DK157810B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzhydrylsulfinylacetohydroxamsyrer - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzhydrylsulfinylacetohydroxamsyrer Download PDFInfo
- Publication number
- DK157810B DK157810B DK253383A DK253383A DK157810B DK 157810 B DK157810 B DK 157810B DK 253383 A DK253383 A DK 253383A DK 253383 A DK253383 A DK 253383A DK 157810 B DK157810 B DK 157810B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- crl
- compound
- compounds
- mice
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 DK 157810 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzhydrylsul- finylacetohydroxamsyrer med den i det følgende anførte almene formel (I). De omhandlede forbindelser er anvendelige inden for terapien, især som forbindelser, som er aktive over for centralnervesystemet (CNS).
5
Fra USA patentskrift nr. 4 066 686 kendes et vist antal benzhydrylsulfinyl-hydroxamsyrer med formlen 10 (c6H5)2ai-so-(ai2)n-c^ (lo)
^NHOH
(hvori n har værdien 1, 2 eller 3). Det er ligeledes kendt, at forbindelserne med formlen (lo) er 15 o forbindelser, der indvirker pa centralnervesystemet. Man ved især, at benzhydrylsulfinylacetohydroxamsyrer (jvf.
eks. 1 i ovennævnte patent skrift, kode nr. CRL 40028) er et fremragende psykostimulerende middel, og at benz- hydrylsulfinylpropionhydroxamsyre (jvf. eks. 6 i oven- 20 nævnte patentskrift, kode nr. CRL 40260) og benz-hydrylsulfinylbutyrohydroxamsyre (jvf. eks 9 i ovennævnte patentskrift, kode nr. CRL 40278) er forbindelser med sedativ-virkning.
25
Man har nu på overraskende måde fundet, at de omhandlede forbindelser med den senere viste formel (I) er forbindelser, der (i) er nyttige som psykostimulerende midler, og (ii) er i besiddelse af anti-aggressive-egenskaber, medens det ovenfor nævnte psykostimulerende
OQ
middel, benzhydrylsulfinylacetohydroxamsyre, ikke udviser anti-aggressive-egenskaber.
De hidtil ukendte benzhydrylsulfinylacetohydroxamsyre-derivater, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge op-35 findelsen har den almene formel:
2 DK 157810B
/ v=y CH-SO-CK -C^
Xixx KH0!! X2 hvori: 10 betegner F, Cl, Br eller CF^; og X2, som er identisk med eller forskellig fra X^, betegner H, F, Cl, Br eller CF3.
15 Foretrukne blandt de omhandlede forbindelser er sådanne, hvor gruppen X^ er placeret i parastillingen, og gruppen X3 ligeledes er i parastillingen. Blandt disse kan især nævnes 4-chlor-, 4-fluor-, 4,4’-dichlor- og 4,4’-difluor-derivaterne. Det mest interessante produkt fra et 20 terapeutisk synspunkt er 4,4'-difluor-benzhydrylsulfinyl-acetohydroxamsyre.
I efterfølgende tabel I er til belysning anført nogle eksempler på de omhandlede forbindelser (eksempel 1-8) og 25 homologe forbindelser hertil, som er kendt fra ovennævnte USA patentskrift (nr. A1-A3).
Indenfor neuropsykopharmakologien er de omhandlede halogenerede derivater psykostimulerende midler. De forhøjer 30 ligesom CRL 40028 (forbindelsen Al) den spontane bevægelighed hos mus, og de forbedrer genvindingen af bevægeligheden hos mus, hvis bevægelighed er blevet reduceret såvel ved opholdet i et snævert rum som ved angreb med lavt oxygenindhold. I modsætning hertil formindsker 35 forbindelserne CRL 40260 (forbindelsen A2) og VRL 40278 (forbindelsen A3) den spontane bevægelighed hos mus, og de medfører ikke genvinding af bevægeligheds-aktiviteten 3
DK 157810 B
hos mus, som har nået denne bevægelighed reduceret. Hovedforskellen mellem de halogenerede omhandlede forbindelser og det psykostimulerende middel (Al) ligger i den kendsgerning, at de halogenerede forbindelser be-5 sidder anti-aggressiv-virkning, medens det hidtil kendte produkt ikke har en sådan egenskab.
10 15 20 25 30 35
4 DK 157810B
Tabel I
f\ ...............
5 XfV=/ \
N 1 ^NHOH
x^W
10
Produkt Kodenummer X^ n Virkning Smp.
på CNS
15 Eks. 1 CRL 40941 4-F 4-F 1 (b) 2 CRL 4Q933A 4-C1 Hl (b)
3 CRL 41018A 4-F Η 1 (b) 159-160 °C
4 CRL 40933B 4-C1 4-C1 1 (b) 145-146 °C
5 - 4-Br 4-Br 1 (b) 140-141 °C
20 6 - 4-CF3 h 1 (b) 162-163 °C
7 - 4-CF3 4-CF3 1 (b) 169-170 °C
8 - 4-Br H 1 (b) 133-144 °C
Al (a) CRL 40028 Η Η 1 (b) 25 - A2 (a) CRL 40260 Η H 2 (c) A3 (a) CRL 40278 Η H 3 (c) 30 Noter: (a) : omtalt i USA patentskrift nr. 4 066 686; (b) : psykostimulerende middel (c) : middel med sedativ virkning.
35
5 DK 157810 B
I det følgende skal omtales sammeligningsforsøg, som er blevet gennemført med hensyn til de ovenfor omtalte anti-aggressiv-egenskaber.
5 Man anvendte følgende forsøgsmetode. Grupper på tre hanmus (fire bur pr. produkt og pr. dosis) modtog, efter at de havde været adskilt i tre uger i hver sin halvdel af et bur, som var delt ved hjælp af et opakt lukke, de produkter, som skulle afprøves, på intraperetoneal måde i 10 suspension i en vandig opløsning af gummi arabicum, idet kontroldyrene (seks bur) kun fik den vandige opløsning af gummi arabicum. En halv time senere blev de to grupper af dyr i et og samme bur forenet derved, at man fjernede det opake lukke, og man iagttog det antal slagsmål, som 15 foregik i løbet af ti minutter. De i efterfølgende tabel II anførte resultater viser, at selv ved en dosering på 256 mg/kg, som fremkalder en ophidselse hos musene, inhiberer de omhandlede halogenerede forbindelser med formel I klart aggressiviteten imellem grupperne, derved 20 at de formindsker antallet af slagsmål i forhold til kontrolgrupperne, hvilket ikke er tilfældet med det psykostimulerende middel Al.
25 30 35
DK 157810 B
6
Tabel II
Produkt Kodenummer Dosis Variation i aggres- mg/kg siviteten mellem 5 grupperne
Eksempel 1 CRL 40941 256 (a) -20% 1 CRL 40941 128 -61% 1 CRL 40941 64 -58% 10 - 2 CRL 40933A 256 (a) -22% 2 CRL 40933A 128 -57% 2 CRL 40933A 64 -51% 15 Al CRL 40028 256 (a) +36%
Al CRL 40028 128 - 3%
Al CRL 40028 64 + 2%
Note: 20 (a) : Dosis, der fremkalder ophidselse hos mus.
De omhandlede forbindelser finder anvendelse i terapeutiske præparater, der er ejendommelige derved, at de indeholder mindst en forbindelse med formlen (I) som 25 aktiv bestanddel i forbindelse med et fysiologisk acceptabelt strækkemiddel. Den pågældende forbindelse skal naturligvis anvendes i en farmaceutisk effektiv dosis.
30 De omhandlede forbindelser fremstilles ved i sig selv velkendte metoder under anvendelse af klassiske reaktionsmekanismer. Analogifremgangsmåden til fremstilling af de i krav 11 s indledning beskrevne forbindelser er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnede del anførte.
De efterfølgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen samt egenskaberne ved de omhandlede forbin- 35 7
DK 157810B
delser.
Præparation I
5 Fremstilling af 4,4'-difluorbenzhydrylsulfinylacetohy-droxamsyre (eksempel 1, kodenummer: CRL 40941) a) 4,4*-difluorbenzhydrylsulfinylacetohydroxamsyre 10
Man behandler 14,7 g (0,05 mol) difluorbenzhydrylthio-eddikesyre (smp. 117-118 °C) i opløsning i 50 ml dichlorethan med 6 ml methanol og 0,5 ml koncentreret svovlsyre. Efter 6 timer under tilbagesvaling vaskes med 15 vand, med fortyndet hydrogencarbonat, og der tørres og inddampes under vakuum.
Den olieagtige inddampningsrest, som hovedsageligt består af methyl-4,4f-difluorbenzhydrylthioacetat, behandles 20 natten over ved 20 °C med en opløsning fremstillet af 2,3 g (0,1 gramatom) natrium, 3,5 g (0,05 mol) hydroxyl-aminhydrochlorid og 160 ml vandfrit methanol.
Man inddamper til tørhed under vakuum, genopløser i 200 25 ml vand, filtrerer over kul, gør sur med 3N HC1, ekstraherer med ether, vasker med vand, tørrer, inddamper og omkrystalliserer inddampningsresten ud fra petroleums-ether. På denne måde opnås den forventede hydroxamsyre (smp. = 75-76 °C) med et udbytte på 85%.
30 35 8
DK 157810 B
b) CRL 40941
Man oxiderer ved en temperatur lavere end eller lig med 45 °C 14,2 g (0,046 mol) 4,4'-difluorbenzhydrylthio-5 acetohydroxamsyre i opløsning i 50 ml eddikesyre med 4,6 ml hydrogenperoxid med styrken 110 rumfang (dvs. en koncentreret opløsning, ca. 30%, der udvikler gasformig oxygen i en mængde på ca. 100 gange sit rumfang.
Eddikesyren afdampes under vakuum, der genopløses i vand, 10 afsuges og vaskes med vand. Ved omkrystallisationen ud fra en blanding af methanol og vand (50:50) v/v opnår man forbindelsen CRL 40941 med et totaludbytte på 60% (smp. = 90-91 °C).
15 Præparation II
Fremstilling af 4-chlorbenzhydrylsulfinylacetohydrox-amsyre (eksempel 2, kodenummer : CRL 40933A) 20
Idet man går frem analogt med fremgangsmåde i præparation I, idet man dog erstatter 4,4'-difluorbenzhydrylthio-eddikesyre med 4-chlorbenzhydrylthioeddikesyre (smp. 101-102 °C), opnår man methyl-4-benzhydrylthioacetat (som man 25 ikke isolerer), 4-chlorbenzhydrylthioacetohydroxamsyre og derpå ved oxidation under anvendelse af O2 forbindelsen CRL 40933A.
I det efterfølgende er anført de resultater, som man har 30 opnået ved forsøg udført med forbindelsen CRL 40941 (produktet fra eksempel 1) med henblik på dets neuro-psykopharmakologiske egenskaber. Ved disse forsøg blev forbindelsen CRL 40941 indgivet på intraperitoneal måde i suspension i en vandig opløsning af gummi arabicum og i 35 et rumfang på 20 ml/kg for hanmus og i et rumfang på 5 ml/kg for hanrotter.
DK 157810B
9 I - Toxicitet Værdien for DL-0 (den maksimale dosis uden dødsfald) for forbindelsen CRL 40941 anvendt interperitonealt på hanmus 5 er større end 512 mg/kg.
En tredjedel af de mus, der fik en dosis på 1.024 mg/kg CRL 40941 interperitonealt udviste mavekramper, en forringet respiration samt sedation 45 minutter efter 10 indgiften, hvorpå de døde 24 timer efter indgift.
II - Almindelig opførsel samt reaktionsevner
Man iagttog grupper på 3 dyr før, samt efter 15 min., 30 15 min., 1 time, 2 timer, 3 timer og 24 timer i forhold til indgiften. Man konstaterede: 10) hos mus - ved en dosis på 256 mg/kg: 20 en forbigående sedation (af en varighed på 0,25 timer) og derpå en ophidselsestilstand i 3 timer, en hypothermi (-1,9 °C) igennem 3 timer, samt 25 en hypermotilitet - ved en dosis 64 mg/kg: 30 en forbigående sedation varende mindst 0,25 timer - ved dosis 16 mg/kg: en forbigående sedation (varighed mindre end 0,25 ti-35 mer)
“ DK 157810B
2 °) hos rotte - ved dosis 128 mg/kg; en ophidselse under den første time efter indgiften, 5 en forøgelse af reaktionsevnen over for berøring i fra 1 til 3 timer, en undertrykt respiration igennem 0,5 timer, 10 en pupiludvidelse i mere end 3 timer - ved dosis 32 mg/kg: 15 en sedation på 0,5 timer, samt en undertrykt respiration i 0,5 timer.
III - Forsøg på centralnervesystemet 20 A - Vekselvirkning med apomorfin 10) hos mus 25 Hold på 6 mus modtog forbindelsen CRL 40941 en halv time før subcutan indsprøjtning af apomorfin i dosering på 1 eller 16 mg/kg.
Det iagttages, at CRL 40941 efterlod uændret hypothermi, 30 holdning over for lodretstillelse samt stereotypisk adfærd fremkaldt af apomorfin på mus.
20) hos rotter 35 Forbindelsen CRL 40941 blev indgivet til grupper på 6 rotter en halv time før subcutan indsprøjtning med 0,5 mg/kg apomorfin. Man konstaterer, at især ved en dosis på
U DK 157810B
128 mg/kg førte CRL 40941 til forlængelse af varigheden af de stereotypiske adfærd, som blev fremkaldt af apomorfin hos rotter, medens den fra den kendte teknik kendte forbindelse CRL 40028 ikke modificerede den 5 stereotype adfærd, som blev fremkaldt af apomorfin på rotter.
B - Vekselvirkning med amfetamin 10 Amfetamin (2 mg/kg) blev indsprøjtet intraperitonealt på hold af 6 rotter en halv time før indgift af forbindelsen CRL 40941. Man iagttog, at især en dosis på 28 mg/kg af forbindelsen CRL 40941 potentialiserer en varighed af de amfetaminfremkaldte stereotypiske adfærd, medens den 15 kendte forbindelse CRL 40028 i en dosering på 256 mg/kg ikke modificerer den stereotype adfærd, som skyldes amfetamin.
C - Vekselvirkning med reserpin 20 4 timer før intraperitoneal indsprøjtning af 2,5 mg/kg resesrpin modtog hold på 6 mus forbindelsen CRL 40941.
Man bemærkede, at ved kraftig dosis (128 mg/kg) formindskede forbindelsen CRL 40941 meget moderat 25 intensiteten af ptosis (nedsænkning af øvre øjenlåg) fremkaldt af reserpin, hvorimod den ikke modificerede hypothermien.
D - Vekselvirkning med oxotremorin 30
Forbindelsen CRL 40941 blev indgivet til hold på 6 mus en halv time før intraperitoneal indsprøjtning af 0,5 mg/kg oxotremorin.
35
12 DK 157810 B
1 - Indvirkning på temperaturen
Forbindelsen CRL 40941 modvirker meget delvis den hypothermiske virkning, der skyldes oxotremorin; men 5 denne meget begrænsede antagonisme vokser ikke med dosis.
2 - Indvirkning på rystelserne
Forbindelsen CRL 40941 modificerer ikke på følelig måde 10 rystelser, der skyldes oxotremorin.
3 - Indvirkning på de perifere cholinergiske symptomer
Forbindelsen CRL 40941 efterlader praktisk talt uændret 15 de tegn på perifere cholinergiske stimuleringer, som fremkaldes af oxotremorin.
E - Indvirkning på testen med fire skiver, trækketesten og elektrochok 20
Den pågældende test udføres på hold på 10 mus en halv time efter indgift af CRL 40941.
Man iagttager, at forbindelsen CRL 40941 ikke medfører en 25 forøgelse af antallet af straffe-passager. Den fremkalder ikke en væsentlig motorisk tilbagegang, og, i modsætning til det tidligere nævnte stof CRL 40028, modificerer den ikke elektrochokets krampedannende og dødbringende virkninger.
30 F - Indvirkningen på den spontane bevægelighed
En halv time efter at have modtaget forbindelsen CRL 40941 anbragte man mus (6 pr. dosis, 12 kontroldyr) i et 35 såkaldt "aktimeter", hvor deres bevægelighed blev optegnet i 30 minutter.
DK 157810 B
13
Man iagttog ved dosis på 64 og 256 mg/kg, at CRL 40941 stimulerer den spontane bevægelsesaktivitet hos mus.
G - Indvirkning over for nogle opførselsformer, som er 5 forstyrret af forskellige midler 1°) Bevægelighed, der er reduceret ved ophold i et snævert rum 10 Efter 18 timers ophold i de såkaldte aktimetre modtog mus (6 pr. dosis, 12 kontroldyr) forbindelsen CRL 40941. De blev straks anbragt i deres respektive snævre rum, og en halv time senere optegnede man deres bevægelighed igennem 30 minutter.
15
Forbindelsen CRL 40941 fremkaldte en ganske tydelig tilbagevending til aktiviteten hos de mus, som var blevet tilvænnet det snævre rum. Ved lavere dosis (4 og 16 mg/kg) var denne virkning mindre udpræget.
20 2°) Bevægelighed, der er reduceret ved angreb med lavt iltindhold
En halv time efter at have modtaget forbindelsen CRL 25 40941 underkastedes mus (10 pr. dosis, 20 kontroldyr) en akut undertryks-anoxi [tryksænkning på 600 mm Hg (dvs. ca. 8 x 10* Pa) i 90 sekunder, og derpå afspænding på 45 sekunder], hvorpå de anbringes i et såkaldt aktimeter, hvor deres bevægelighed optegnes i 10 minutter.
30
Man iagttager, at forbindelsen CRL 40941 i dosis på 16, 64 og især 256 mg/kg medfører en forbedring af genvinding af bevægeligheden hos mus, hvis bevægelighed er blevet undertrykt som følge af et kort ophold i et rum med 35 reduceret tryk.
DK 157810 B
14 3° Kvælende anoxi
Grupper på 10 mus modtog forbindelsen CRL 40941 en halv time før intraperitoneal indgift på 32 mg/kg af 5 gallaintriiodethylat.
Forbindelsen CRL 40941 forkortede i kraftig dosis (256 mg/kg) den forsinkede fremkomst af kramper og den påfølgende død fremkaldt af en kvælende anoxi, som blev 10 fremkaldt af gallamintriiodethylat, som er et refe rencestof med curare-virkning.
H - Vekselvirkning med barbital 15 En halv time efter indgift af CRL 40941 modtog hold på 10 mus en intraperitoneal indsprøjtning af barbital (220 mg/kg).
Forbindelsen CRL 40941 formindsker klart i en dosis på 64 20 og 128 mg/kg varigheden af den barbitursyrefremkaldte søvn.
Forbindelsen CRL 40941 er i besiddelse af neuro-psykopharmakologiske egenskaber, der er analoge med 25 egenskaberne for CRL 40028, som er et velkendt psyko- stimulerende middel. Forbindelsen adskiller sig imidlertid fra sidstnævnte ved sin anti-aggressiv-virkning-egenskaber, samt ved sin virkning over for elektrochok.
30
Man har ligeledes konstateret, at forbindelsen CRL 40941 udviser en anden fordel i forhold til CRL 40028 med hensyn til assimileringen ad oral vej. CRL 40941 er faktisk som psykostimulerende middel klart mere effektivt 35 indgivet per os hos rotter og hos mennesker end forbindelsen CRL 40028.
