt tilgængelig 2-methyl-2-propen-1-sulfonsyre, natriumsalt og omdannes til sulfonylchloridet med P0C13.
10 (b) En iskold, omrørt opløsning af 2,16 g (0,01 mol) 2/3-methylamino-l ,3,4,6,7, llba-hexahydro-2H-benzo [a] quinolizin og 1,2 g (0,012 mol) triethylamin i 25 cm3 dichlormethan behandles langsomt med en opløsning af 1,57 g (0,01 mol) isobutansulfonylchlorid i 25 cm3 dichlormethan. Den klare 15 opløsning holdes ved stuetemperatur i 6 dage, vaskes med vand (2 x 50 cm3) og saltvandsopløsning, tørres (MgSO^, filtreres og inddampes til dannelse af en brun sirup (3,22 g). Chromatografi på silicagel elueret med 10%'s ethanol-ethylacetat giver en gul olie (2,75 g), som opløses i 5 cm3 20 varm ethanol, syrnes med ethanolisk HC1, fortyndes med 20 cm3 ethylacetat og afkøles. Efter ca. 1/2 time skilles krystallerne fra ved filtrering, vaskes med 10% ethanol/ethyl-acetat og tørres ved 80°C/100 mm til dannelse af den rene forbindelse som anført ovenfor (2,40 g) som farveløse kry-25 staller med et smeltepunkt på 210-212°C (sønderdeling).
30 35
Claims (1)
- DK 159443 B Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-methyl-N-(1,3,4,6,7, llba-hexahydro-2H-benzo [a] quinolizin-2j3-yl) iso-butansulfonamid eller et farmaceutisk acceptabelt syread-5 ditionssalt heraf, kendetegnet ved, at a) et reaktionsdygtigt derivat af isobutansulfonsyre omsættes med 2/3-methylamino-l, 3,4,6,7, llba-hexahydro-2H-benzo[a] quinoli-zin, og den fremstillede forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, eller b) N-10 methyl-N- (1,3,4,6,7, llba-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2/3-yl) -2-methyl-2-propen-l-sulfonamid eller et syreadditionssalt heraf hydrogeneres katalytisk, og den fremstillede forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, eller c) N-methyl-N-(1,3,4,6,7,-15 llba-hexahydro-2H-benzo[a] quinolizin-2/3-yl) -isobutansul-fonamid omsættes med en uorganisk eller organisk syre til dannelse af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af den ovennævnte forbindelse. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8130350 | 1981-10-07 | ||
| GB8130350 | 1981-10-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK442782A DK442782A (da) | 1983-04-08 |
| DK159443B true DK159443B (da) | 1990-10-15 |
| DK159443C DK159443C (da) | 1991-04-02 |
Family
ID=10525019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK442782A DK159443C (da) | 1981-10-07 | 1982-10-05 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-methyl-n-(1,3,4,6,7,11balfa-hexahydro-2h-benzooeaaaquinolizin-2beta-yl)-isobutan-sulfonamid samt farmaceutisk acceptable salte heraf |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0079123B1 (da) |
| JP (1) | JPS5872581A (da) |
| KR (1) | KR880002004B1 (da) |
| AT (1) | ATE15371T1 (da) |
| AU (1) | AU554777B2 (da) |
| CA (1) | CA1173038A (da) |
| DE (1) | DE3266047D1 (da) |
| DK (1) | DK159443C (da) |
| GR (1) | GR78037B (da) |
| IE (1) | IE54048B1 (da) |
| PH (1) | PH17333A (da) |
| ZA (1) | ZA826826B (da) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1513824A (en) * | 1975-05-22 | 1978-06-14 | Wyeth John & Brother Ltd | 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-benzo(a)quinolizine derivative |
| GB1577187A (en) * | 1977-12-14 | 1980-10-22 | Wyeth John & Brother Ltd | 2-sulphamamido-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-benzo(a)quinolizimes |
| IE51467B1 (en) * | 1980-08-28 | 1986-12-24 | Wyeth John & Brother Ltd | Benzoquinolizines |
| ZA815420B (en) * | 1980-08-28 | 1983-03-30 | Wyeth John & Brother Ltd | Benzoquinolizines |
-
1982
