FI83475C - Foerfarande foer framstaellning av tabletter innehaollande doxicyklin eller tetracyklinhydroklorid. - Google Patents

Description

1 83475

Menetelmä doksisykliini- tai tetrasykliinihvdrokloridia sisältävien tablettien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien tablettiformulaatioiden valmistusta happamista tetrasykliiniantibiooteista, kuten 5 doksisykliinihydrokloridista.

Kun lääkeaineita annostellaan oraalisesti kapseli- tai tablettimuodossa, ne voivat tarttua ruokatorveen ja vahingoittaa sitä paikallisesti. Äskettäin tätä ongelmaa on tutkittu tetrasykliinien, kuten doksisykliinin, 10 yhteydessä (kts. Med. J. Aust. 1975 1:236-7; JAMA 235 (1976) 2347-8; Läkartidningen 75 (1978) 49:4609-13). j

Doksisykliinihydrokloridia on kaupallisesti saatavana j oraaliseen käyttöön pääasiassa kovaliivatekapseleina. Kostuessaan suussa ja nielussa kovaliivatekapselit tulevat 15 limaisiksi ja tahmeiksi, ellei samanaikaisesti niellä suurta nestemäärää. Jos kapseli tarttuu ruokatorveen, ei suurtenkaan nestemäärien nieleminen irrota sitä, Näin kapselin kuori ja sisältö liukenevat ruokatorvessa mahdollisesti vahingoittaen sitä paikallisesti. Doksisyk-20 liinihydrokloridin aiheuttama vaurio johtuu pääasiassa aineen happamuudesta.

Tabletit eivät pyri tarttumaan ruokatorveen yhtä helposti kuin kovaliivatekapselit. Doksisykliinihydroklo-ridiakin on alettu markkinoida erilaisina tablettiiormu-25 laatioina. Tabletit eivät kuitenkaan ratkaise ongelmaa kokonaan, koska eri lääkeaineet ovat aiheuttaneet vaurioita tarttumalla myös tablettimuodossa. Riski on erityisen suuri hitaasti hajoavilla tableteilla tai hajoamattomilla, pitkävaikutteisilla matriisitableteilla.

30 Tarttumistapauksissa on yleensä kysymys päällystetyistä tableteista (kts. Läkartidningen 75 (1978) 49:4613).

Tarttumismekanismi on luultavasti sama kuin kovaliivate-f kapselien tapauksessa; nimittäin päällysteen polymeeri- kerroksen muuttuminen limaiseksi ja tahmeaksi suun ja 35 nielun nesteiden vaikutuksesta.

Nyt on yllättäen havaittu, että lääkeaineita sisältävien tablettien tarttuvuutta ruokatorveen voidaan merkit- 2 83475 tävästi vähentää, kun tablettiin lisätään karbonaattia, ;

joka koetuessaan vapauttaa hiilidioksidia läsnäolevan J

happamen lääkeaineen vaikutuksesta. Maa-alkalimetallikar-bonaatit tai bikarbonaatit ovat sopivia, vaikkakin J

5 alkalimetallikarbonaatit ja birkarbonaatit ovat suositel- j tavampia. Suositeltavin on natriumbikarbonaatti.

Karbonaatin määrä voi vaihdella varsin laajalla alueella riippuen lääkeaineesta, tablettiformulaatiosta ja halutusta neutralointivaikutuksesta. Sopivana määränä voidaan 10 pitää 0,01 ... 3,0 ekvivalenttia karbonaattia yhtä lääkeaine-ekvivalenttia kohti.

Keksintö on täsmällisesti määritelty patenttivaatimuksissa .

Tabletit voidaan valmistaa rakeistamalla vaikuttava 15 aine tavallisten lisäaineiden kanssa käyttäen tavanomaista märkä- tai kuivarakeistusmenetelmää, lisäämällä sitten karbonaatti kuiviin rakeisiin sekä tabletoimalla seos. j

On myös mahdollista lisätä karbonaatti rakeistusvai- , heessa, mutta siinä tapauksessa rakeistus on suoritettava j 20 täysin kuivissa olosuhteissa.

Tabletit voidaan myös päällystää kerroksella, joka sisältää koetuessaan hitaasti hiilidioksidia sisältävää karbonaattia.

Natriumbikarbonaattia on tunnettua käyttää orgaanisen 25 hapon kanssa poretableteissa. Nämä tabletit hajoavat nopeasti vedessä hiilidioksidia luovuttaen, ja näin kiinteä tabletti saadaan liuokseksi, joka voidaan nauttia porejuomana. Poretabletit sisältävät oleellisesti suuremman mää- 83475 rän karbonaattia ja happoa kuin tässä kuvatut tabletit.

Tässä kuvattujen tablettien vähentynyt tarttuvuus ruokatorveen johtuu luultavasti pienistä hiilidioksidi-kuplista, joita muodostuu tabletin pinnalle sen kostues-5 sa. Karbonaatti lisäksi neutraloi tabletin pinnan ja ympäristön ja näin vähentää happamen lääkeaineen paikallista vaurioittavaa vaikutusta. Karbonaattimäärät ovat niin pieniä, ettei niillä ole vaikutusta vatsan pH:on tai lääkeaineen imeytymiseen.