DK 157810 B
15 I - Konklusion
Fra et klinisk synspunkt, fungerer CRL 40941 ved dosis, som er dobbelt så svage som ved CRL 40941. Man har på 5 mennesker opnået fremragende resultater, når det blev indgivet per os i en mængde på 2 til 3 kapsler eller tabletter (hver indeholdende 50 mg aktiv bestanddel) pr. dag, især i løbet af 2 til 8 uger under behandling af hypersomni (overdreven søvn) og af psykasteni (psykisk 10 svækkelse).
15 20 25 30 35
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzhydryl-5 sulfinylacetohydroxamsyrer med den almene formel: A / * 7 \ A (I) Xi CH-SO-CH.-Gr 10 / 2 \ // ^ \ NHOH jL> ........... 2 15 hvori: - X^ betegner F, Cl, Br eller CF^, og - som er identisk med eller forskellig fra betegner H, F, Cl, Br eller CF^, 20 kendetegnet ved, at man successivt: (a) i en alkohol ROH, hvori R betegner C1“C2alkyl, omsætter et alkyl-halogen-benzhydrylthioacetat med den almene formel: 25 A \ \ch-s-ch2-co-o-r A X2 35 DK 157810 B 17 hvori R, X^ og X2 har den ovenfor anførte betydning, med hydroxylamin i støkiometriske mængder i nærvær af Na, NaOH eller KOH, til dannelse af en tilsvarende halogen-benzhydrylthioacetohydroxamsyre med den almene formel: 5 xa=A x° (m> 'CII-S-CHg-Cr ,0 ry' X2 15 hvori X1 og X2 har de ovenfor anførte betydninger, hvorpå man (b) underkaster den således opnåede syre (III) opløst i 20 eddikesyre en oxidations-reaktion under anvendelse af hydrogenperoxid med styrken 110-130 rumfang ved en temperatur lavere end eller lig med 45 °C.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 25 ved, at der fremstilles forbindelser, hvor grupperne X1 og X2 befinder sig i para-stillingen.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvor X^ er Cl i 4- 30 stillingen eller F i 4-stillingen, og X2 er H eller Cl i 4-stillingen eller F i 4-stillingen.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor X^ er F i 4- 35 stillingen, og X2 er F i 4-stillingen.
18 DK 157810 B
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor er Cl i 4-stillingen, og ^ er H* 5 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8209805A FR2528041A1 (fr) | 1982-06-04 | 1982-06-04 | Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
FR8209805 | 1982-06-04 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK253383D0 DK253383D0 (da) | 1983-06-03 |
DK253383A DK253383A (da) | 1983-12-05 |
DK157810B true DK157810B (da) | 1990-02-19 |
DK157810C DK157810C (da) | 1990-07-09 |
Family
ID=9274666
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK253383A DK157810C (da) | 1982-06-04 | 1983-06-03 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzhydrylsulfinylacetohydroxamsyrer |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4489095A (da) |
EP (1) | EP0097547B1 (da) |
JP (1) | JPS591458A (da) |
AT (1) | ATE15186T1 (da) |
CA (1) | CA1192222A (da) |
DE (1) | DE3360669D1 (da) |
DK (1) | DK157810C (da) |
ES (1) | ES522984A0 (da) |
FR (1) | FR2528041A1 (da) |
IE (1) | IE54977B1 (da) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2606015B1 (fr) * | 1986-08-13 | 1989-05-19 | Lafon Labor | Derives du benzhydrylthiomethane, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique |
FR2602768B1 (fr) * | 1986-08-13 | 1989-02-03 | Lafon Labor | Derives de l'acide 2-(4,4'-difluoro benzhydryl thio) acetique, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique |
JP2521595B2 (ja) * | 1991-07-04 | 1996-08-07 | 江崎グリコ株式会社 | 精白粳米菓の製造方法 |
US5571825A (en) * | 1995-03-31 | 1996-11-05 | Warner-Lambert Company | Method of selectively inhibiting prostaglandin G/H synthase-2 |
