DK158563B - Tetracyklin-tabletter der ikke beskadiger spiseroeret - Google Patents

Description

DK 158563B

Den foreliggende opfindelse angår nye tabletpræparater fremstillet ud fra tetracyklin-antibiotika såsom doxy-cyklin-hydroklorid.

Når lægemidler indgives oralt i kapselform eller ta-5 bietform kan de klæbe til spiserøret og beskadige dette lokalt. Dette problem er for nyligt blevet undersøgt med hensyn til tetracykliner såsom doxycyklin (se Med. J. Aust.

1975 1:236-7; JAMA 235 (1976) 2347-8; Lakartidningen 75 (1978) 49:4609-13).

10 Doxycyklin-hydroklorid er kommercielt tilgængeligt til oral anvendelse primært i form af hårde gelatinekapsler. Når den hårde gelatinekapsels overflade befugtes i munden og halsen bliver den slimet og klæbrig hvis der ikke samtidigt synkes en stor væskemængde. Hvis en kapsel sætter sig 15 fast i spiserøret vil slugning af store væskemængder ikke løsne den. Således vil kapslens hus og dens indhold opløses i spiserøret og kan beskadige dette lokalt. Den beskadigelse der fremkaldes af doxycyklin-hydroklorid hidrører primært fra dets surhed.

20 Tabletter har ikke så let en tendens til at klæbe til spiserøret som hårde gelatinekapsler. Doxycyklin-hydroklorid er derfor blevet kommercielt tilgængelig i forskellige tabletpræparater. Imidlertid løser tabletter ikke problemet fuldstændig, idet forskellige lægemidler også har fremkaldt 25 skade ved klæbning i tabletform. Risikoen er særligt stor med langsoirt nedbrydende tabletter eller ikke-nedbrydende, langvarigt virkende matrix-tabletter.

Det er belagte tabletter der sædvanligvis klæber fast (se Lakartidningen 75 (1978) 49:4613). Fastklæbningsmekanis-30 men er sandsynligvis den samme som i tilfælde af hårde gelatinekapsler; dvs. filmbelægningens polymer bliver slimet og klæbrig på grund af indvirkning af væsker i mund og svælg.

Det har nu overraskende vist sig at klæbningen af tabletter der indeholder tetracyklin-antibiotika til spiserø-35 ret kan nedsættes i betydelig grad ved at sætte et karbonat til tabletten, som ved befugtning frigiver kuldioxyd på grund af tilstedeværelsen af det sure lægemiddel. Ta- 2

DK 158563B

bietten ifølge opfindelsen er derfor ejendommelig ved, at den indeholder tetracyklin-antibiotika sammen med et karbonat, som frigiver kuldioxyd, når tabletten befugtes i mund og hals. Jordalkalimetalkarbonater og -bikarbonater 5 er velegnede selv om alkalimetalkarbonater og -bikarbonater foretrækkes, idet natriumbikarbonat er mest foretrukket. Mængden af karbonat kan variere over et ganske bredt område i afhængighed af lægemidlet, tabletformuleringen og den ønskede neutraliseringsvirkning. En velegnet mæng-10 de vil være fra 0,01 til 3,0 ækvivalenter karbonat pr. ækvivalent af lægemidlet.

Tabletterne kan fremstilles ved granulering af det aktive middel med sædvanlige hjælpemidler under anvendelse af en konventionel våd eller tør granuleringsmetode hvorpå 15 karbonatet sættes til det tørre granulat hvorpå blandingen tabletteres.

Det er også muligt at tilsætte karbonatet under granuleringsstadiet, men i dette tilfælde må granuleringen gennemføres under fuldstændigt tørre betingelser.

20 Lægemidler der ikke er sure nok til at frigive kul dioxyd fra karbonater kan gøres mere sure ved at tilsætte en lille mængde organisk syre. Syren kan tilsættes ved at blande lægemidlet med den pulverformige syre eller ved at befugte lægemidlet med en opløsning af syren efterfulgt af 25 tørring. Præparatfremstillingen er i øvrigt den samme som til præparater der indeholder sure lægemidler. Den organiske syre kan udvælges blandt farmaceutisk acceptable syrer, såsom citronsyre, vinsyre og askorbinsyre. Velegnede mængder er fra 0,01 til 3,0 ækvivalenter syre pr. ækvivalent karbo-30 nat.

Tabletterne kan også belægges med et lag der indeholder et karbonat som frigiver kuldioxyd langsomt ved be-fugtning.

Det antages at de her omtalte tabletters nedsatte 35 klæbring til spiserøret skyldes små kuldioxydbobler der dannes på tablettens overflade når den befugtiges. Karbonatet neutraliserer også tablettens overflade og dens omgivelser 3

DK 158563B

og nedsætter således den lokalt skadende virkning af det sure lægemiddel. Mængderne af karbonat er så små at de ikke har nogen virkning på mavens pH eller på lægemidlets absorption.

^ Det sure lægemiddel kan også oparbejdes i en langsomt nedbrydelig tablet eller endog i en ikke-nedbrydende, langvarigt virkende matrix-tablet uden fare for at tabletten fremkalder en forlænget lokal belastning ved klæbning til spiserøret.

1 q Doxycyklin-hydroklorid-tabletter fremstillet i over ensstemmelse med de her givne formuleringer sammenlignedes med nogle kommercielt tilgængelige præparater. Klæbning undersøgtes ved at anvende et specielt apparat til måling af den kraft der krævedes til at frigøre en kapsel som var klæ-.j,- bet til spiserøret på et svin. Til at sammenligne den lokale belastning der fremkaldtes af præparaternes surhed opslæmme-des en kapsel eller tablet i 10 ml vand og opslæmningens pH måltes.

Resultaterne af sammenligningsforsøgene gives i føl-2Q gende tabel.

Tabel: Sammenligning mellem nogle kommercielt tilgængelige doxycyklin-hydroklorid-præparater og præparater i overensstemmelse med de her givne formuleringer.

25 _

Præparat Nødvendig kraft pH af opslæmning til frigivelse i 10 ml vand fra spiserør (N) + S.D.

Hårde gelatinekapsler (100 mg) 1,21 + 0,25 2,95 30 Belagt tablet I (150 mg) 0,78+0,22 2,55

Belagt tablet II (100 mg) 0,58 + 0,15 2,88

Belagt tablet III (100 mg) 0,30 + 0,08 2,48

Ubelagt tablet (100 mg) 0,29+0,07 2,55

Tablet ifølge eksempel 35 1 (100 mg) 0,17 + 0,04 5,75

Tablet ifølge eksempel 2 (150 mg) 0,16 + 0,03 6,35

DK 158563B

4

Klæbning til spiserøret kan næsten elimineres ved at anvende den her viste metode idet friktionskraften mellem præparatet og spiserøret uden virkelig klæbning er fra 0,01 til 0,15 N. Desuden er pH-værdierne af de vandige opslæmninger af de her omhandlede præparater så høj at klæbning sand-5 synligvis ikke ville fremkalde nogen skade.

Der noteredes ingen forskelle ved absorptionen mellem de her omhandlede præparater og kommercielt tilgængelige præparater.

Blandt de lægemidler hvortil den foreliggende opfindelse kan anvendes er tetracyklin-antibiotika såsom doxy-cyklin-hydroklorid og tetracyklin-hydroklorid. Andre midler hørende til tetracyklingruppen, såsom oxytetracyklin, klor-tetracyklin, dimetylklortetracyklin og metacyklin kan også oparbejdes i overensstemmelse med de her givne formuleringer.

Følgende eksempler skal yderligere belyse opfindelsen.

Eksempel 1

Doxycyklin-hydroklorid (beregnet som 20 doxycyklin) 100 mg

Laktose (excipient) 60 mg

Majsstivelse (excipient og desintegrerings- middel) 10 mg

Polyvinylpyrrolidon (bindemiddel) 10 mg 25

Magniumstearat (smøremiddel) 2 mg

Natriumbikarbonat (hjælpestof ifølge opfindelsen) 20 mg

Det aktive middel og excipient granuleres med binde-^ midlet under anvendelse af en konventionel våd eller tør granuleringsmetode. Smøremidlet og hjælpestof blandes med det tørre granulat og blandingen komprimeres til tabletter.

35

DK 158563B

5

Eksempel 2

Doxycyklin-hydroklorid (beregnet som doxycyklin) 150 mg

Laktose (excipient) 50 mg 5 Akrylharpiks (bindemiddel) 15 mg

Magniumstearat (smøremiddel) 3 mg

Natriumbikarbonat (hjælpemiddel ifølge opfindelsen) 35 mg

Tabletter fremstilles som i eksempel 1.

10

Eksempel 3

Tetracyklin-hydroklorid (beregnet som tetracyklin) 500 mg

Mikrokrystallinsk cellulose (excipient, bindemiddel) 70 mg 1 5

Polyvinylpyrrolidon (bindemiddel) 15 mg

Siliciumdioxyd (forglidningsmiddel) 2 mg

Magniumstearat (smøremiddel) 4 mg

Natriumbikarbonat (hjælpemiddel ifølge opfindelsen) 70 mg 20

Tabletter fremstilles som i eksempel 1.

25 30 35

Claims (8)

1. Tetracyklin-tabletter, kendetegnet ved _ at de indeholder tetracyklin-antibiotika sammen med et kar-bonat som frigiver kuldioxyd når tabletten befugtes i mund og hals.

2. Tabletter ifølge krav 1, kendetegnet ved at doxycyklin-hydroklorid anvendes som tetracyklin-antibio- 1. tikum.

3. Tabletter ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at der som karbonat anvendes alkalimetalkarbonat eller alkalimetalbikarbonat.

4. Tabletter ifølge krav 3, kendetegnet ved 15 at der anvendes natriumbikarbonat som karbonat.

5. Tabletter ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved at der anvendes 0,03- 3,0 ækvivalenter karbonat pr. ækvivalent af lægemidlet.

6. Fremgangsmåde til fremstilling af tabletter ifølge 20 et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved at karbonatet sættes til tabletpræparatet ved granuleringstrinnet eller tabletteringstrinnet eller at man belægger tabletterne med et lag der indeholder et sådant karbonat.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved at karbonatet tilsættes i granuleringstrinnet eller ta-bletteringstrinnet.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved at karbonatet blandes med den tørre granuleringsblanding 30 før tablettering. 35