- 1982-09-14 IE IE2240/82A patent/IE54048B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-15 CA CA000411483A patent/CA1173038A/en not_active Expired
- 1982-09-15 AU AU88426/82A patent/AU554777B2/en not_active Ceased
- 1982-09-16 ZA ZA826826A patent/ZA826826B/xx unknown
- 1982-09-20 GR GR69317A patent/GR78037B/el unknown
- 1982-09-30 AT AT82305194T patent/ATE15371T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-30 EP EP82305194A patent/EP0079123B1/en not_active Expired
- 1982-09-30 DE DE8282305194T patent/DE3266047D1/de not_active Expired
- 1982-10-01 PH PH27945A patent/PH17333A/en unknown
- 1982-10-05 DK DK442782A patent/DK159443C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-10-07 KR KR8204513A patent/KR880002004B1/ko active
- 1982-10-07 JP JP57177467A patent/JPS5872581A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR78037B (da) | 1984-09-26 |
| DK159443C (da) | 1991-04-02 |
| EP0079123A1 (en) | 1983-05-18 |
| PH17333A (en) | 1984-08-01 |
| KR880002004B1 (ko) | 1988-10-11 |
| EP0079123B1 (en) | 1985-09-04 |
| CA1173038A (en) | 1984-08-21 |
| KR840001999A (ko) | 1984-06-11 |
| DK442782A (da) | 1983-04-08 |
| AU8842682A (en) | 1983-04-14 |
| DE3266047D1 (de) | 1985-10-10 |
| ZA826826B (en) | 1984-04-25 |
| IE54048B1 (en) | 1989-05-24 |
| IE822240L (en) | 1983-04-07 |
| ATE15371T1 (de) | 1985-09-15 |
| AU554777B2 (en) | 1986-09-04 |
| JPS5872581A (ja) | 1983-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3818035A (en) | 2{8 (2-ALKYLBENZO{8 b{9 {11 FURAN-3 yl)METHYL{9 -{66 {11 IMIDAZOLINE | |
| US3262977A (en) | N-aralkyl-1, 1-diphenyl-propylamine derivatives | |
| PT584903E (pt) | Processo para preparar compostos arilpiperazinil-heterociclicos | |
| JP2502343B2 (ja) | 薬学的に活性な置換ベンズアミド | |
| RU2120440C1 (ru) | Замещенные имидазолы, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| GB2068376A (en) | Imidazoline derivative | |
| GB2106909A (en) | Benzoquinolizines | |
| US4604398A (en) | Benzoquinolizine derivatives, and their use as α2 adrenoceptor antagonistic agents | |
| US4454139A (en) | α2 -Adrenoceptor antagonistic benzoquinolizines | |
| US4550114A (en) | Benzoquinolizines as α2 -adrenoceptor antagonists | |
| US4526967A (en) | Benzoquinolizines and use as α2 -adrenoceptor antagonistics | |
| FI57747C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya isoindolin-1-on-derivat vilka aer anvaendbara saosom medel mot arytmi | |
| DK159443B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-methyl-n-(1,3,4,6,7,11balfa-hexahydro-2h-benzooeaaaquinolizin-2beta-yl)-isobutan-sulfonamid samt farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| EP0047105B1 (en) | Benzoquinolizines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| SU810080A3 (ru) | Способ получени производных дибензо/ / /1,3,6/ диОКСАзОциНАили иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй | |
| DE3780542T2 (de) | Substituierte hexahydroarylchinolizine. | |
| KR850000126B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| US4717731A (en) | 7H thieno[2,3-a]quinolizines, useful as α2 -andrenoceptor antagonist | |
| US4481200A (en) | α2 -Adrenoceptor antagonistic benzoquinolizines | |
| US5059607A (en) | Imidazolyl benzisoquinolines useful as 5-ht3 receptor antagonists | |
| US4473572A (en) | α2 -Adrenoceptor antagonistic benzoquinolizines | |
| JPH037229A (ja) | 脳神経機能改善剤 | |
| US3555019A (en) | (2h)-1,4-oxazine derivatives | |
| GB2134108A (en) | Benzoquinolizines | |
| FI78107B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiulceroest tienoisotiazol-1,1-dioxidderivat. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |