DK157901B - Insulinpraeparat til parenteral administration indeholdende magnesiumioner - Google Patents
Insulinpraeparat til parenteral administration indeholdende magnesiumioner Download PDFInfo
- Publication number
- DK157901B DK157901B DK540087A DK540087A DK157901B DK 157901 B DK157901 B DK 157901B DK 540087 A DK540087 A DK 540087A DK 540087 A DK540087 A DK 540087A DK 157901 B DK157901 B DK 157901B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- insulin
- approx
- solution
- protamine
- magnesium
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 284
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims description 132
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims description 132
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims description 131
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 27
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 23
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 title claims description 23
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title claims description 4
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 claims description 37
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 claims description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 13
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 13
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 13
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940053326 magnesium salt Drugs 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 31
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 23
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 22
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 17
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 13
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 9
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 5
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000002933 immunoreactive insulin Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 3
- -1 magnesium chloride Chemical class 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(methylamino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CNC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JXPHLUCMHXXHEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-bromoaniline Chemical compound NCC1=CC(Br)=CC=C1N JXPHLUCMHXXHEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010065691 Biphasic Insulins Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100129922 Caenorhabditis elegans pig-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101100520057 Drosophila melanogaster Pig1 gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 102000005237 Isophane Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081368 Isophane Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229910017917 NH4 Cl Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000277329 Oncorhynchus keta Species 0.000 description 1
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000189 biphasic insulin Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 108010066090 neutral insulin Proteins 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BUKHSQBUKZIMLB-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;dichloride Chemical compound [Na+].[Cl-].[Cl-].[K+] BUKHSQBUKZIMLB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
DK 157901 B
i
Den foreliggende opfindelse angår insulinpræparater til parenteral administration indeholdende magnesiumioner som angivet i nedenstående krav 1. Derudover angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af insulinopløsninger som angivet 5 i nedenstående krav 11.
Insulinpræparater til brug ved behandlingen af diabetikere omfatter såvel insulinopløsninger som insulinsuspensioner. Insulinsuspensioner, der alle har protraheret virkning, har pH-værdier på ca 7. Insulinopløsningerne har pH-værdier på enten 10 ca. 3 (hurtigtvirkende såvel som protraheret virkende opløsninger) eller ca. 7 (udelukkende hurtigtvirkende opløsninger).
Årsagen til forskellen mellem de to pH-intervaller for insulinopløsningerne er insulins lave opløselighed i vand omkring dets isoelektriske pH (ca. 5,3) både i fravær af zink-15 ioner (Tanford og Epstein: J.Am.Chem.Soc. 7J5 (1954), 2163 - 69, fig. 1) og i nærværelse af zinkioner (Fredericq og Neurath: J.Am.Chem.Soc. 12^ (1950), 2684 - 91, fig. 4).
De sure insulinopløsninger bliver ikke brugt i så vid udstrækning nu som i begyndelsen af insulinæraen på grund af 20 nedbrydningen af insulin ved deamidering.
Den foreliggende opfindelse bygger på følgende overraskende iagttagelser: 1) Opløsninger indeholdende insulin i terapeutisk relevante koncentrationer kan fremstilles ved magnesiumionkoncentra- 25 tioner på ca. 0,05 til 0,5 mol/liter i pH-området fra ca. 4 til ca. 6,2, dvs. omkring insulins isoelektriske punkt.
2) I pH-området på ca. 3 - ca. 4, der er uhensigtsmæssigt for insulin på grund af kemisk ustabilitet, kan der laves nyttige insulinderivatopløsninger i nærværelse af magnesiumioner A21 30 i koncentrationer på over 0,01 til 0,5 M, forudsat at Asn er substitueret med en aminosyrerest, der ikke indeholder en amido-gruppe.
DK 157901 B
2 3) I pH-området på ca. 6,2 - 8,5 kan der ligeledes laves nyttige insulinopløsninger evt. indeholdende et insulinpræci-pitat, i nærværelse af magnesiumioner i koncentrationer på over 0,01 til 0,5 M.
5 Præparaterne ifølge denne opfindelse har egenskaber, der er bedre end de hidtil kendte insulinpræparater.
Med hensyn til pkt. 1) har det nu overraskende vist sig, at mange magnesiumsalte, f.eks. magnesiumchlorid, har en opløsende virkning på insulin ved pH-værdier på fra ca. 4 til 10 ca. 6,2, både per se og i sammenligning med de tilsvarende natrium-, kalium- og ammoniumsalte (se nedenstående eksempel 1). Adskillige blandinger af magnesiumsalte har samme virkning. Det må derfor konkluderes, at nærværelsen af magnesiumioner ved visse koncentrationer er et kritisk parameter for opløseligheden af 15 insulin ved pH-værdier på fra ca. 4 til ca. 6,2.
Betegnelsen magnesiumioner betyder i denne beskrivelse såvel frie som bundne magnesiumioner.
Det har yderligere overraskende vist sig, at protamin kan tilsættes insulinopløsningerne ifølge den foreliggende op-20 findelse med pH-værdier på ca. 4 til ca. 6,2 uden udfældning af protamin-insulinkompleks. Ved indstilling af pH-værdien på ca. 7 udfælder et sådant kompleks.