EA001742B1 (ru) * | 1997-02-27 | 2001-08-27 | Американ Цианамид Компани | N-гидрокси-2-(алкил-, арил- или гетероарилсульфанил, -сульфинил или -сульфонил)-3-замещенные алкилов, арилов или гетероариламидов в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ |
US6172057B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-01-09 | American Cyanamid Company | N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors |
US6670358B2 (en) * | 2000-05-16 | 2003-12-30 | Cephalon, Inc. | Substituted thioacetamides |
US6492396B2 (en) * | 2000-05-16 | 2002-12-10 | Cephalon, Inc. | Substituted thioacetamides |
EP1437345A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-14 | Organisation de Synthese Mondiale Orsymonde | Novel method for preparing methyl 2-diphenylmethylsulfinylacetate |
JP2006518754A (ja) * | 2003-02-24 | 2006-08-17 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | ベンズヒドリルチオアセトアミドの改良製法 |
DK2649187T3 (da) | 2010-12-08 | 2018-01-29 | Codexis Inc | Biokatalysatorer og fremgangsmåder til syntesen af armodafinil |
FR2970711B1 (fr) | 2011-01-20 | 2016-03-04 | Hopitaux Paris Assist Publique | La lauflumide et ses enantiomeres, preparation et utilisations therapeutiques |
CN104059004A (zh) * | 2014-06-25 | 2014-09-24 | 江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司 | 一种2-[(4,4’-二卤-二苯基甲基)巯基]乙酸酯的制备方法 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2483671A (en) * | 1947-06-02 | 1949-10-04 | Parke Davis & Co | Aminoalkyl benzhydryl thioethers and their preparation |
US2618637A (en) * | 1950-03-18 | 1952-11-18 | Sterling Drug Inc | Tertiary - aminoalkyl diarylmethyl sulfones and their preparation |
US3157650A (en) * | 1962-09-04 | 1964-11-17 | Cilag Chemie | Amides of 2-aryl-ethanoic acids |
GB1121027A (en) * | 1966-06-23 | 1968-07-24 | Ici Ltd | New carboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof and compositions containing the same |
US3789072A (en) * | 1970-04-22 | 1974-01-29 | Squibb & Sons Inc | Carboxamides |
AT336589B (de) * | 1974-05-20 | 1977-05-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen biphenylderivaten |
FR2285859A1 (fr) * | 1974-09-30 | 1976-04-23 | Lafon Labor | Phenylsulfinyl-amidines et derives |
US4156011A (en) * | 1974-09-30 | 1979-05-22 | Societe Anonyme Dite: Laboratoire L. Lafon | Sulphur- and oxygen-containing diaryl compounds |
GB1520812A (en) * | 1975-10-02 | 1978-08-09 | Lafon Labor | Benzhydrylsulphinyl derivatives |
DE2546319C2 (de) * | 1975-10-16 | 1986-02-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Cyclohexylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel |
GB1574822A (en) * | 1976-03-23 | 1980-09-10 | Lafon Labor | Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
US4183927A (en) * | 1976-08-16 | 1980-01-15 | The Dow Chemical Company | Substituted phenylthioalkylamines and compositions thereof |
US4155907A (en) * | 1976-08-16 | 1979-05-22 | The Dow Chemical Company | Method for inhibiting ADP-induced platelet aggregation using phenylthioalkylamines |
GB1584462A (en) * | 1977-03-31 | 1981-02-11 | Lafon Labor | N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US4199597A (en) * | 1979-05-04 | 1980-04-22 | Schering Corporation | Omega-(4-polyfluoro-2-hydroxy-2-propyl)-2,3,6-substituted-phenoxy and phenylthio)alkanoic acids and compounds related thereto |
FR2502617B1 (da) * | 1981-03-25 | 1984-04-27 | Lafon Labor |
-
1982
- 1982-06-04 FR FR8209805A patent/FR2528041A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-05-20 IE IE1193/83A patent/IE54977B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-26 AT AT83401049T patent/ATE15186T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-26 EP EP83401049A patent/EP0097547B1/fr not_active Expired
- 1983-05-26 DE DE8383401049T patent/DE3360669D1/de not_active Expired
- 1983-05-26 US US06/498,592 patent/US4489095A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-27 CA CA000429082A patent/CA1192222A/en not_active Expired
- 1983-06-03 DK DK253383A patent/DK157810C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-03 ES ES522984A patent/ES522984A0/es active Granted
- 1983-06-04 JP JP58098797A patent/JPS591458A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES8403863A1 (es) | 1984-03-01 |
EP0097547A1 (fr) | 1984-01-04 |
IE54977B1 (en) | 1990-04-11 |
DK253383A (da) | 1983-12-05 |
EP0097547B1 (fr) | 1985-08-28 |
JPS591458A (ja) | 1984-01-06 |
IE831193L (en) | 1983-12-04 |
DK253383D0 (da) | 1983-06-03 |
DE3360669D1 (en) | 1985-10-03 |
ES522984A0 (es) | 1984-03-01 |
US4489095A (en) | 1984-12-18 |
DK157810C (da) | 1990-07-09 |
FR2528041A1 (fr) | 1983-12-09 |
JPS6136829B2 (da) | 1986-08-20 |
CA1192222A (en) | 1985-08-20 |
ATE15186T1 (de) | 1985-09-15 |
FR2528041B1 (da) | 1985-02-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK158039B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzhydrylsulfinylacetamidderivater | |
DK157810B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzhydrylsulfinylacetohydroxamsyrer | |
DK171197B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af acetohydroxamsyrer | |
US2918408A (en) | Anti-spasmodic compositions specific for treating spasm of the colon | |
JPS6045186B2 (ja) | 新規ベンズヒドリルスルフイニル誘導体 | |
PL118515B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of phenethanolamine | |
DE2160148A1 (de) | Arzneimittel | |
JPS627182B2 (da) | ||
DK174358B1 (da) | Terapeutiske midler indeholdende benzhydrylthiomethanderivater | |
BG60797B2 (bg) | Сол на(1-бензил-1н-индазол-3-ил)оксиоцетна киселина с лизин и метод за получаването й | |
EP0080940B1 (fr) | Nouveaux dérivés de 2-phényl-morpholine et compositions thérapeutiques | |
CH449652A (fr) | Procédé de préparation de nouvelles hydroxydiamines | |
JPS5934695B2 (ja) | 新規脱コレステロ−ル化合物の製法 | |
DK144822B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hoejredrejende 7-brom-6-chlor-3-(3-(3-hydroxy-2-peperidyl)-acetonyl)-4-3h-quinazolinon eller dets additionssalte med syrer | |
GB2122189A (en) | Alpha-(n-pyrrolyl)-phenylacetic acids esters thereof their preparation pharmaceutical compositions containing them and therapeutical applications thereof | |
DK158661B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzamido-alkyl-hydroxamsyrederivater. | |
US3155672A (en) | N-diphenylisomcotinamide | |
EP0211745B1 (fr) | Dérivé d'acide acétohydroxamique, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique | |
DK163183B (da) | N-(4-acetylaminophenacyl)-aminderivater, et terapeutisk middel indeholdende disse og deres fremstilling | |
SU1297726A3 (ru) | Способ получени производных индолизина или их фармацевтически приемлемых солей с органической или минеральной кислотой | |
US2442721A (en) | Benzoic acid esters of secondary alkylamino propanols | |
DE1805659C (de) | 10-(3-Diäthylaminopropionyl)-3-trifluormethyl-phenothiazin-hydrochlorid | |
US3084101A (en) | Para-halogenphenyl ethylsulfones: central nervous system depressants | |
FI65236B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara arylsulfinylacetohydroxamsyror | |
CA1064033A (fr) | Derives de tetrahydro m.oxazines substitutes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |