JPS5872581A - ベンゾキノリジン化合物 - Google Patents
ベンゾキノリジン化合物Info
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- JPS5872581A JPS5872581A JP57177467A JP17746782A JPS5872581A JP S5872581 A JPS5872581 A JP S5872581A JP 57177467 A JP57177467 A JP 57177467A JP 17746782 A JP17746782 A JP 17746782A JP S5872581 A JPS5872581 A JP S5872581A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
- C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はベンゾキノリジン化合物、そ（７）製法オよび
それを含有する製剤に関する。
それを含有する製剤に関する。
英国特許明細書第１５１８８８４号には、−・般式。
ＮＲ”Ｒ４
〔式中、Ｒ′およびＲ２は同一または異なる賜のであっ
て、各々水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハ
ロゲンを意味する。Ｒ４け一８ｏｔＲ’（Ｒ’ ハ低級
７＃キ＃ｔ タｔｊニア ！Ｊ−／Ｌ／） 、−ＣＯＮ
Ｈ２または一〇ＸＮＨＲ６（Ｘは酸素または硫黄、Ｒ６
けアリールもしくけアリ−１ｖｃｏ−）を意味する〕で
示され、温血動物に投薬して一般的に血圧降下作用を示
すベンゾキノリジン類および医薬上許容されるそれらの
酸付加塩が開示されている。
て、各々水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハ
ロゲンを意味する。Ｒ４け一８ｏｔＲ’（Ｒ’ ハ低級
７＃キ＃ｔ タｔｊニア ！Ｊ−／Ｌ／） 、−ＣＯＮ
Ｈ２または一〇ＸＮＨＲ６（Ｘは酸素または硫黄、Ｒ６
けアリールもしくけアリ−１ｖｃｏ−）を意味する〕で
示され、温血動物に投薬して一般的に血圧降下作用を示
すベンゾキノリジン類および医薬上許容されるそれらの
酸付加塩が開示されている。
本発明者らによる英国出願第８１２５４６８号の明細書
（１９８２年８月１７日付公開の第２０８８０２９号公
開公報を参照）には、一般式、Ｒ８５ｏ２Ｒ７ 〔式中、Ｒ７は低級アルキルまたは１ｆｌｌｌｉｌまた
はそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
ゲンで適宜に置換されるフェニルまたはナフチｙ基、Ｒ
８はメチルまたはエチルを意味する〕テ示すし、温血動
物においてシナプス前α−アドレナリン受容体拮抗活性
を有するベンゾキノリジン類および医薬上許容されるそ
れらの酸付加塩を開示している。
（１９８２年８月１７日付公開の第２０８８０２９号公
開公報を参照）には、一般式、Ｒ８５ｏ２Ｒ７ 〔式中、Ｒ７は低級アルキルまたは１ｆｌｌｌｉｌまた
はそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
ゲンで適宜に置換されるフェニルまたはナフチｙ基、Ｒ
８はメチルまたはエチルを意味する〕テ示すし、温血動
物においてシナプス前α−アドレナリン受容体拮抗活性
を有するベンゾキノリジン類および医薬上許容されるそ
れらの酸付加塩を開示している。
本発明者らは、前記明細書のいずれにも開示されていな
ＶｓＮ−メｆ−ｌ−Ｎ−（１，８，４，６，７，ｌ１ｂ
ａ−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２
β−イｌｖ）イソブタンスルホンアミドおよびその医薬
上許容される酸付加塩が、極めて効果的なα−アドレナ
リン受容体拮抗活性および高いシナゲス前選択性を有す
ることを見い出した。それゆえ本発明は、Ｎ−メチル−
Ｎ−（１，８，４，６，７゜１１ｂα−２７ｉ−イ／Ｌ
／ ）イソブタンスルホンアミドまたはその医薬上許容
される酸付加塩を提供するものである。
ＶｓＮ−メｆ−ｌ−Ｎ−（１，８，４，６，７，ｌ１ｂ
ａ−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２
β−イｌｖ）イソブタンスルホンアミドおよびその医薬
上許容される酸付加塩が、極めて効果的なα−アドレナ
リン受容体拮抗活性および高いシナゲス前選択性を有す
ることを見い出した。それゆえ本発明は、Ｎ−メチル−
Ｎ−（１，８，４，６，７゜１１ｂα−２７ｉ−イ／Ｌ
／ ）イソブタンスルホンアミドまたはその医薬上許容
される酸付加塩を提供するものである。
本発明化合物のシナプス前α−アドレナリン受容体拮抗
活性（またはα、−拮抗活性）は、Ｄｒｅｗ。
活性（またはα、−拮抗活性）は、Ｄｒｅｗ。
Ｅｕｒ、Ｊ、 Ｐｈａｒｍａ、、 第４２巻、１２８
〜１８０頁（１９７７年）の改良した方法を用いてラッ
トのフィールド刺激輸精管標本組織について検討する。
〜１８０頁（１９７７年）の改良した方法を用いてラッ
トのフィールド刺激輸精管標本組織について検討する。
性的に成熟したラットから摘出した輸精管を８７Ｃのク
レブス溶液（Ｋｒｅｂｓ ５ｏｌｕｔｉｏｎ ） を
満たした組織浴６ｓＺ中に懸垂し、５％ＣＯｔの酸素で
気泡を送る。プラチナ環状電極をフィールド刺激のため
に組織の上下に置く。刺激パラメーターは超電圧にてＱ
、 ｌ Ｈｚ ｌ ｍｓパルス巾とする。筆線感応を
０．５荷重で等張に゛て記録した。α−アドレナリン受
容体作働薬としてはクロニジン塩酸塩を使用し、累積濃
度反応曲線を０．１２５〜４ｗｌ１／ｗ１１のクロニジ
ンによる重縮抑制について作製する。クロニジンを洗い
流すと中綿は直ちに回復する、ついで拮抗剤をクレプス
溶液に加える。拮抗剤投与９０分後、クロニジンの濃度
反応曲線を繰り返し測定する。拮抗剤の投与前および投
与後について５０％の重縮抑制をきたすクロニジンの濃
度を測定し、クロニジンの用量比を測定、する。拮抗剤
の濃度は様々なものが用いられる。
レブス溶液（Ｋｒｅｂｓ ５ｏｌｕｔｉｏｎ ） を
満たした組織浴６ｓＺ中に懸垂し、５％ＣＯｔの酸素で
気泡を送る。プラチナ環状電極をフィールド刺激のため
に組織の上下に置く。刺激パラメーターは超電圧にてＱ
、 ｌ Ｈｚ ｌ ｍｓパルス巾とする。筆線感応を
０．５荷重で等張に゛て記録した。α−アドレナリン受
容体作働薬としてはクロニジン塩酸塩を使用し、累積濃
度反応曲線を０．１２５〜４ｗｌ１／ｗ１１のクロニジ
ンによる重縮抑制について作製する。クロニジンを洗い
流すと中綿は直ちに回復する、ついで拮抗剤をクレプス
溶液に加える。拮抗剤投与９０分後、クロニジンの濃度
反応曲線を繰り返し測定する。拮抗剤の投与前および投
与後について５０％の重縮抑制をきたすクロニジンの濃
度を測定し、クロニジンの用量比を測定、する。拮抗剤
の濃度は様々なものが用いられる。
以上の結果をアランロクシャーナら［Ａｒｕｎｌｏ−ｋ
ｓｈａｎａおよび５ｃｈｉｌｄ、 Ｂｒ、Ｊ、 Ｐｈａ
ｒｍａｃ。
ｓｈａｎａおよび５ｃｈｉｌｄ、 Ｂｒ、Ｊ、 Ｐｈａ
ｒｍａｃ。
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、、第１４巻、４８〜５８頁（１９
５９年）］に記載の方法によりプロットし、ＰＡｚ値お
よび傾きを計算する。本発明の化合物は８，４す効果的
なシナプス前α−アドレナリン受容体拮抗剤（α、−拮
抗剤）活性を有し、そのＰＡ２値は英国特許出願第８１
２５４６８号の明細書に開示した化合物（異性体ｎ−ブ
タンスルホンアミドを含む）のどの値よりも大きい。
５９年）］に記載の方法によりプロットし、ＰＡｚ値お
よび傾きを計算する。本発明の化合物は８，４す効果的
なシナプス前α−アドレナリン受容体拮抗剤（α、−拮
抗剤）活性を有し、そのＰＡ２値は英国特許出願第８１
２５４６８号の明細書に開示した化合物（異性体ｎ−ブ
タンスルホンアミドを含む）のどの値よりも大きい。
本発明の化合物はシナプス後α−アドレナリン受容体よ
りもシナプス前α−アドレナリン受容体にはるかに拮抗
する。シナプス後拮抗剤（またけα１拮抗剤）活性は、
多くの様々な方法により測定することができる。たとえ
ばある方法は、ラットの単離した肛門尾骨筋について活
性を標価するものである。この方法は、Ｇ１１ｌｅｓｐ
ｉｅ、 Ｂｒ、Ｊ。
りもシナプス前α−アドレナリン受容体にはるかに拮抗
する。シナプス後拮抗剤（またけα１拮抗剤）活性は、
多くの様々な方法により測定することができる。たとえ
ばある方法は、ラットの単離した肛門尾骨筋について活
性を標価するものである。この方法は、Ｇ１１ｌｅｓｐ
ｉｅ、 Ｂｒ、Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃ、、第４５巻、４０４〜４１６頁（１９
７２年）の方法に基づいたものである。この方法では雄
うツ）（２５０〜８６０１１−’）を断頭し、採血した
。２つの肛門尾骨筋を、上部尾骨を椎が出ている骨盤腔
の中央部で除去する。このようにして得た筋肉をアズコ
ルビン酸ｌＯモルを含むクレブス溶液を満たした５ｇ／
の組織浴中に懸濁させて薬剤の酸化を防止する。該組織
浴に９５％Ｏ１＋５％ＣＯ，混合気体を通気し、８７Ｃ
に保つ。
７２年）の方法に基づいたものである。この方法では雄
うツ）（２５０〜８６０１１−’）を断頭し、採血した
。２つの肛門尾骨筋を、上部尾骨を椎が出ている骨盤腔
の中央部で除去する。このようにして得た筋肉をアズコ
ルビン酸ｌＯモルを含むクレブス溶液を満たした５ｇ／
の組織浴中に懸濁させて薬剤の酸化を防止する。該組織
浴に９５％Ｏ１＋５％ＣＯ，混合気体を通気し、８７Ｃ
に保つ。
縦走筋の収縮を等張変換器を使って記録する。ついで累
積濃度−反応曲線を、いずれもシナプス後α−アドレナ
リン受容体である、フェニレフリンまたはメトキサミン
に対して測定する。使用されるフェニレフリンまたはメ
トキサミンの濃度範囲は０．０２〜０．８μｍ／−であ
る。ついで該作動薬を浴槽から洗い流し、１０ モル濃
度の治験薬を浴槽溶液中に加える。３０分間治験薬と平
衡に保った後、さらに治験薬の用量反応曲線を得る。つ
いで治験薬の１０ モルおよびｌＯモル溶液を用いて、
洗浄、平衡および作動薬投与の操作を繰り返ス。フェニ
レフリンまたはメトキサミ／の拮抗剤としての治験薬の
ＰＡ２ 値は、前記アランロクシャーナらの゛文献（Ａ
ｒｕｎｌａｋｓｈａｎａおよびＳｃｈ目ｄ 、 Ｂｒ、
Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、、第１４巻
、４８〜５８頁（１９５９年）〕に記載の方法を用いて
作動薬用量−反応曲線から得られる。
積濃度−反応曲線を、いずれもシナプス後α−アドレナ
リン受容体である、フェニレフリンまたはメトキサミン
に対して測定する。使用されるフェニレフリンまたはメ
トキサミンの濃度範囲は０．０２〜０．８μｍ／−であ
る。ついで該作動薬を浴槽から洗い流し、１０ モル濃
度の治験薬を浴槽溶液中に加える。３０分間治験薬と平
衡に保った後、さらに治験薬の用量反応曲線を得る。つ
いで治験薬の１０ モルおよびｌＯモル溶液を用いて、
洗浄、平衡および作動薬投与の操作を繰り返ス。フェニ
レフリンまたはメトキサミ／の拮抗剤としての治験薬の
ＰＡ２ 値は、前記アランロクシャーナらの゛文献（Ａ
ｒｕｎｌａｋｓｈａｎａおよびＳｃｈ目ｄ 、 Ｂｒ、
Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、、第１４巻
、４８〜５８頁（１９５９年）〕に記載の方法を用いて
作動薬用量−反応曲線から得られる。
本発明の化合物のシナプス後拮抗剤活性としてのＰＡ、
値は、６．４９であることがわかった（９５％信頼範囲
では６，８７〜６．６８）。このことはシナプス前選択
性（シナプス前拮抗活性ＰＡ２／シナプス後拮抗活性Ｐ
Ａ、 ）が９３であり、英国特許第８１２５４６８号
に記載のｎ−ブタンスルホンアミ“ドのシナプス前選択
活性１９と著しく異なっていることを意味する。
値は、６．４９であることがわかった（９５％信頼範囲
では６，８７〜６．６８）。このことはシナプス前選択
性（シナプス前拮抗活性ＰＡ２／シナプス後拮抗活性Ｐ
Ａ、 ）が９３であり、英国特許第８１２５４６８号
に記載のｎ−ブタンスルホンアミ“ドのシナプス前選択
活性１９と著しく異なっていることを意味する。
本発明の化合物は高いシナプス選択性を有する好適なシ
ナプス前α−アドレナリン受容体拮抗剤であり、例えば
糖尿病の治療および血小板凝集の抑制において抗抑制剤
としてα２−アドレナリン受容体選択的拮抗剤が望まし
い場合に有用である。
ナプス前α−アドレナリン受容体拮抗剤であり、例えば
糖尿病の治療および血小板凝集の抑制において抗抑制剤
としてα２−アドレナリン受容体選択的拮抗剤が望まし
い場合に有用である。
本発明の化合物はまた５−ヒドロキシトリプタミン（５
−Ｈｌ）拮抗剤活性を有することがわかった。例えばラ
ットの摘出回腸試験では５−Ｈ１拮抗剤活性のＰＡ、値
は７．２５であった。
−Ｈｌ）拮抗剤活性を有することがわかった。例えばラ
ットの摘出回腸試験では５−Ｈ１拮抗剤活性のＰＡ、値
は７．２５であった。
本発明の化合物はイソブタンスルホン酸の反応性誘導体
を２β−メチルアミノ−１，８，４，６，７，１１ｂα
−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジンと反応
させることにより製造することができ、所望なら遊離の
塩基を医薬上許賽される酸付加塩に変換してもよい。該
スルホン酸誘導体は、例えば酸ハライドまたは酸無水物
であってよい。好ましくは、例えば塩化イソブタンスル
ホニＡ／のようなハライドがよい。該反応は塩基性条件
下、例えばトリエチルアミンのような第８級アミンの存
在下で行なうのが好ましい。
を２β−メチルアミノ−１，８，４，６，７，１１ｂα
−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジンと反応
させることにより製造することができ、所望なら遊離の
塩基を医薬上許賽される酸付加塩に変換してもよい。該
スルホン酸誘導体は、例えば酸ハライドまたは酸無水物
であってよい。好ましくは、例えば塩化イソブタンスル
ホニＡ／のようなハライドがよい。該反応は塩基性条件
下、例えばトリエチルアミンのような第８級アミンの存
在下で行なうのが好ましい。
別法としては本発明化合物゛はＮ−メチ）ｖ −Ｎ −
（１，８，４，６，７，ｌｌｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ
−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２β−イル）−２−メチル
−２−プロパン−１−スルホンアミドまたはその酸付加
塩を接触水素添加を行なうことにより製造され、所望な
ら遊離の塩基をその医薬上許容される酸付加塩に変換し
てもよい。出発物質のスルホンアミドは２β−メチルア
ミノ−１，８，４，６，７，１ｌｂ−へキサヒドロ−２
Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジンを２−メチｖ−２−プロペ
ンー１−スルホン酸の誘導体、例えば塩化スルホニルと
縮合させることにより製造される。
（１，８，４，６，７，ｌｌｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ
−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２β−イル）−２−メチル
−２−プロパン−１−スルホンアミドまたはその酸付加
塩を接触水素添加を行なうことにより製造され、所望な
ら遊離の塩基をその医薬上許容される酸付加塩に変換し
てもよい。出発物質のスルホンアミドは２β−メチルア
ミノ−１，８，４，６，７，１ｌｂ−へキサヒドロ−２
Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジンを２−メチｖ−２−プロペ
ンー１−スルホン酸の誘導体、例えば塩化スルホニルと
縮合させることにより製造される。
以上の方法において、本発明化合物が酸付加塩として得
られたなら、その遊離塩基は酸付加塩の該溶液を塩基性
にすることにより得ることができる。反対に反応生成物
が遊離塩基であれば、酸付加塩、ことに医薬上許容され
る酸付加塩は該遊離塩基を適宜の有機溶媒に溶解し、そ
の溶液を酸と反応させて、塩基性化合物から酸付加塩を
製造する慣用方法に従って得ることができる。酸付加塩
の例としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒石
酸、７７μ酸、マレイン酸１．クエン酸、酢酸、ギ酸、
メタンスルホン酸およびｐ’−）７Ｍエンスルホン酸の
ような無機および有機酸から形成されるものが挙げられ
る。
られたなら、その遊離塩基は酸付加塩の該溶液を塩基性
にすることにより得ることができる。反対に反応生成物
が遊離塩基であれば、酸付加塩、ことに医薬上許容され
る酸付加塩は該遊離塩基を適宜の有機溶媒に溶解し、そ
の溶液を酸と反応させて、塩基性化合物から酸付加塩を
製造する慣用方法に従って得ることができる。酸付加塩
の例としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒石
酸、７７μ酸、マレイン酸１．クエン酸、酢酸、ギ酸、
メタンスルホン酸およびｐ’−）７Ｍエンスルホン酸の
ような無機および有機酸から形成されるものが挙げられ
る。
２β−メチルアミノ−１，８，４，６，７，１ｌ ｂ
−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジン出発
物質は英国特許明細書簡１，５１８，８２４号に記載の
方法により対応する２−オキソ化合物から製造すること
ができる。一方の２−メチルアミノ出発物質は対応する
２−アミノ化合物から、例えば該アミノ化合物をアルキ
ルハロホルメートまたはギ酸と反応させ、その結果得ら
れる２−ＮＨＣＯ，アルキルまたはギ酸と反応させ、得
られる２ −ＮＨＣＯ２アルキルまたは２−ＮＨＣＨＯ
中間体を水素化リチウムアルミニウムのような水素添加
分解試薬で還元して得ることができる。
−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジン出発
物質は英国特許明細書簡１，５１８，８２４号に記載の
方法により対応する２−オキソ化合物から製造すること
ができる。一方の２−メチルアミノ出発物質は対応する
２−アミノ化合物から、例えば該アミノ化合物をアルキ
ルハロホルメートまたはギ酸と反応させ、その結果得ら
れる２−ＮＨＣＯ，アルキルまたはギ酸と反応させ、得
られる２ −ＮＨＣＯ２アルキルまたは２−ＮＨＣＨＯ
中間体を水素化リチウムアルミニウムのような水素添加
分解試薬で還元して得ることができる。
本発明はさらにＮ−メチル〜Ｎ−（１，８，４，６，７
゜１１ｂａ−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔−〕〕キノ
リジンー２β−イＡ／インプタンスμホンアミドまたは
その医薬上許容される酸付加塩および医薬Ｉβ１ 上許春される担体からなる医薬組成物を提供するもので
ある。公知の適宜の担体はいずれも医薬組成物を製造す
るのに用いることができる。このような組成物において
は、担体は一般的に固体、液４、またはそれらの混合物
のいずれであってもよい。
゜１１ｂａ−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔−〕〕キノ
リジンー２β−イＡ／インプタンスμホンアミドまたは
その医薬上許容される酸付加塩および医薬Ｉβ１ 上許春される担体からなる医薬組成物を提供するもので
ある。公知の適宜の担体はいずれも医薬組成物を製造す
るのに用いることができる。このような組成物において
は、担体は一般的に固体、液４、またはそれらの混合物
のいずれであってもよい。
固形製剤には、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤（例え
ば硬 カプセル剤および軟カプセル剤）、坐剤および膣
剤がある。固状担体は、例えば香味剤、潤滑剤、可溶化
剤、懸濁化剤、充填剤、滑沢剤、圧縮補助剤または錠剤
崩壊剤として作用する１種またはそれ以上の物質であっ
てよく、また被覆剤であってもよい。散剤において担体
は微細固体粉末であり、活性成分の微細粉末と混合物を
なす。錠剤では活性成分を必要な結合剤と適当な割合で
混合し、所望の形状および大きさに打錠する。
ば硬 カプセル剤および軟カプセル剤）、坐剤および膣
剤がある。固状担体は、例えば香味剤、潤滑剤、可溶化
剤、懸濁化剤、充填剤、滑沢剤、圧縮補助剤または錠剤
崩壊剤として作用する１種またはそれ以上の物質であっ
てよく、また被覆剤であってもよい。散剤において担体
は微細固体粉末であり、活性成分の微細粉末と混合物を
なす。錠剤では活性成分を必要な結合剤と適当な割合で
混合し、所望の形状および大きさに打錠する。
散剤および錠剤は好ましくは９９％まで、例えば０．０
８〜９９％、より好ましくは１〜８０％の活性成分食合
む。適当な固体担体としては、リン酸カρシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、白糖、乳糖、デキスト
リン、澱粉、ゼラチン、セＡ１０−ス、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が
挙げられる。
８〜９９％、より好ましくは１〜８０％の活性成分食合
む。適当な固体担体としては、リン酸カρシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、白糖、乳糖、デキスト
リン、澱粉、ゼラチン、セＡ１０−ス、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が
挙げられる。
「組成物」なる語は、活性成分が担体として被覆剤を有
し、該活性成分（他の担体が付随、または非付随）が前
記担体により囲まれてこれを伴ないカプセル剤となった
形態も含む。またカシェ−４含まれる。
し、該活性成分（他の担体が付随、または非付随）が前
記担体により囲まれてこれを伴ないカプセル剤となった
形態も含む。またカシェ−４含まれる。
液状組成物には例えば滅菌溶液、懸濁液、乳剤、シロッ
プ剤およびエリキシμ剤が含まれる。該活性成分は例え
ば滅菌水、滅菌有機溶媒またはそれらの混合液などのよ
うな医薬上許容される滅菌液状担体または医薬上許容さ
れる油や脂肪中に溶解または懸濁することができる。該
液状担体は溶解補助剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味
剤、香味剤、懸濁化剤、濃稠化剤、色素、粘度調整剤、
安定剤または浸透圧調整剤のようなその他の好ましい医
薬添加剤を含むことができる。経口および非経口投与に
好適な液状担体の例としては滅菌水（特に前記添加剤、
例えばセルロース誘導体、より好ましくはナトリウムカ
ルボキシメチルセルローｘ ｓ液ヲ含むもの）、アルコ
ール類（−価アルコールおよび多価アμコ〜ル、例えば
グリセロールおよびグリコ−ρを含む）、それらの誘導
体および油状物（例えば、粉砕したココナツツ油および
落下牛油）が挙げられる。非経口投与に適する担体はオ
レイン酸エチルおよびミリスチンゾロングロビルのよう
な油状エステルであってもよい。滅菌液状担体は滅菌液
状組成物の形で非経口投与に利用される。
プ剤およびエリキシμ剤が含まれる。該活性成分は例え
ば滅菌水、滅菌有機溶媒またはそれらの混合液などのよ
うな医薬上許容される滅菌液状担体または医薬上許容さ
れる油や脂肪中に溶解または懸濁することができる。該
液状担体は溶解補助剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味
剤、香味剤、懸濁化剤、濃稠化剤、色素、粘度調整剤、
安定剤または浸透圧調整剤のようなその他の好ましい医
薬添加剤を含むことができる。経口および非経口投与に
好適な液状担体の例としては滅菌水（特に前記添加剤、
例えばセルロース誘導体、より好ましくはナトリウムカ
ルボキシメチルセルローｘ ｓ液ヲ含むもの）、アルコ
ール類（−価アルコールおよび多価アμコ〜ル、例えば
グリセロールおよびグリコ−ρを含む）、それらの誘導
体および油状物（例えば、粉砕したココナツツ油および
落下牛油）が挙げられる。非経口投与に適する担体はオ
レイン酸エチルおよびミリスチンゾロングロビルのよう
な油状エステルであってもよい。滅菌液状担体は滅菌液
状組成物の形で非経口投与に利用される。
滅菌水溶液または懸濁液から成る液状医薬組成物は、例
えば筋肉内、腹腔内または皮下注射に利用することがで
きる。滅菌溶液はまた静脈内注射されてもよい。該化合
物が経口的に活性である場合、液状または固状のいずれ
の組成物の形でも、経口的に投与することができる。
えば筋肉内、腹腔内または皮下注射に利用することがで
きる。滅菌溶液はまた静脈内注射されてもよい。該化合
物が経口的に活性である場合、液状または固状のいずれ
の組成物の形でも、経口的に投与することができる。
好ましくけ該医薬組成物は、例えば錠剤またはカプセル
剤のような投与単位形態を成すものがよい。このような
剤形では該組成物は適当な量の活性成分を含む投与単位
に細別される。すなわち、投与単位形態は組成物を包装
したもの、例えば包装粉末、バイアμ、アンプル、あら
かじめ充填されているシリンジまたけサシエ剤であって
よい。
剤のような投与単位形態を成すものがよい。このような
剤形では該組成物は適当な量の活性成分を含む投与単位
に細別される。すなわち、投与単位形態は組成物を包装
したもの、例えば包装粉末、バイアμ、アンプル、あら
かじめ充填されているシリンジまたけサシエ剤であって
よい。
該投与単位形態は、例えばそれ自身カプセルまたは錠剤
であってよく、または、これら−ずれかを適当数包装し
てもよい。組成物の一単位投与量当りの活性成分量は、
個々の必要性や活性成分の活性によって、０．５〜また
はそれ以下から７５０９またはそれ以上までの範囲で変
更、調節される。
であってよく、または、これら−ずれかを適当数包装し
てもよい。組成物の一単位投与量当りの活性成分量は、
個々の必要性や活性成分の活性によって、０．５〜また
はそれ以下から７５０９またはそれ以上までの範囲で変
更、調節される。
本発明はまた、該化合物が投与単位形態を成している場
合、担体示ないものを含んでいる。
合、担体示ないものを含んでいる。
以下の実施例により本発明をさらに詳しく説明する。
実施例Ｉ
Ｎ−メチ＃ −Ｎ −（１，８，４，６，７，１ｌｂａ
−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２β
−イ／Ｌ／）−イソブタンスルホンアミド：（ａ）イノ
ブタンスルホン酸ナトリウムを市販の２−メチル−２−
プロペン−１−スルホン酸ナトリウムを水素添加するこ
とにより製造し、ついでｐ ｏ ｃ ｚ３で塩化スルホ
ニルに変換する。
−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２β
−イ／Ｌ／）−イソブタンスルホンアミド：（ａ）イノ
ブタンスルホン酸ナトリウムを市販の２−メチル−２−
プロペン−１−スルホン酸ナトリウムを水素添加するこ
とにより製造し、ついでｐ ｏ ｃ ｚ３で塩化スルホ
ニルに変換する。
（ｂ）２β−メチルアミノ−１，Ｉｔ、４，６，７．
ｌｌｂα−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン２．１６７（０，０１モ／Ｌ／）およびトリエチルア
ミン１．２Ｆ（０，０１２モル）のジクロロメタン２５
ｔＭ 氷Ｎ 攪拌溶液を塩化イソブタンスルホニル１
．５７Ｐ（０，０１モル）のジクロロメタン溶液２５倒
でゆるやかに処理する。該澄明溶液を室温で６時間保
ち、水（５０ｍ”で２回）、ついで食塩水で洗浄し、乾
燥（Ｍｇ ８０４ ） Ｌ、蒸発涙去して褐色のシロッ
プ状物質８．２２Ｐを得る。シリカゲルクロ１トグラフ
イにかけて１０％エタノール−酢酸メチμで溶出して黄
色の油状物２．７５？を得、これを温エタン−ＩＬｙ
５ ｃｍ” に溶解し、エタノール性塩酸で酸性とし、
酢酸メチｌｂ ２０ ｃｍ”で希釈して６却する。約８
０分後、結晶を枦取し、１０％エタノ−ｉＬ／／酢酸エ
チルで洗浄し、８０°／ １００ｍＨグにて乾燥して純
粋な榛記化合物２．４０ＳＬを無色の結晶として得る。
ｌｌｂα−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン２．１６７（０，０１モ／Ｌ／）およびトリエチルア
ミン１．２Ｆ（０，０１２モル）のジクロロメタン２５
ｔＭ 氷Ｎ 攪拌溶液を塩化イソブタンスルホニル１
．５７Ｐ（０，０１モル）のジクロロメタン溶液２５倒
でゆるやかに処理する。該澄明溶液を室温で６時間保
ち、水（５０ｍ”で２回）、ついで食塩水で洗浄し、乾
燥（Ｍｇ ８０４ ） Ｌ、蒸発涙去して褐色のシロッ
プ状物質８．２２Ｐを得る。シリカゲルクロ１トグラフ
イにかけて１０％エタノール−酢酸メチμで溶出して黄
色の油状物２．７５？を得、これを温エタン−ＩＬｙ
５ ｃｍ” に溶解し、エタノール性塩酸で酸性とし、
酢酸メチｌｂ ２０ ｃｍ”で希釈して６却する。約８
０分後、結晶を枦取し、１０％エタノ−ｉＬ／／酢酸エ
チルで洗浄し、８０°／ １００ｍＨグにて乾燥して純
粋な榛記化合物２．４０ＳＬを無色の結晶として得る。
融点２１０〜２１２ｔ；（分解）特許出願人 ジョン・
ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド 代地人弁理士青山葆 ほか２名
ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド 代地人弁理士青山葆 ほか２名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１） Ｎ−メチｆｉｙ −Ｎ −（１，８，４，６，
７，１ｌｂａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾＣ−）キノ
リジン−２β−イＡ／）イソブタンスルホンアミドまた
はその医薬上許容される酸付加塩。 （２）イソブタンスルホン酸の反応誘導体を２β−メチ
ルアミノ−１，８，４，６，７，１１，、ｈａ−へキサ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジンと反応させ、所
望により遊離塩基を医薬上許容される酸付加塩に変換す
ることを特徴とするＮ−メチＡ／−Ｎ−（１゜８．４，
６，７．１１１）ａ−へキサヒドロ−２Ｈ−べ／ゾ〔ａ
〕キノリジン−２β−イル）イソブタンスルホンアミド
またはその酸付加塩の製法。 （８）Ｎ−メチｉｖ−Ｎ−（１，８，４，−６，７，１
ｌｂａ−ヘキｆヒ）”ｏ−２Ｈ−ベンゾ（ａ）キノリジ
ン−２β−イル）−２−メチル−２−プロペン−１−ス
ルホンアミドまたはその酸付加塩を接触水素添加し所望
により遊離塩基を医薬上許容される酸付加塩に変換する
ことを特徴とするＮ−メチｙ−Ｎ−（１，８，４，６，
７，ｌｌｂｍ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［、）キノ
リジン−２β−イル）イソブタンスルホンアミドまたは
その酸付加塩の製法。 （４）Ｎ−メチル−Ｎ −（１，３，４，６，７，１ｌ
ｈａ−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−
２β−イＡ／）イソブタンスルホンアミドまたはその医
薬上許容される酸付加塩および医薬上許容される担体か
らなるα２−アドレナリン受容体拮抗医薬組成物。 （５）活性成分としてＮ−メチル−Ｎ −（１，８，４
，６゜７．１ｌｈａ−ヘキサヒトｏ−２Ｈ−ベンゾ［ａ
ｌキノリジン−２β−イル）イソブタンスルホ／アミド
またはその医薬上許容される酸付加塩を含むシナプス前
α−アドレナリン受容体拮抗剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8130350 | 1981-10-07 | ||
| GB8130350 | 1981-10-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5872581A true JPS5872581A (ja) | 1983-04-30 |
Family
ID=10525019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57177467A Pending JPS5872581A (ja) | 1981-10-07 | 1982-10-07 | ベンゾキノリジン化合物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0079123B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5872581A (ja) |
| KR (1) | KR880002004B1 (ja) |
| AT (1) | ATE15371T1 (ja) |
| AU (1) | AU554777B2 (ja) |
| CA (1) | CA1173038A (ja) |
| DE (1) | DE3266047D1 (ja) |
| DK (1) | DK159443C (ja) |
| GR (1) | GR78037B (ja) |
| IE (1) | IE54048B1 (ja) |
| PH (1) | PH17333A (ja) |
| ZA (1) | ZA826826B (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5775981A (en) * | 1980-08-28 | 1982-05-12 | Wyeth John & Brother Ltd | Benzoqinolidines |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1513824A (en) * | 1975-05-22 | 1978-06-14 | Wyeth John & Brother Ltd | 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-benzo(a)quinolizine derivative |
| GB1577187A (en) * | 1977-12-14 | 1980-10-22 | Wyeth John & Brother Ltd | 2-sulphamamido-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-benzo(a)quinolizimes |
| IE51467B1 (en) * | 1980-08-28 | 1986-12-24 | Wyeth John & Brother Ltd | Benzoquinolizines |
-
1982
- 1982-09-14 IE IE2240/82A patent/IE54048B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-15 CA CA000411483A patent/CA1173038A/en not_active Expired
- 1982-09-15 AU AU88426/82A patent/AU554777B2/en not_active Ceased
- 1982-09-16 ZA ZA826826A patent/ZA826826B/xx unknown
- 1982-09-20 GR GR69317A patent/GR78037B/el unknown
- 1982-09-30 AT AT82305194T patent/ATE15371T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-30 EP EP82305194A patent/EP0079123B1/en not_active Expired
- 1982-09-30 DE DE8282305194T patent/DE3266047D1/de not_active Expired
- 1982-10-01 PH PH27945A patent/PH17333A/en unknown
- 1982-10-05 DK DK442782A patent/DK159443C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-10-07 KR KR8204513A patent/KR880002004B1/ko active
- 1982-10-07 JP JP57177467A patent/JPS5872581A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5775981A (en) * | 1980-08-28 | 1982-05-12 | Wyeth John & Brother Ltd | Benzoqinolidines |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR78037B (ja) | 1984-09-26 |
| DK159443C (da) | 1991-04-02 |
| EP0079123A1 (en) | 1983-05-18 |
| PH17333A (en) | 1984-08-01 |
| KR880002004B1 (ko) | 1988-10-11 |
| EP0079123B1 (en) | 1985-09-04 |
| CA1173038A (en) | 1984-08-21 |
| KR840001999A (ko) | 1984-06-11 |
| DK442782A (da) | 1983-04-08 |
| AU8842682A (en) | 1983-04-14 |
| DE3266047D1 (de) | 1985-10-10 |
| DK159443B (da) | 1990-10-15 |
| ZA826826B (en) | 1984-04-25 |
| IE54048B1 (en) | 1989-05-24 |
| IE822240L (en) | 1983-04-07 |
| ATE15371T1 (de) | 1985-09-15 |
| AU554777B2 (en) | 1986-09-04 |
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