Kalciumioner forøger ligeledes insulins opløselighed i pH-området fra ca. 4 til ca. 6,2. Resultaterne af in vitro 25 forsøg under simulerede fysiologiske betingelser tyder imidlertid på, at injektion af en opløsning indeholdende kalciumioner i væv vil give udfældning af kalciumkarbonat og kalciumfosfat selv ved kalciumkoncentrationer langt under 0,05 M. Andre forsøg tyder på, at udfældning af tilsvarende magnesiumforbindelser ikke 30 finder sted ved injektion af opløsninger ifølge denne opfindelse. Idet udfældning af kalciumforbindelser i væv kan være skadelig (på grund af risikoen for kunstig kalcificering), bør indholdet af frie kalciumioner i insulinpræparaterne ifølge denne
DK 157901 B
3 opfindelse ikke være væsentligt højere, end hvad der svarer til kalciumniveauet i extracellulære væsker. Præparaterne ifølge denne opfindelse indeholder fortrinsvis mindre end ca. 10 mM kalcium, mere foretrukket mindre end 2 mM kalciumioner.
5 Såvidt det er opfinderen af denne opfindelse bekendt, omfatter den kendte teknik ikke insulinopløsninger med en magne-siumionkoncentration på fra over 0,01 til 0,5 M og en pH-værdi i området fra ca. 3 til 8,5.
Dansk patentskrift nr. 63.000 beskriver præparater 10 indeholdende suspensioner af komplekser, der er fremstillet fra insulin, protraherende midler (f.eks. protamin) og magnesiumioner ved pH-værdier fra 6,5 til 7, og de beskrevne magnesiumkoncentrationer er under 0,004 M.
USA-patentskrift nr. 4.196.196 angår et præparat til 15 forøgelse af vaskulær perfusion og reperfusion i sygdomtilstande, hvilket præparat består af glucose, insulin og magne-siumdikaliumethylendiamintetraeddikesyre. Ifølge eksemplet indeholder det kendte præparat 0,02 insulinenheder pr. ml.
USA-patentskrift nr. 4.472.385 omhandler stabilise-20 ring af zinkinsulinopløsninger ved pH-værdier på fra 7 til 8, og den forbedrede stabilitet opnås ved tilsætning af fra ca. 0,0004 til 0,01 M kalcium- eller magnesiumioner. Den øvre grænse for magnesiumkoncentration i de kendte eksempler er 0.002 M. Der er ikke i dette, kendte patentskrift angivet noget om, at der kan 25 opnås en hurtigere virkning ved tilsætning af magnesiumioner.
Det pågældende, kendte patentskrift indeholder ingen oplysninger om de kendte præparaters virkningsprofil. Det har nu vist sig, at præparatet ifølge den foreliggende opfindelse har en overraskende hurtig virkning sammenlignet med det i eksempel 8 i det 30 kendte patentskrift beskrevne produkt, hvilket vises i nedenstående eksempel 12.
Det i de tre ovennævnte patenter beskrevne er uden for denne opfindelses omfang.
4 DK 157901B
Ifølge denne opfindelse kan der til en opløsning af insulin eller af et insulinderivat, hvilken opløsning om ønsket yderligere indeholder udfældet insulin eller et udfældet insulinderivat med protraheret virkning, sættes magnesiumioner i det 5 ovenfor beskrevne koncentrationsområde. Til subkutan administrering tilsættes magnesiumioner for at opnå en opløsning men en mere hurtig startvirkning, eller - hvis opløsningen indeholder protamin - en protraheret virkning. Hvis præparatet ifølge denne opfindelse også indeholder udfældet insulin eller et udfældet 10 insulinderivat, kan der opnås et bifasisk præparat. Sammenlignet med de kendte bifasiske insulinpræparater har de bifasiske præparater ifølge denne opfindelse en hurtigere startvirkning med hensyn til blodsukkersænkende virkning. Eksempler på udfældet insulin er zinkinsulinkrystaller og protaminzinkinsulinkrystal-15 ler.
KORTFATTET REDEGØRELSE FOR DENNE OPFINDELSE
Som det fremgår af nedenstående krav 1, angår den foreliggende opfindelse insulinopløsninger, der eventuelt indeholder udfældet insulin.
20 Koncentrationen af opløst insulin kan være i området fra ca. 20 til ca. 500 insulinenheder pr. ml.
Der kan i insulinpræparaterne være kendte stabiliserings- og konserveringsmidler til stede.
Protamin kan eventuelt være til stede, hensigtsmæs-25 sigt fra 8 til 40% (vægt/vægt) af insulinvægten, idet 10 til 30% (vægt/vægt) er det foretrukne område.
DK 157901 B
5
EGENSKABER VED DENNE OPFINDELSE
Når insulinopløsningerne ifølge denne opfindelse ikke indeholder protraherende bestanddele, viste absorptionen af insulin sig overraskende at være hurtigere end absorptionen af 5 referenceinsulinet (se nedenstående eksempler 2 - 9 og 11). Denne egenskab er nyttig for hurtigtvirkende insulin, specielt i forbindelse med et multipelt injektionssystem, hvor der gives insulin før hvert måltid. Når virkningen starter hurtigere, kan insulinet hensigtsmæssigt tages tættere på måltidet end med kon-10 ventionelle, hurtigtvirkende insulinopløsninger. Desuden vil en hurtigere forsvinden af insulin sandsynligvis formindske risikoen for hypoglykæmi efter måltidet.
Insulinopløsninger ifølge denne opfindelse med en pH-værdi i området fra 3 til 6,2 kan også være særdeles nyttige 15 ved infusion ved hjælp af pumper, idet der ikke sker insulinudfældning på grund af kuldioxid, som difunderer gennem katetrene.