10 Happamesta lääkeaineesta voidaan valmistaa myös hi taasti hajoava tabletti tai jopa hajoamaton, pitkävaikutteinen matriisitabletti ilman vaaraa, että tabletti aiheuttaisi pitkäaikaista paikallista rasitusta ruokatorveen tarttuessaan.

15 Tässä esitettyjen formulaatioiden mukaisesti valmis tettuja doksisykliinihydrokloridi-tablettejä verrattiin eräisiin markkinoilla oleviin valmisteisiin. Tarttuvuutta tutkittiin erikoislaitetta käyttäen mittaamalla voima, joka tarvittiin irrottamaan sian ruokatorveen tarttunut 20 kapseli. Jotta voitaisiin verrata valmisteiden happamuu den aiheuttamaa paikallista rasitusta, yksi kapseli tai tabletti lietettiin 10 ml:aan vettä ja mitattiin lietteen pH.

Vertailukokeiden tulokset esitetään oheisessa taulu-25 kossa.

! <- 83475

Taulukko: Eräiden kaupallisten doksisykliinihydrokloridi-valmisteiden ja tässä esitettyjen valmisteiden vertailu

Ruokatorves- 10 ml:aan 5 ta irrotta- tehdyn ve-

Valmiste miseen tar- silietteen

vittava voi- pH

____ma (N) ± S,D.__

Kovaliivatekapseli (100 mg) 1,21 ± 0,25 2,95 Päällystetty tabletti I (150 mg) 0,78 ± 0,22 2,55 10 Päällystetty tabletti II (100 mg) 0,58 ± 0,15 2,88 Päällystetty tabletti III (100 mg) 0,30 ± 0,08 2,^8 Päällystämätön tabletti (100 mg) 0,29 i 0,07 2,55

Esimerkin I tabletti (100 mg) 0,17 i 0,04 5,75

Esimerkin II tabletti (150 mg) 0,16 ± 0,08 6,35 15----------

Tarttuminen ruokatorveen voidaan miltei täysin poistaa käyttämällä tässä esitettyä menetelmää, koskapa valmisteen ja ruokatorven välinen kitkavoima ilman varsinaista 20 tarttumista on 0,01 ... 0,15 N. Lisäksi tässä esitettyjen valmisteiden vesilietteiden pH-arvot ovat siksi korkeat, ettei tarttuminen luultavasti aiheuttaisi vaurioita.

Imeytymisessä ei havaittu eroja tässä kuvattujen valmisteiden ja kaupallisten valmisteiden välillä.

» • 83475

Seuraavat esimerkit kuvaavat lähemmin keksintöä. Esimerkki 1

Doksisykliinihydrokloridi, vast, doksisykliiniä ioo mg 5 Laktoosi (täyteaine) 60 mg

Maissitärkkelys (täyteaine ja hajoittava aine) 10 mg

Polyvinyylipyrrolidoni (sideaine) 10 mg

Magnesiumstearaatti (liukuaine) 2 mg

Natriumbikarbonaatti (keksinnön mukainen lisäaine) 20 mg 10

Vaikuttava aine ja täyteaine rakeistetaan sideaineen kanssa käyttäen tavanomaista märkä- tai kuivarakeistusme-netelmää. Liukuaine ja lisäaine sekoitetaan kuiviin rakeisiin ja seos puristetaan tableteiksi.

15

Esimerkki 2

Doksisykliinihydrokloridi, vast, doksisykliiniä 150 mg

Laktoosi (täyteaine) 50 mg

Akryylihartsi (sideaine) 15 mg 20 Magnesiumstearaatti (liukuaine) 3 mg

Natriumbikarbonaatti (keksinnön mukainen lisäaine) 35 mg

Tabletit valmistetaan kuten esimerkissä 1.

25 Esimerkki 3

Tetrasykliinihydrokloridi, vast, tetrasykliiniä 500 mg

Mikrokiteinen selluloosa (täyteaine, sideaine) 70 mg

Polyvinyylipyrrolidoni (sideaine) 15 mg

Piidioksidi (liukuaine) 2 mg 30 Magnesiumstearaatti (liukuaine) ^ mg

Natriumbikarbonaatti (keksinnön mukainen lisäaine) 70 mg

Tabletit valmistetaan kuten esimerkissä 1.

Claims (3)

6 83475 Patentoiva at imukset;

1. Menetelmä doksisykliini- tai tetrasykliinihydro- j \ kloridia sisältävien tablettien valmistamiseksi, t u n - ' n e t t u siitä, että tablettiseokseen lisätään rakeis- , 5 tus- tai tabletointivaiheessa 0,01 - 3,0 ekvivalenttia alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaattia tai -bikar-bonaattia yhtä lääkeaine-ekvivalenttia kohti, joka karbonaatti suussa tai nielussa kostuessaan vapauttaa i hiilidioksidia ko. lääkeaineen vaikutuksesta. I

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että karbonaattina käytetään natriumbikarbonaattia .

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että karbonaatti lisätään kuiviin 15 rakeisiin ennen tabletointia. j 7 83475