En sådan udfældning er undertiden observeret med neutrale infusionsopløsninger, hvilket sandsynligvis kan tilskrives kuldioxids sænkende virkning på pH-værdien.
20 Insulinopløsninger ifølge denne opfindelse indehold ende mere end ca. 5%, fortrinsvis mere end ca. 8%, mest foretrukket mere end ca. 10%, (vægt/vægt) protamin i forhold til insulin udviser en forsinket absorption af insulin efter subkutan injektion til grise sammenlignet med referenceinsulinet 25 (se nedenstående eksempler 4 og 5). Indholdet af protamin er fortrinsvis mindre end ca. 50%, fortrinsvis mindre end 40%, mest foretrukket mindre end 30%, (vægt/vægt). Protamininsulinpræpa-rater ifølge denne opfindelse har en fordel frem for protraheret virkende neutrale insulinprotaminsuspensioner, idet de ikke har 30 den ulempe, at de sedimenterer. De kendte neutrale protamininsu-linpræparater er suspensioner, hvorimod de foretrukne protamin-insulinpræparater ifølge denne opfindelse er opløsninger ved pH-værdier på mindre end ca. 6,2.
DK 157901 B
6
Man regner med, at opløsningerne ifølge denne opfindelse specielt er velegnede til anvendelse i den fyldepen-lignende sprøjte, der bruges til insulinterapi med multiple injektioner.
5 REDEGØRELSE FOR DENNE OPFINDELSE
Præparaterne ifølge denne opfindelse kan indeholde et naturligt forekommende insulin og/eller et derivat deraf. Foretrukne insulintyper til udførelse af denne opfindelse er human-, svine- og okseirtsulin, mest foretrukket humaninsulin. Andre 10 naturligt forekommende insulintyper kan også anvendes ved udførelsen af denne opfindelse. Der anvendes fortrinsvis insulin af høj renhed. Når betegnelsen insulin i sammenhæng med denne opfindelse bruges i flertal eller i generisk betydning, skal det forstås som omfattende både naturligt forekommende insuliner og 15 insulinderivater.
Det må antages, at der eksisterer nogle forskelle i egenskaber mellem de naturligt forekommende insuliner og insulinderivater .
Heri anvendes betegnelsen derivater af insulin (eller 20 insulinderivater) for peptider, der har blodsukkersænkende virkning, og som har en aminosyresammensammensætning, der er identisk med humaninsulins aminosyresammensætning, bortset fra at nogle få aminosyrerester er udskiftet med andre aminosyrerester, og at B-kædens C-terminale carboxygruppe eventuelt er beskyttet.
25 Eksempler på sådanne insulinderivater er bl.a. beskrevet i to europæiske patentansøgninger med publikationsnumrene 194.864 og 214.826.
Når der bruges human-, svine- eller okseinsulin til opløsninger ifølge denne opfindelse, skal zinkindholdet i insu-30 linet være lavt, fortrinsvis mindre end 0,1 zinkioner/hexamer (svarende til mindre end 0,02% (vægt/vægt) i forhold til insulin) for at hindre udfældning af insulin ved pH-værdier over ca.
DK 157901 B
7 4, og dette gør sig også gældende for opløsninger indeholdende protamin. Zinkinsulinkrystaller kan renses for zink, f.eks. ved en udsaltningsprocedure efterfulgt af udfældning ved pH-værdi 5 (Schlichtkrull: Acta Chem.Scand. _10 (1956), 1455 - 58). Hvis der 5 imidlertid er bestanddele til stede, der kan danne komplekser med zink, såsom citrat, kan indholdet af zink være højere.
Når der bruges insulinderivater, er zinkindholdet ikke i samme grad vigtigt. I nogle tilfælde med insulinderivater kan et højt niveau af zinkioner (f.eks. indtil 10 zinkio-10 ner/hexamer) være foreneligt med insulinopløseligheder under op-løsningsbétingelserne ifølge denne opfindelse, og det kan endog være ønskeligt (jfr. EP patentansøgning med publikationsnummer 194.864).
Protamin er kendt som værende en heterogen blanding.
15 Protamin kan udvindes fra fiskearter såsom Oncorhynchus keta.
Der kan også bruges protamin fra andre fiskearter. Protamin sælges normalt som protaminsulfat. Der kan også anvendes andre salte. Der bruges fortrinsvis protamin af høj renhed.
Som eksempler på andre foretrukne præparater ifølge 20 denne opfindelse kan nævnes præparater indeholdende både zink og protamin. I sådanne præparater, der kan være opløsninger af insulinderivater i pH-området 3-4 eller neutrale pattedyrsinsulinsuspensioner, kan zinkindholdet være op til ca. 25 zinkioner pr. hexamer insulin eller insulinderivat.
25 Indholdet af insulin i opløsninger ifølge denne op findelse kan være i området 20 til 500 IU/ml, fortrinsvis i området 40 til 100 IU/ml, i præparater til injektion. Til andre former for parenteral administrering kan insulinindholdet imidlertid være højere. Insulinopløsningerne kan blandes med et fast 30 insulinmateriale såsom zinkinsulinkrystaller eller zinkprotamin-insulinkrystaller.
Ifølge denne opfindelse kan der anvendes en lang række opløselige magnesiumsalte - såvel hver for sig, som blandet. Eksempler på anvendelige anioner er chlorid, sulfat, 35 monocarboxylater såsom acetat, propionat og butyrat samt dicar-
DK 157901 B
8 boxylater såsom succinat, aspartat og glutamat. D.en optimale koncentration af magnesiumioner afhænger af det/de anvendte salt(e), og bør vælges under hensyntagen til kravene til den ønskede timing af præparatet, insulinopløseligheden og hvor nær 5 forbindelsen er på isotoniske betingelser. Isotoniske koncentrationer af magnesiumsalte viser store variationer, hvilket kan illustreres ved, at de isotoniske koncentrationer af magnesium-chlorid og magnesiumsulfat er henholdsvis ca. 0,1 M og ca. 0,26 M. Andre salte, aminosyrer-og ikke-ioniske stoffer (bortset fra 10 konserveringsmidler) kan være til stede, hvis de er ikke-toxiske og forenelige med insulinpræparatet som helhed.
Ifølge denne opfindelse er området for anvendelige magnesiumionkoncentrationer over 0,01 M til 0,5 M, fortrinsvis over 0,05 M. Den øvre grænse er valgt noget vilkårligt ud fra 15 den formodning, at en vis overskridelse af isotoniciteten i visse tilfælde (f.eks. ved intraperitonal infusion) kan være acceptabel. Ifølge en foretrukken udførelsesform af denne opfindelse indeholder præparaterne ca. 0,08 M til ca. 0,3 M magnesiumioner.
20 De konserveringsmidler, der er til stede i insulin præparatet ifølge denne opfindelse, kan som i de hidtil almindelige insulinpræparater f.eks. være phenol, m-cresol og methyl-paraben.
Fremgangsmåden ifølge nedenstående krav 11 kan f.eks.
25 udføres ved, at man til fremstilling af en vandig insulinopløsning blander en let sur insulinopløsning med en opløsning indeholdende alle de andre bestanddele til slutpræparatet. Derefter følger om nødvendigt indstilling af pH-værdien, omrøring indtil der opnås en klar opløsning og endelig sterilfiltrering. Om øn-30 sket kan der til den sterile insulinopløsning sættes en steril, insulinsuspension med protraheret virkning, hvilket giver et præparat med bifasisk virkning. For at beskytte præparaterne fra denaturering, der kan forekomme ved lejlighedsvis opvarmning og rystning, kan der tilsættes kendte stabiliseringsmidler såsom 35 phospholipider.
DK 157901 B
9
Præparater indeholdende insulinderivater fremstilles på lignende måde.
Insulinpræparaterne ifølge denne opfindelse kan bruges i behandlingen af diabetikere. Det anbefales, at doseringen 5 af insulinpræparaterne ifølge denne opfindelse fastsættes af en læge i lighed med fastsættelsen af doseringen af kendte insulinpræparater til injektion.
De følgende eksempler illustrerer, hvordan magnesiumioner forøger opløseligheden af insulin, hvordan foretrukne 10 insulinpræparater ifølge denne opfindelse kan fremstilles, og hvordan de virker efter injektion i svin.
Eksempel 1
Sure opløsninger indeholdende 200 IU zinkfrit mono- 125 komponent humaninsulin pr. ml, en spormængde mono I-(a19)-15 humaninsulin, 2 g phenol/liter og et salt (angivet i tabel I nedenfor) ved omtrent isotonisk koncentration blev indstillet til de pH-værdier, der er angivet i tabel I. Opløselighederne blev bestemt ved måling af koncentrationerne af radioaktivitet i supernatanterne og omregning af resultaterne til IU/ml (1 IU 20 svarer til 38 μg insulin). Saltenes virkning på opløseligheden af insulin (IU/ml) ved stuetemperatur kan ses i tabel I.
Tabel I
DK 157901 B
10 0,1 M 0,15 M 0,15 M 0,15 M pH_MgCl2_NaCl_KC1_rø^Cl_ 3.5 over 200 over 200 over 200 over 200 5 4,0 135 79 98 109 4.5 . . 85 20 26 29 5.0 104 16 17 22 5.5 124 18 21 25 6.0 70 25 32 29 10 6>5 - 21 -_41_56_27
Tabel I viser, at opløseligheden af insulinet i en næsten isotonisk opl’øsning af magnesiumchlorid er overraskende meget højere end opløselighederne i tilsvarende opløsninger af natriumchlorid, kaliumchlorid og ammoniumchlorid, alle ved pH 4 15 - 6, og omtrentlig 100 IU/ml; en almindeligt brugt koncentration i insulinpræparater til injektion.
Opløseligheden af insulin (IU/ml) ved stuetemperatur ved pH 5,5 og ved forskellige koncentrationer af saltene blev bestemt, og resultaterne fremgår af nedenstående tabel II.
Tabel II
DK 157901 B
11
Saltkoncentration MgCl2 NaCl KC1 NH^Cl M__________________ 5 0,025 12 4 4 5 0,050 33 5 6 5 0,075 72 7 98 0,10 101 11 12 11 0,15 over 200 21 21 25 10 0,20 over 200 37 34 39 0,25 over 200 41 54 66 0,30 over 200 76 74 108 0,35 over 200 69 84 123 0,40 over 200 100 119 146 15 Tabel II viser en forbedret opløselighed i magnesium- chloridopløsninger sammenlignet med natriumchlorid-, kalium-chlorid- og ammoniumchloridopløsninger i et stort område af saltkoncentrationer.
Eksempel 2 20 Der blev fremstillet en opløsning, betegnet 1, med følgende sammensætning: 0,15 M magnesiumbutyrat, 0,006 M citronsyre, 2 g/liter phenol og 100 IU/ml zinkfrit monokomponent humaninsulin: pH: 5,8.
Som reference blev der brugt en opløsning, betegnet 25 0, fremstillet som et gængs hurtigtvirkende insulinpræparat,
Actrapid® HM, med følgende sammensætning: 16 g glycerol/liter, 2 g phenol/liter og 100 IU/ml monokomponent humaninsulin (2 zink-
DK 157901 B
12 ioner/hexamer); pH: 7,4. Mediet er i overensstemmelse med de krav, der stilles i United States Pharmacopeia XIX for Neutral
Insulin Injection.
125
Mono I-(Al9)-humaninsulin blev tilsat begge opløs-5 ninger i spormængder (0,3 - 1 μΟί/ιηΙ) . Derefter blev der separat injiceret 0,1 ml af hver opløsning i to grise. Absorptionen blev fulgt ved udvendig måling af den mængde radioaktivitet, der var tilbage på injektionsstedet, ved hjælp af en scintillationskry-staldetektor, forbundet med et spektrometer, analogt med en 10 metode, der er udviklet til absorptionsstudier hos mennesker (Binder (1969): "Absorption of injected insulin". Thesis). Der blev taget blodprøver til bestemmelse af plasmaglucose og plasmainsulin. Resultaterne er vist i tabel III.
Tabel III viser tidsforløbet af residual radioakti-15 vitet, plasmaglucose og plasma-IRI (immunoreaktivt insulin, bestemt ved radioimmunoassay). Mængderne af radioaktivitet ved injektionsstedet er opgivet i procent af den mængde, der blev målt umiddelbart efter injektion (tid =0). Plasmaglucosekoncen-trationer er opgivet i procent af værdien for den blodprøve, der 20 blev taget umiddelbart før injektionen (tid =0).
Opløsning £: Referenceopløsning givet til en gris (vægt: 77 kg). Opløsning 1: Testopløsning givet til en anden gris (vægt: 79 kg).
Tabel III
DK 157901 B
13
Tid efter % radioaktivitet % plasmaglucose Plasma-IRI, μϋ/ml injektion £ 1 £ 1 £ 1 min.__ 5 -15 - - 98 ' 98 under 5 under 5 0 100 100 100 100 under 5 under 5 30 91 67 95 41 16 25 60 76 54 67 49 18 23 90 69 40 56 43 19 18 10 120 56 27 51 41 13 14 180 38 11 47 45 10 5 240 23 5 58 78 9 under 5 300 14 3 65 108 7 under 5
Som det fremgår af tabel III, absorberes testinsu-15 linet hurtigere end referenceinsulinet. Dette stemmer fuldstændigt overens med forholdet mellem tidsforløbet af procent plasmaglucose for opløsning 0 og 1 og mellem tidsforløbet af plas-ma-IRI for opløsning £ og 1.
Eksempel 3 20 Der blev fremstillet en opløsning betegnet 2 med følgende sammensætning: 0,175 M magnesiumacetat, 0,0375 M eddikesyre, 2 g/liter phenol, 100 IU/ml zinkfrit monokomponent humaninsulin; pH 5,5.
Tracerinsulin blev tilsat som i eksempel 2. 0,1 ml af 25 opløsning 2 blev injiceret subkutant i en gris på den ene side af halsen, mens 0,1 ml af referenceinsulinopløsning £ (fremstillet som beskrevet i eksempel 2) blev injiceret subkutant i samme gris på den andén side af halsen. Absorptionen blev fulgt som i
DK 157901 B
14 eksempel 2. En uge efter blev forsøget gentaget med overkrydsning mellem injektionsstederne. Resultaterne fremgår af tabel IV.
Tabel IV
5 Tidsforløb af % residual radioaktivitet. Gennemsnitsværdier fra to experimenter i samme gris.
Tid efter % radioaktivitet injektion, 0 2 min. __ 10 0 100 100 30 92 79 60 86 63 90 73 53 120 63 44 15 180 42 26 240 25 12 300_15 5
Det fremgår af denne tabel, at testinsulinet absorberes hurtigere end referenceinsulinet.
20 Eksempel 4
Der blev fremstillet to opløsninger betegnet 3A og 3B med følgende sammensætning: 3A: 0,14 M MgSO^, 0,05 M MgC^/ 2 g/liter phenol, 100 IU/ml zinkfrit monokomponent humaninsulin; pH indstillet til 5,5 med HCl. 3B: Som 3A, men med tilsætning af 25 1 mg protaminsulfat/ml.
DK 157901 B
15
Tracerinsulin (sporingsinsulin) blev tilsat som i eksempel 2. 0,1 ml af opløsning 3A blev injiceret subkutant til gris I og gris II på den ene side af halsen. 0,1 ml af opløsning 3B blev injiceret tilsvarende i gris III og gris IV. 0,1 ml af 5 referenceinsulinopløsning 0 (fremstillet som beskrevet i eksempel 2) blev injiceret subkutant i hver af de fire grise på den anden side af halsen. Absorptionen blev fulgt som i eksempel 2. Resultaterne er vist i tabel V.
Tabel V
10 Tidsforløb for residual radioaktivitet.
3A; uden protamin. 3B: med protamin.
_% radioaktivitet_
Tid efter
injektion, Gris 1 Gris II Gris III Gris IV
15 min· 0 3A 0 3A 0 3B 0 3B
0 100 100 100 100 100 100 100 100 30 97 89 85 79 92 103 94 95 60 89 69 75 54 77 93 78 93 90 71 63 62 43 60 95 65 88 20 120 66 45 54 29 50 86 53 82 180 45 25 38 13 30 82 34 73 240 26 12 24 6 15 83 18 71 300 16 6 17 3 9 73 11 66
Det fremgår af denne tabel, at testinsulinet absor-25 beres hurtigere end referenceinsulinet i fravær af protamin, men langsommere end referenceinsulinet i nærværelse af protamin.
Eksempel 5
„ DK 157901B
16
Der blev fremstillet tre opløsninger betegnet 4A, 4B og 4C med følgende sammensætninger: 4A: 0f18 M magnesiumsuc-cinat, 0,01 M MgC^/ 0,002 M MnSO^, 0,02 M ravsyre, 2 g/liter 5 phenol, 100 IU/ml zinkfrit monokomponent humaninsulin; pH 5,6.
4B: Som 4A men med tilsætning af 0,55 mg protaminsulfat/ml. 4C:
Som 4A men med tilsætning af 0,73 mg protaminsulfat/ml.
Tracerinsulin blev tilsat som i eksempel 2. 0,1 ml af opløsningerne 4A, 4B og 4C blev injiceret subkutant i henholds-10 vis gris A, B og C på den ene side af halsen. 0,1 ml af en refe-renceinsulinopløsning, 0^ (fremstillet som beskrevet i eksempel 2) blev injiceret subkutant i hver af de tre grise på den anden side af halsen. Absorptionen blev fulgt som i eksempel 2. En uge senere blev forsøget gentaget med overkrydsning mellem injek-15 tionsstederne. Resultaterne fremgår af tabel VI.
Tabel VI
Data fra eksempel 5. Tidsforløb for residual radioaktivitet. Gennemsnitsværdier fra to forsøg. 4A: uden protamin. ^B: med protamin, lavt indhold. 4C: med protamin, højt indhold.
DK 157901 B
17 _% radioaktivitet
Tid efter
injektion, Gris A Gris B Gris C
min. £ 4A £ 4B £ 4C
5 0 100 100 100 100 100 100 30 91 82 92 87, 92 89 60 78 71 87 86 84 87 90 66 57 74 80 71 85 120 51 45 63 73 59 81 10 180 33 23 47 62 40 70 240 21 15 35 54 25 66 300 15 9 25 46 17 56 480 10 6 16 35 9 45 600 8 4 8 27 5 31 15 720_6 4 5 17 4 19
Det fremgår af denne tabel, at i forhold til referenceinsulinet absorberes testinsulinet hurtigere i fravær af pro-tamin, mere langsomt med lavt protaminindhold og endnu lavere med højt protaminindhold.
20 I eksemplerne 6 til 8, 10 og 11 blev testpræparat ernes absorptionsegenskaber undersøgt sammenlignet med en human Actrapid®-referenceopløsning som i eksemplerne 2 - 5. I eksempel 9 blev der brugt en anden referenceopløsning, se nedenfor. For at forenkle det, er resultaterne af sammenligningen opgivet som 25 det gennemsnitlige forhold:
DK 157901B
18 E = T50%(teSt)/T50%(ref) hvor T^Q^(test) og T^Q^(ref) er den tid, der går fra injektionstidspunktet til den på injektionsstedet målte radioaktivitet er faldet til det halve af den oprindelige værdi for henholdsvis 5 test og reference. Antallet af anvendte grise er betegnet N.
Eksempel 6
Testopløsning: 0,14 M MgS04, 0,05 M MgCl2, 0,01 M magnesiumacetat, 0,002 M CaCl2' ^ 9 m-cresol/1, 100 IU/ml zinkfrit monokomponent humaninsulin plus tracerhumaninsulin; pH-vær- 10 dien blev indstillet til 5,7 med saltsyre.
0,04 ml af hver at test- og referenceopløsningerne blev injiceret i hver gris.
R-værdien fandtes at være 0,73 (N = 6).
Eksempel 7
15 Testopløsning: 0,095 M MgCl2, 2 g phenol/1, 100 IU
ækvivalenter/ml zinkfrit monodesamidosvineinsulin plus tracer-derivat; pH-værdien blev indstillet til 3,2 med saltsyre.
0,08 ml af hver af test- og referenceopløsningerne blev injiceret i hver gris.
20 R-værdien fandtes at være 0,71 (N = 2).
Eksempel 8
Testopløsning: 0,095 M MgCl2, 2 g phenol/1, 100 IU ækvivalenter/ml zinkfrit humaninsulinderivat med Ser(B9) erstattet af Asp og Thr(B27) erstattet af Glu, plus tracerderivat; 25 pH-værdien blev indstillet til 7,4.
DK 157901 B
19
Idet derivatet, formuleret som Actrapid, i forvejen var kendt som hurtigere absorberbart end humant Actrapid® (jfr. europæisk patentansøgning med publikationsnummer 214.826), var referenceopløsningen i dette eksempel derivatet formuleret som 5 Actrapid og med 100 IU ækvivalenter/ml derivat.
0,08 ml af hver af test- og referenceopløsningerne blev injiceret i hver gris.
R-værdien fandtes at være 0,85 (N = 5).
Der blev således også med dette hurtigere absorber-10 bare insulinderivat opnået en forøget effekt på absorptionen med magnesiumioner.
Eksempel 9
Testopløsning 1: 0,095 M MgC^, 0,002 M zinkacetat, 1 mg protaminsulfat/ml, 3 g m-cresol/ml, 100 IU ækvivalenter/ml 15 zinkfrit monodesamidosvineinsulin plus tracerderivat; pH-værdien blev indstillet til 3,2 med saltsyre.
Testopløsning 2: som 1, bortset fra at 0,095 M MgC^ var erstattet af 0,14 M NaCl.
0,05 ml af testopløsningen (enten 1 eller 2) og af 20 referenceopløsningen (humant Actrapid® plus tracerhumaninsulin) blev injiceret i hver gris.
R-værdierne fandtes at være 3,7 (N=2) og 2,9 (N= 2) for henholdsvis testopløsning 1 og 2:.
Resultaterne viser den protraherende virkning af 25 magnesiumioner, foruden virkningen af zinkioner, på protamin-holdige monodesamidoinsulinopløsninger.
Eksempel 10
20 DK 157901 B
Der blev udført en farmakokinetisk undersøgelse på sunde frivillige. Testopløsning: 0,14 M MgS04, 0,05 M MgCl2, 0,01 M magnesiumacetat, 2 g m-cresol/1, 100 IU/ml zinkfrit mono-5 komponent humaninsulin; pH-værdien blev indstillet til 5,7 med saltsyre. Referenceopløsning (Actrapid® HM): 16 g glycerol/1, 3 g m-cresol/1, 100 IU/ml monokomponent humaninsulin (3 zinkio- ner/hexamer); pH: 7,4.
125 I-humaninsulin blev tilsat i sporkoncentrationer 10 på 5 og 3 pCi/ml til henholdsvis test- og referenceopløsningen.
4 IU af testopløsningen blev injiceret subkutant i det ene lår og 4 IU af referenceopløsningen i det andet lår på hver person. Placeringen af de to præparater på venstre og højre lår var tilfældig. Absorptionen blev fulgt ved kontinuerlig extern måling 15 af den tilbageværende radioaktivitet på injektionsstedet på hvert lår.
R-værdien blev fundet at være 0,78 (N = 15). Magnesiumioner har således en forstærkende virkning på absorptionen af insulin hos mennesker, når der ikke er retarderende substanser 20 til stede.
Eksempel 11
Der fremstilles en opløsning med følgende sammensætning: 50 IU/ml zinkfri monokomponent humaninsulin, 0,5 M MgCl2, 2 g m-cresol/1; pH indstilles til 5,8.
Eksempel 12
DK 157901 B
21
Dette eksempel er en sammenligning mellem en opløsning (A) ifølge den foreliggende opfindelse og en opløsning (B) ifølge U.S.-patentskrift nr. 4.472.385, eksempel 8, idet svine-5 insulin dog var erstattet af humaninsulin.
Opløsning A: 0,24 M MgSO^, 0,03 M magnesiumsuccinat, 2 g phenol/1, 100 IU/ml zinkfri monokomponent humaninsulin inde- 125 holdende en spormængde I-humaninsulm; pH 6,1.
Opløsning B: 0,002 M MgC^* 16 g glycerol/1, 2 g 10 phenol/1, 100 IU/ml monokomponent humaninsulin indeholdende 0,4% 125 zxnk og en spormængde I-humanmsulin; pH 7,5.
Der blev subkutant injiceret 4 IU af opløsning A på den ene side af halsen hos 6 grise og 4 IU af opløsning B på den anden side i de samme 6 grise.
15 Gennemsnittet af (se eksempel 5) blev fundet at være 1,17 og 1,58 for henholdsvis opløsning A og B svarende til et forhold på 0,74.
Dette eksempel beviser følgelig, at præparatet ifølge den foreliggende opfindelse overraskende har en meget hurtigere 20 virkning end det kendte præparat.
De træk, der er angivet i den foregående beskrivelse og i de følgende krav kan, både hver for sig og i enhver kombination deraf, være af betydning for udførelsen af denne opfindelse i dens forskellige former.
Claims (10)
1. Insulinpræparater til parenteral administration indeholdende magnesiumioner og mindst 20 insulinenheder pr. ml, kendetegnet ved, at de består af en opløsning af insulin eller 5 af et derivat deraf og magnesiumioner i en magnesiumkoncentration i området fra over 0,01 til 0,5 M, hvilket præparat har en pH-værdi i området fra ca. 3 til 8,5, fortrinsvis under 8, og eventuelt indeholdende et protraheret virkende bundfald af insulin eller et derivat deraf.
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er en opløsning.
3. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at det har en pH-værdi i området fra ca. 4 til ca. 6,2 og fortrinsvis har en magnesiumkoncentration 15 over ca. 0,05 M.
4. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at magnesiumkoncentrationen er over ca. 0,05 M, mere fortrukket i området fra 0,08 M til 0,3 M.
5. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det 20 har en aktivitet i området fra under ca. 500 insulinenheder pr. ml., fortrinsvis fra ca. 30 - ca. 200 insulinenheder pr. ml, mest foretrukket fra ca. 40 - ca. 100 insulinenheder pr. ml.
6. Opløsning ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at pH-værdien er i området fra ca. 25. til ca. 6. DK 157901 B
7. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at det indeholder zink og/eller protamin.
8. Opløsning ifølge et hvilket som helst af de fore-5 gående krav, kendetegnet véd, at det indeholder mindre end ca.l zinkion pr. hexamer insulin eller insulinderivat, fortrinsvis mindre end ca. 0,5 zinkioner pr. hexamer insulin eller insulinderivat, mere foretrukket mindre end ca. 0,1 zinkioner pr. hexamer insulin eller insulinde’rivat.
9. Opløsning ifølge et hvilket som helst af de fore gående krav, kendetegnet ved, at det indeholder over ca. 5% (vægt/vægt), fortrinvis over ca. 10%, protamin baseret på indholdet af insulin eller insulinderivat og fortrinsvis mindre end ca. 50% protamin, mere foretrukket mindre end 40% protamin, med 15 det forbehold, at pH-værdien er under 6,2.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af insulinopløsninger, som angivet i et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at et magnesiumsalt, insulin eller et insulinderivat og vand blandes i relevante mængder, og om nød-20 vendigt indstilles pH-værdien.
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK540087A DK157901C (da) | 1986-10-20 | 1987-10-16 | Insulinpraeparat til parenteral administration indeholdende magnesiumioner |
| EP88301590A EP0280534B1 (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Novel insulin derivatives |
| IE49988A IE62879B1 (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Novel insulin derivatives |
| NZ223630A NZ223630A (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Insulin derivative and pharmaceutical compositions |
| AT88301590T ATE88353T1 (de) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Insulinderivate. |
| ES88301590T ES2053723T3 (es) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Nuevos derivados de insulina. |
| PT86819A PT86819B (pt) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Processo para a preparacao de novos derivados da insulina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| FI884914A FI884914A7 (fi) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Uusia insuliinijohdannaisia |
| AU13976/88A AU612141B2 (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Novel insulin derivatives |
| JP63502325A JP2606915B2 (ja) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | 新規インシュリン誘導体 |
| DE8888301590T DE3880346T2 (de) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Insulinderivate. |
| CA000559755A CA1339416C (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Insulin derivatives |
| PCT/DK1988/000033 WO1988006599A1 (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Novel insulin derivatives |
| DE2000175034 DE10075034I1 (de) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Insulinderivate |
| NO884724A NO884724D0 (no) | 1987-02-25 | 1988-10-24 | Nye insulinderivater. |
| DK590388A DK590388D0 (da) | 1987-02-25 | 1988-10-25 | Hidtil ukendte insulinderivater |
| NL300029C NL300029I1 (nl) | 1987-02-25 | 2000-11-21 | nieuwe insulinederivaten. |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK503386 | 1986-10-20 | ||
| DK503386A DK503386D0 (da) | 1986-10-20 | 1986-10-20 | Peptidpraeparater |
| DK356987 | 1987-07-10 | ||
| DK356987A DK356987D0 (da) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | |
| DK540087 | 1987-10-16 | ||
| DK540087A DK157901C (da) | 1986-10-20 | 1987-10-16 | Insulinpraeparat til parenteral administration indeholdende magnesiumioner |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK540087D0 DK540087D0 (da) | 1987-10-16 |
| DK540087A DK540087A (da) | 1988-06-08 |
| DK157901B true DK157901B (da) | 1990-03-05 |
| DK157901C DK157901C (da) | 1990-08-06 |
Family
ID=27221814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK540087A DK157901C (da) | 1986-10-20 | 1987-10-16 | Insulinpraeparat til parenteral administration indeholdende magnesiumioner |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK157901C (da) |
-
1987
- 1987-10-16 DK DK540087A patent/DK157901C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK540087D0 (da) | 1987-10-16 |
| DK157901C (da) | 1990-08-06 |
| DK540087A (da) | 1988-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1316819C (en) | Insulin preparations containing magnesium ions | |
| DE69019534T2 (de) | Insulinzubereitungen, die nikotinsäure oder nikotinamid enthalten. | |
| US4608364A (en) | Pharmaceutical agent for the treatment of diabetes mellitus | |
| DE69734653T2 (de) | Pharmazeutische formulierung, bestehend aus menschlichem wachstumshormon, histidine und einem nichtionischen detergenz | |
| JP6581606B2 (ja) | 選択的グルカゴン受容体アゴニストとしてのエキセンジン−４誘導体 | |
| US3917824A (en) | Pharmaceutical compositions containing epidermal growth factor or closely related derivatives thereof for inhibiting the secretion of acidic gastric juice in warm blooded animals | |
| CA1332354C (en) | Pharmaceutical formulation for the treatment of diabetes mellitus | |
| AU738413B2 (en) | Human growth hormone-containing aqueous pharmaceutical composition | |
| JP2003519195A (ja) | Ｇｌｐ−２製剤 | |
| EP1044016A1 (en) | Stabilised insulin compositions | |
| AU2020293576B2 (en) | Pharmaceutical parenteral composition of dual GLP1/2 agonist | |
| JP2022507627A (ja) | ポリ－アラニンｃ－ドメインのサブセグメントを有する単鎖インスリンアナログ | |
| KR20150021011A (ko) | 초고도 농축된, 속효성 인슐린 유사체 제형 | |
| CA1335924C (en) | Mixed crystals of insulin and insulin derivatives, a process for the preparation of these mixed crystals, pharmaceutical agents containing these mixed crystals, and the use thereof for the treatment of diabetes mellitus | |
| EA030220B1 (ru) | Устойчивая жидкая композиция, содержащая amg-416 (этелкалцетид) | |
| JPH05331071A (ja) | カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法 | |
| WO2022129311A1 (en) | Pharmaceutical composition of glp-1/glp-2 dual agonists | |
| DK157901B (da) | Insulinpraeparat til parenteral administration indeholdende magnesiumioner | |
| JPH0892125A (ja) | 水性医薬組成物 | |
| JPS63179831A (ja) | インシュリン製剤 | |
| KR20090056543A (ko) | Ｂ형 간염 바이러스(ｈｂｖ) 중화 인간 항체를 포함하는약학적 제제 | |
| NZ624493B2 (en) | Ultra-concentrated rapid-acting insulin analogue formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |