DK154704B - Fremgangsmaade til fremstilling af et sesquiterpenderivat eller salte deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af et sesquiterpenderivat eller salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK154704B DK154704B DK212778AA DK212778A DK154704B DK 154704 B DK154704 B DK 154704B DK 212778A A DK212778A A DK 212778AA DK 212778 A DK212778 A DK 212778A DK 154704 B DK154704 B DK 154704B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- stachybotrys
- colony
- ifo
- approx
- strain
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 238000005392 polarisation enhancment during attached nucleus testing Methods 0.000 title 1
- 241001574328 Stachybotrys sp. Species 0.000 claims description 32
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 26
- 241001279361 Stachybotrys Species 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 14
- 229930004725 sesquiterpene Natural products 0.000 claims description 14
- 150000004354 sesquiterpene derivatives Chemical class 0.000 claims description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241001279364 Stachybotrys chartarum Species 0.000 claims description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 241001598067 Memnoniella echinata Species 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 claims description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 11
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 230000002391 anti-complement effect Effects 0.000 description 7
- 108010008730 anticomplement Proteins 0.000 description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 7
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 230000003171 anti-complementary effect Effects 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940099898 chlorophyllin Drugs 0.000 description 5
- 235000019805 chlorophyllin Nutrition 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229940124418 agent for nephritis Drugs 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 3
- 230000018842 conidium formation Effects 0.000 description 3
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHFSXYXPFFVTJU-UHFFFAOYSA-N 4,4,7,8a-tetramethyl-1,2,3,4a,5,6,7,8-octahydronaphthalene-2,3-diol Chemical compound CC1CCC2C(C)(C)C(O)C(O)CC2(C)C1 JHFSXYXPFFVTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 2
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 2
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 2
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241001558929 Sclerotium <basidiomycota> Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 XAD-2 Chemical compound 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical group ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 210000000231 kidney cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 2
- 231100000637 nephrotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-XRIVEGAOSA-N 2,3-dideuteriopyridine Chemical compound [2H]C1=CC=CN=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-XRIVEGAOSA-N 0.000 description 1
- ORIHZIZPTZTNCU-VMPITWQZSA-N 2-[(E)-hydroxyiminomethyl]phenol Chemical compound O\N=C\C1=CC=CC=C1O ORIHZIZPTZTNCU-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical class NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000000940 FEMA 2235 Substances 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 240000008669 Hedera helix Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001466453 Laminaria Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001598061 Stachybotrys cylindrospora Species 0.000 description 1
- 241001103812 Stachybotrys reniformis Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000006481 glucose medium Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005204 hydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- IOUVKUPGCMBWBT-QNDFHXLGSA-N phlorizin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOUVKUPGCMBWBT-QNDFHXLGSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000009751 slip forming Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M sodium;3-trimethylsilylpropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C[Si](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002623 sporogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/04—Oxygen as only ring hetero atoms containing a five-membered hetero ring, e.g. griseofulvin, vitamin C
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
DK 154704 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt sesquiterpenderivat med den i krav 1's indledning anførte formel (la) eller salte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Dette sesquiterpenderivat og dets salte har en hæmmende virkning over for dyrs komplementsystem (en antikomplementær aktivitet) og antitumor-aktivitet og er anvendelige som aktive bestanddele i terapeutiske kompositioner, der er effektive over for f.eks. autoimmun-sygdomme, nephritis, rheumatisme, collagen-sygdomme, allergisygdomme eller kræftsygdomme, eller som mellemprodukter ved fremstilling af sådanne aktive bestanddele.
Betegnelsen "komplement" refererer til en kompleks gruppe af
2 DK 154704 B
proteiner i legemsvæsker, der i samarbejde med antistoffer eller andre faktorer spiller en vigtig rolle som mediatorer for immune, allergiske, immunokemiske og/eller immunopatologiske reaktioner. Reaktioner, hvori et komplement deltager, finder sted i blodserum eller i andre legemsvæsker og betragtes derfor som humorale reaktioner.
Det er rapporteret, at komplementsystemet har vist sig at være involveret i inflammation, koagulering, fibrinolyse, antistof-anti-gen-reaktioner og andre metaboliske processer (jvf. U.S. patentskrift nr. 4.021.544, Bull. World Health Org., 39_r 935-938 (1968), Scientific American, 929 (nr. 5), 54-56 (1973), Medical World News, 11. Oktober, 53-58, 64-66 (1974) , Harvey Lectures, 66^, 75-104 (1972) , The New England Journal of Medic., 282/ 489-495, 545-549, 592-596, 642-646 (1972), The John Hopkins Med. J., 128, 57-74 (1971), og Federation Proceedings, 32^, 134-137 (1973)).
Forskellige forbindelser er kendt som forbindelser med en anti-komplementær aktivitet, såsom ethylendiamintetraeddikesyre (EDTA), Saldox, phlorizin (som beskrevet i Borsos. J. Immunol. 94 (4), 629 (1964)) hydroxybenzen-derivater (som beskrevet i Shir Mayer: Biochemistry N.Y., 2/ 3003 (1968), guanidiner og phenoxyacetamider (som beskrevet i B.R. Baker: J. Med. Chem. 12, 408 (1968)), phosphonat-estere (som beskrevet i E.L. Becker: B.B.A. 147, 289 (1967)), chloro-phyllin, glycyrrhizin, osv. Disse forbindelser er imidlertid ikke tilfredsstillende for praktiske formål, fordi de er meget toxiske, eller de har en lav antikomplementær aktivitet. Så vidt vides, findes der i handlen ingen antikomplementær forbindelse eller noget anti-komplementært middel.
Det ved den omhandlede fremgangsmåde fremstillede hidtil ukendte sesquiterpenderivat med høj antikomplementær aktivitet og lav toxicitet er derivatet 6,7-dihydroxy-2,5,5,8a-tetramethyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalen-l-spiro-21-(61,71-difor-myl-4'-hydroxy-21,3'-dihydrobenzofuran) med formlen (la): ho
3 . DK 154704 B
-CHO
--\ -CH0 σι3 / / L--o' da) HO r -CH3 H0_ ch3 ch3 og salte deraf, og fremstillingen foregår ved, at en mikroorganisme af slægten Stachybotrys dyrkes aerobt i et dyrkningsmedium indeholdende assimilerbare kilder for nitrogen, carbon, uorganiske salte og spormineraler, ved et pH på fra ca. 3,5 til ca. 11,5 og en temperatur på fra ca. 15°C til ca. 35°C, og det resulterende produkt med formlen (la) udvindes fra dyrkningsvæsken og, om ønsket, overføres i et salt deraf.
Den anvendte mikroorganisme vælges hensigtsmæssigt blandt:
Stachybotrys alternans IFO 9355,
Stachybotrys chartarum IFO 5369,
Stachybotrys chartarum IFO 7222,
Stachybotrys cylindrospora IFO 8858,
Stachybotrys echinata IFO 7525,
Stachybotrys reniformis IFO 7Q67 og især de nyligt isolerede hidtil ukendte stammer hørende til slægten Stachybotrys, som har fået navnene Stachybotrys complementi nov sp. K-76 (i det følgende omtalt som Stachybotrys sp. K-76), Stachybotrys complementi nov sp. T-789 (i det følgende betegnet som Stachybotrys sp. T-789) og Stachybotrys echinata var. T-791 (i det følgende betegnet som Stachybotrys sp. T-791).
Disse hidtil ukendte stammer er beskrevet nærmere nedenfor og under henvisning til tegningerne, på hvilke: fig. 1 og 2 er mikrofotografier af Stachybotrys complementi nov sp. K-76, fig. 3 er et mikrofotografi af Stachybotrys complementi nov sp. T-789, fig. 4 er et mikrotofografi af Stachybotrys echinata var. T-791, og
DK 154704 B
4 fig. 5 er et NMR-spektrum for forbindelsen med formlen (la) vundet i eksempel 1.
A. Findested.
(1) Stachybotrys sp· K-76.
Denne stamme blev isoleret fra jorden ved Ishigaki City, Okinawa, Japan.
(2) Stachybotrys sp. T-789.
Denne stamme blev isoleret fra jorden ved Naruto City, Tokushima, Japan.
(3) Stachybotrys sp. T-791
Denne stamme blev isoleret fra jorden ved Tokushima City, Tokushima, Japan.
(B) Karakteristika på forskellige dyrkningsmedier.
(1) Stachybotrys sp. K-76.
Kulturkarakteristika for denne stamme på forskellige dyrkningsmedier baseret på visuelle og mikroskopiske observationer (fig.
1 og 2) er som følger: (a) Visuel observation.
Der er observeret udmærket vækst på forskellige dyrkningsmedier, der er sædvanligt anvendt ved dyrkning af skimmelsvamp, men vedhæftningen af phialosporer er ikke nødvendigvis god undtagen på havremelagarmedium. Vækstbetingelserne på typiske medier er vist nedenfor.
(i) Maltekstrakt-Agarmedium.
Væksten er relativt langsom, og ved dyrkning ved 27°C i 30 dage dannes en stor koloni med en størrelse på 30 til 35 mm. Kolonien vokser i en cirkulær form, og koloni-periferien er stor med små uregelmæssige indskæringer. Overfladen af kolonien er glat, og lufthyfer strækker sig tykt som en cirkulær måtte ved koloniens midte og vokser tæt. Kolonien ændrer sig gradvis fra hvid på et tidligt dyrkningsstadium til let elfenbensfarvet (Li Ivory, 2ca). To uger efter dyrkningens begyndelse begynder phialosporer at dannes i let grad, men er knapt synlige for det blotte Øje. Sclerotium og andre seksuelle sporogene organer dannes ikke. Farven af koloniens bagside går fra farveløs til kobber-gyldenbrun (Copper Tan, 5ie). Et kobber-gyldenbrunt (Copper Tan, 5ie), opløseligt pigment dannes.
(ii) Kartoffel-Glucose-Agarmedium.
5
DK 154704 B
Væksten er god, og ved dyrkning ved 27°C i 30 dage når kolonistørrelsen 45 til 47 mm. Kolonivasksten er konveks ved koloniens midte, og koloni-periferien har en form med små uregmæssige indskæringer. Kolonien viser koncentriske cirkler eller folder startende ved koloniens midte. Fra det indledende dyrkningstrin er kolonien tykt dækket med hvide til perle-lyserøde (Pearl Pink, 4ca) hyfer. Efterhånden som dyrkningen skrider frem, bliver farven af kolonien sort-grå (Gray, i). En hel del sterigmasporemasser dannes. Store mængder små væskedråber ses. Farven af bagsiden går fra rust-gyldenbrun (Rust Tan, 5ie) til lys rosabrun (Li Rose Brown, 6½ lg). Et dannet opløseligt pigment har en flødekaramelfarve (Butter Scotch, 3ne), men er svagt.
(iii) Czapek's Dox-Agarmedium.
Væksten er god, og ved dyrkning ved 27°C i 30 dage når kolonistørrelsen 40 til 45 mm. Kolonien viser en koncentrisk fold, og kolonien har en bukkel ved koloniens midte. Koloniens periferi er bølget. Farven af koloniens bagside er gyldenbrun (Luggage Tan, 4ne), Ved koloniens overflade hæfter farveløse til hvide hyfer tyndt i en koncentrisk form fra midterdelen, der ikke er dækket med lufthyfer og har en toast-gyldenbrun farve (Toast Tan, 4Ag). Der ses ingen små væskedråber, men midterdelen af kolonien er meget hygroskopisk. Sterigmasporer dannes så at sige ikke. Det opløselige pigment er svagt og har en guldfarve (Gold, 2Ae).
(iv) Havremel-Agarmedium.
Væksten er meget hurtig, og ved dyrkning ved 27°C i 30 dage når koloniens størrelse 60 til 70 mm. Kolonien er tynd og flad, og fra det indledende dyrkningstrin dannes farveløse til hvide hyfer på hele overfladen af kolonien. Oprejste hyfer, 2 til 4 mm i størrelse, dannes kun ved koloniens midterdel, men er ikke tætte. To uger efter dyrkningens begyndelse spreder vedhæftningen af phialo-sporer sig over hele koloniens overflade, og farven af kolonien bliver lys oliven-gråbrun (Li Olive Drab, 1 Ai)· Farven af koloniens bagside er beige-brun (Beige Brown, 3ig) til gyldenbrun (Tan, 3ie). Det dannede opløselige pigment er svagt colonial-gult (Colonial Yellow, 2ca).
(2) Stachybotrys sp. T-789.
Kulturkarakteristika for stammen T-789, der er Fungi-Imper-fecti, på forskellige dyrkningsmedier blev observeret visuelt og
6 DK 154704 B
mikroskopisk (som vist i fig. 3), og resultaterne er beskrevet nedenfor, De morfologiske karakteristika for stammen T-789 ved mikroskopisk observation stemmer godt overens med de morfologiske karakteristika for Stachybotrys sp. K-76. Der er imidlertid forskelle i egenskaber på dyrkningsmedier. På de følgende to medier afviger deres karakteristika tydeligst.
(a) Visuel observation.
(i) Maltekstrakt-Agarmedium.
Væksten er meget langsom, og ved dyrkning ved 27°C i 30 dage når koloniens størrelse 17 til 20 mm. Den perifere del af kolonien vokser bølget og er begrænset. Kolonien har en buklet form ved midten af kolonien og en radial fold på koloniens periferi. Lufthyfer hæfter tyndt til hele koloniens overflade. Ved det indledende dyrkningstrin er hyferne hvide, og konidier dannes gradvis. Koloniens midterdel antager en muldvarpegrå farve (Mole, &), og konidierne vokser tæt. Konidiedannelse er ring-lignende mod koloniens periferi. Farven af koloniens bagside er kork-gyldenbrun (Cork Tan, 4ie). Det opløselige pigment er rigeligt, og er ravfarvet (Amber, 3£e).
(ii) Czapek's Dox-Agarmedium.
Væksten er god, og ved dyrkning ved 27°C i 30 dage når væksten 45 mm. Koloniens midterdel er konveks, og kolonien danner en radial fold. Koloniens perifere del viser en bølget vækst. Hvide lufthyfer hæfter tyndt i en koncentrisk cirkulær form udad fra den centrale konvekse del af kolonien. Konidier dannes koncentrisk kun ved koloniens perifere del. Hyferne er i den opløste tilstand ved den konvekse del og er meget hygroskopisk. Farven af koloniens bagside er sennepsbrun (Mustard Brown, 2pi). Intet opløseligt pigment dannes.
(3) Stachybotrys sp. T-791.
Kulturkarakteristika for T-791, der er Fungi-Imperfecti, på forskellige dyrkningsmedier baseret på visuelle og mikroskopiske observationer (vist i fig. 4) er som følger: (a) Visuel observation.
(i) Maltekstrakt-Agarmedium.
Væksten er hurtig og uregelmæssig. Farven af koloniens bagside er gyldenbrun (Tan, 3ie) til mørkebrun (Dk Brown, 2pn). Kolonien er flad, og konidiedannelse er god. Farven af hyferne er bis-quit (Bisquit, 2ec) til gyldenbrun (Tan, 3ie), og små væskedråber, der er ekssuderede, iagttages. Der dannes intet opløseligt pigment.
7 DK 154704 B
(ii) Kartoffel-Glucose-Medium.
Væksten er meget hurtig, og ved dyrkning ved 27°C i 30 dage når koloni-størrelsen 70 mm. Den perifere del af kolonien spredes dendritisk, og vedhæftede fortyndet-hvide hyfer iagttages. Små væskedråber er fremtrædende. Der iagttages så at sige ingen sporedannelse. Koloniens bagside er lys ravfarvet (Li Amber, 3ie). Intet opløseligt pigment dannes.
(iii) Czapek's Dox-Agarmedium.
Væksten er ringe.
(iv) Syntetisk skimmelsvamp-Agarmedium.
Væksten er ringe.
(v) Havremel-Agarmedium.
Væksten er udmærket, således at Petri-skålen er dækket i løbet af to uger. Kolonien er tynd og flad. Dannelse af hyfer er rigelig fra det indledende dyrkningstrin, og konidiedannelse er også hurtig. Koloniens farve ændres fra hvid til mørkebrun (Dk Brown, 3pn), efterhånden som dyrkningen skrider frem. Store mængder små væskedråber forekommer på hyferne. Intet opløseligt pigment dannes.
(C) Fysiologiske Egenskaber.
Stachybotrys K-76, T-789 og T-791 er alle aerobe stammer og har følgende fysiologiske egenskaber.
(1) Stachybotrys sp. K-76.
pH Temperatur
Vækstbetingelser 3,5-11,5 15 - 35°C
Optimale vækstbetingelser 6,0 - 9,5 20 - 32°C
(2) Stachybotrys sp. T-789 pH Temperatur
Vækstbetingelser 3,5-11,5 15 - 38°C
Optimale vækstbetingelser 4,5-10,5 20 - 32°C
(3) Stachybotrys sp. T-791 pH Temperatur
Vækstbetingelser 3,5-11,5 15 - 38°C
Optimale vækstbetingelser 4,5 - 9,5 20 - 30°C
(D) Morfologiske Egenskaber.
(1) Stachybotrys sp. K-76.
8
DK 154704 B
Det følgende ses klart af fig. 1 og 2. Sclerotium og andre seksuelle reproduktionsorganer ses ikke på forskellige dyrkningsmedier, men aseksuelle sporer af phialospore-typen ses at blive dan net.
Hyfer dannes på forskellige dyrkningsmedier, forgrenes kompliceret og strækker sig i langsgående og tværgående retning med en hyfebredde på 2-4ym.
Phialophorer forgrener simpelthen fra hyferne (ingen forgrening fra den ene phialophor til den anden) og har 3 til 4 septa fra fodcellerne ved basisdelen. Phialophorerne strækker sig opretstående eller svagt krummet. Hyfebredden fra phialophoren er 4,3 til 4,7ym ved basisdelen og 3,6 til 4,5ym ved den centrale del. Spidserne af phialophorerne er let udbulnet, og fra de yderste ender af phialophorerne dannes 3 til 7 elliptiske til omvendt kølleformede opretstående phialider med en størrelse på 7,9-9,3 x 3,6-4,7ym. Phialiderne er glatte og har en farve varierende fra farveløs til bleg gulbrun. Phialosporerne dannes forbundet basipetalt fra enderne af phialiderne. Phialosporerne danner ikke lige kæder, men bliver slimet-nedhængende små halvcirkulære masser, hvis antal er 7 til 26. Phialophorerne er sub-kugleformede til ovale med en størrelse på 4,9-8,0 x 3,3-4,7ym, og overfladerne af phialophorerne er grove til vortede, og farverne af phialophorerne er mørk efeu (Dk Ivy 24 po) til gråligsort. På phialosporemasserne ses ingen membran stammende fra mukøst materiale.
Taxionomi-status for den foreliggende stamme med de ovennævnte mikrobiologiske egenskaber er efterforsket gennem G.L. Barron,
The Genera of Hyphomycetes from Soil, The Williams & Wilkins Company, Baltimore, (1968), J.C. Gilman, A Manual of Soil Fungi, The Iowa State University Press, Ames, Iowa (1971), og J.A. von Arx,
The Genera of Fungi Sporelating in Pure Culture, Verag von J. Cremer 3301 Lehre, (1970). Efter det taxionomiske system ifølge Saccardo hører den foreliggende stamme til klassen Hyphomycetes, familien Dematiaceae, slægten Stachybotrys. Egenskaberne af den foreliggende stamme, kendetegnet ved fravær af ascocarper og andre seksuelle reproduktionsorganer, dannelse af mørkebrune phialosporer fra phialider og samling af de resulterende phialosporer i en halvcirkulær form ved topenderne af phialiderne, stemmer med andre ord godt overens med egenskaberne af slægten Stachybotrys.
9
DK 154704 B
De forskellige karakteristika for den foreliggende stamme er blevet identificeret i henhold til den ovenfor beskrevne forskningshåndbøger og litteratursteder, såsom G.R. Bisby, Trans. Brit. Mycol. Soc., 26^, 133-143, (1943), R.K. Zuck, Mycologia, 38: 69-76, (1946), G.L. Baron, Can. J. Bot., 39: 153-157, (1961), og ved sammenligning med de type-stammer, der er deponeret hos Institute for Fermentation, Osaka, Japan (IFO). Den foreliggende stamme K-76 er som et resultat heraf blevet bedømt som værende af størst lighed med Stachybotrys lobulata IFO 5369, fordi phialosporerne af den foreliggende stamme K-76 har et groft, vortet fremspring og er oval til ellipsoid. Der er imidlertid forskelle, idet Stachybotrys lobulata har en phialo-phor, der kan nå en størrelse på 1 mm, og mens stammen K-76 viser simpel forgrening, har stammen lobulata den egenskab, at en anden phialophor forgrener og strækker sig fra én phialophor. Med hensyn til vækst på forskellige dyrkningsmedier frembringer stammen K-76 en stor mængde opløseligt pigment, og konidiedannelse er meget ringe på agarmedier undtagen på kartoffel-glucose-agarmedium og havremel-agarmedium. På den anden side vokser Stachybotrys lobulata meget hurtigt på forskellige dyrkningsmedier, og en foldfri flad koloni dannes. Konidiedannelse er god på næsten alle medier undtagen på Czapek's Dox-agarmedium, således at det typebestemmer koloniens farve. Intet opløseligt pigment dannes, eller det dannes kun i ringe mængde.
På basis af de ovennævnte forskelle er den foreliggende stamme K-76 blevet vurderet som værende en hidtil ukendt art forskellig fra Stachybotrys lobulata, og den foreliggende stamme har fået navnet Stachybotrys sp. K-76.
(2) Stachybotrys sp. T-789.
Følgende kan ses af fig. 3. Denne stamme har ganske samme morfologi som Stachybotrys sp. K-76, selvom der er nogen forskel med hensyn til kolonistørrelse.
På samme måde som for Stachybotrys sp. K-76 er de ovennævnte mikrobiologiske egenskaber blevet sammenlignet med ovennævnte forskningshåndbøger og litteratursteder og med IFO-typestammerne. Herved har denne stamme vist sig mest i lighed med Stachybrotrys lobulata IFO 5369 og Stachybotrys sp. K-76. Den foreliggende stamme viser god dannelse af phialosporer på Czapek's Dox-agarmedium. Dannelsen af phialosporer på Czapek's Dox-agarmedium ses imidlertid så at sige ikke for de første to stammer. Dette er en kultur-forskel.
ln DK 154704 B
10
Som anført i forbindelse med Stachybotrys sp. K-76 ovenfor, er endvidere de morfologiske egenskaber af den foreliggende stamme klart forskellige fra Stachybotrys lobulata. Endvidere ligger pH-området for optimal vækst for den foreliggende stamme ved pH 4,5-10,5. Også på dette punkt afviger den foreliggende stamme fra stammen K-76.
Af ovennævnte grund er den foreliggende stamme derfor blevet betragtetsom en en hidtil ukendt art og har fået navnet Stachybotrys sp. T-789.
(3) Stachybotrys sp. T-791.
Følgende kan ses af fig. 4. Phialophorerne forgrener simpelthen og står oprejst. Phialophor-spidserne svulmer lidt i stavform. Opsvulmningen er imidlertid ikke så kraftig, som det ses for type-stammerne af Stachybotrys echinata IFO 7525 og 8856. Denne stamme viser en hyfebredde på 4,0-4,5ym, hvilket er lidt større end phialo-phoren. Phialophorerne, der forgrener sig oprejst med fodceller fra vegetative hyfer eller lufthyfer, har to til tre septa og har en størrelse på 40-80 x 3,0-3,5ym. Cellevæggen af phialophoren er ikke besat med små pigge, men er glat.
Tre til seks phialider dannes fra den opsvulmede del ved spidserne af phialophorerne. Endvidere bliver sfæriske til sub-kugle-formede phialosporer fra én celle med et med små pigge besat fremspring og en størrelse på 4,3-5,2 x 3,0-4,2ym dannet kontinuerligt basipetalt ved spidserne af phialiderne, og en kæde på 24 til 70 ko-nidier dannes. Phialiderne har en omvendt kølleform og har en størrelse på 6,9-10,7 x 3,5-4,7ym. Phialophorerne og phialiderne er farveløse, og phlålosporén har en kaffefarve (Coffee, 3pn) til sort farve.
Den taxionomiske status for den foreliggende stamme med de ovenfor beskrevne mikrobiologiske egenskaber blev udforsket ved hjælp af de forskningshåndbøger, der er omtalt i afsnittet vedrørende stammen K-76. Som et resultat heraf fandtes den foreliggende stamme at tilhøre slægten Stachybotrys (slægten Menmoniella). Mere specielt har den foreliggende stamme ikke ascocarper og andre seksuelle reproduktionsorganer, og mørkebrune phialosporer dannes kontinueligt fra phialiderne. Lange kæder af sporer dannes. Egenskaberne af den foreliggende stamme T-791 stemmer overens med egenskaberne af slægten Stachybotrys (slægten Menmoniella).
11 DK 154704 B
De forskellige egenskaber af den foreliggende stamme er udforsket ved hjælp af de ovennævnte forskningshåndbøger og litteratur-steder, såsom R.K. Zuck, Mycologia, _38: 69-76 (1964) , og G. Smith, Trans. Brit. Mycol. Soc., 45: 387-394 (1962), og sammenlignet med de hos IFO deponerede typestammer. Som et resultat har man vurderet, at da phialosporer dannes kontinuerligt og basipetalt fra phialider, hører stammen T-791 til Menmoniella echinata, navngivet af Hohnel.
Ud fra rapporterne ifølge R.K. Zuck og G. Smith ovenfor er den foreliggende stamme T-791 imidlertid blevet betragtet som værende en stamme analog med Stachybotrys echinata. Den blev derfor sammenlignet med Stachybotrys echinata IFO 7525 og 8856.
Morfologisk ses på cellevæggene af phialophorerne hos den foreliggende stamme T-791 ikke fremspring med små pigge, der er specifikke for de to typestammer. Hos typestammerne svulmer endvidere spidserne af phialophorerne op til 2 til 3 gange hyfebredden for phialophorerne. Der iagttages imidlertid ingen tydelig opsvulmning hos den foreliggende stamme. Endvidere viser de to typestammer god vækst på forskellige dyrkningsmedier, navnlig på kartoffel-glucose-agarmedium, og danner cirkulære, noget rejste kolonier, og hyfer hæfter i rigelig mængde. Endvidere ses tydelig konidie-dannelse. I modsætning hertil viser den foreliggende stamme en dendritisk uregelmæssig vækst som ovenfor anført, og der iagttages ringe hyfedannelse og ringe konidie-dannelse. På grund af de ovennævnte mikrobiologiske forskelle er den foreliggende stamme blevet vurderet til at være en hidtil ukendt . art og har fået navnet Stachybotrys sp. T-791.
Farveangivelserne ovenfor og i det følgende er i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet i Color Harmony Manual, Container Corporation of America (1958).
Prøver af de hidtil ukendte stammer Stachybotrys sp. K-76, Stachybotrys sp. T-789 og Stachybotrys sp. T-791 er blevet deponeret hos Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Japan, under deponeringsnumrene henholdsvis FERM-p Nr. 3801, FERM-P Nr. 3802 og FERM-P Nr. 3803.
Fremstillingen af forbindelsen med formlen (la) ved hjælp af de ovenfor beskrevne mikroorganismer af slægten Stachybotrys opnås på følgende måde.
12 DK 154704 B
Mikroorganismerne dyrkes først i et medium indeholdende sædvanlige næringskilder og additiver. Nitrogen-kilder, der er almindeligt anvendt som et dyrkningssubstrat, omfatter for eksempel sojabønnepulver, sojabønneolie, majsstøbevæske, gærekstrakt, tørret gær, havremel, kødekstrakt, hydrolyseret kasein, ammoniumsalte og nitratsalte. Eksempler på egnede carbonkilder er glucose, glycerol, maltose, stivelse, lactose, sucrose og melasse. Eksempler på additiver til dyrkningsmediet omfatter uorganiske salte, såsom calciumcarbonat, natriumchlorid og magnesiumsulfat, og phosphorsyre. Om ønsket kan dyrkningsmediet yderligere indeholde små mængder af salte af metaller, såsom jern, kobber, mangan og zink. Dyrkning kan foregå i et sædvanligt vandigt medium indeholdende det ovennævnte substrat under anvendelse af en overfladedyrkningsteknik eller en teknik med neddykket dyrkning under luftning og omrøring. Neddykket dyrkning med luftning og omrøring foretrækkes. Dyrkningen kan med fordel gennemføres ved en temperatur på fra ca. 15° til ca. 35°C, fortrinsvis fra 20° til 32°C, over en periode på sædvanligvis fra ca. 3 til ca. 7 dage under sædvanlige luftningsbetingelser, idet pH for dyrkningsmediet holdes ved fra ca. 3,5 til ca. 11,5, fortrinsvis fra 4,5 til 9,5.
Efter dyrkningen udvindes det dannede stof fra dyrkningsvæsken. Udvindingsmetoden er ikke kritisk, og der kan anvendes forskellige i og for sig kendte metoder, der gør brug af de fysisk-kemiske egenskaber af de dannede stoffer. Udvinding kan ske for eksempel ved en metode, der gør brug af forskellene i opløselighed mellem produkterne og urenhederne, eller en metode, der gør brug af forskellene i adsorptiv evne og affinitet over for sædvanlige adsorbentier, såsom aktiveret carbon, XAD-2, silicagel, ionbytterharpikser eller"Sepha-dex" (varemærke for produkt fra Pharmacia Fine Chemicals),eller en metode, der gør brug af forskellene i fordelingskoefficient mellem to væskefaser, eller en kombination af sådanne metoder.
Nærmere betegnet bliver dyrkningsvæsken filtreret eller centrifugeret på sædvanlig måde for at fjerne cellerne. Derefter sættes methanol til den overliggende væske, og blandingen omrøres og henstilles i 2 til 3 timer. Bundfaldet fjernes ved en anden centrifugering. Resten ekstraheres med samme volumen ethylacetat, og opløsningsmidlet afdestilleres. Ekstrakten indføres i methanol, og metha-nolopløsningen ledes gennem en søjle af aktiveret carbon, og opløs-
13 DK 154704 B
ningsmidlet afdestilleres fra eluatet. Inddampningsresten gel-filtreres under anvendelse af"Sephadex LH-20. De resulterende fraktioner bliver hver især underkastet en antikomplement-aktivitetsprøve beskrevet nedenfor. Aktive fraktioner samles, og opløsningsmidlet sidestilleres. Herved kan der isoleres det rene sesquiterpenderivat 6,7-dihydroxy-2,5,5,8a-tetramethyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydro-naphthalen-l-spiro-2'-(6',7'-diformy1-4’-hydroxy-2',3'-dihydroben-zofuran) med formlen (la) .
Til dannelse af salte af sesquiterpenderivatet med formlen (la) kan der eksempelvis anvendes hydroxider og carbonater af alkalimetaller og jordalkalimetaller, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, calciumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat og natriumbicarbonat. Organiske aminer, såsom methylamin, ethyl-amin, isopropylamin, morpholin, piperazin, piperidin og 3,4-dime-thoxyphenethylamin, kan også anvendes som basiske forbindelser til saltdannelsen.
Saltdannelsen kan let gennemføres i et egnet opløsningsmiddel under brug af sædvanlig saltdannelsesteknik. Eksempler på egnedé opløsningsmidler, der kan anvendes, er vand, lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol og propanol, ethere, såsem dioxan og tetrahydrofuran, acetone, benzen, ethylacetat, dimethylsulfoxid, dimethylformid, methylenchlorid og chloroform. Saltdannelse kan gennemføres ved fra stuetemperatur til ca. 100°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til 50°C, i løbet af fra ca. 5 minutter til ca. 6 timer, sædvanligvis i åben atmosfære eller under oxygen-frie betingelser, fortrinsvis i en atmosfære af et indifferent luftformigt medium, såsom nitrogen eller argon. Mængden af den anvendte basiske forbindelse er ikke kritisk, men sædvanligvis er en egnet mængde på mindst ca. 1 ækvivalent, fortrinsvis fra 1 til 2 ækvivalenter, baseret på de sure grupper i udgangsforbindelsen.
Efter at de ovenfor beskrevne reaktioner er fuldendt, kan den ønskede slutforbindelse let fraskilles og renses under anvendelse af kendte sædvanlige fraskillelsesoperationer. For eksempel kan der som fraskillelsesoperation anvendes afdestillation af opløsningsmiddel, opløsningsmiddelekstraktion, udfældning, omkrystallisation, søjle-chromatografi og præparativ chromatografi.
'Dét resulterende sesquiterpenderivat med formlen (la) og saltene deraf er anvendelige som et middel til behandling af nephritis og bliver, når de anvendes som et behandlingsmiddel for nephritis, oparbejdet til farmaceutiske kompositioner samnen med sædvanlige farmaceu- 14
DK 154704 B
tisk acceptable bærestoffer, Egnede bærestoffér,der kan anverdés, esc for eksempel fortyndingsmidler eller excipienser, såsom fyldstoffer, strækmidler, bindemidler, befugtningsmidler, disintegrationsmidler, overfladeaktive midler og smøremidler, der er almindeligt anvendt ved fremstilling af sådanne lægemidler alt efter anvendelsesmetoden og dosisformen.
Forskellige anvendelsesmåder og dosisformer for de terapeutiske midler som et behandlingsmiddel for nephritis kan vælges alt efter formålet med terapien. Typiske dosisformer, der kan anvendes, er tabletter, piller, pulvere, flydende præparater, suspensioner, emulsioner, granuler, kapsler, suppositorier og injektionspræparater (opløsning, emulsion, suspension, osv.).
Ved formning af en farmaceutisk komposition, indeholdende ses-quiterpenderivatet med formlen (la) eller et salt deraf som en aktiv bestanddel, til en tabletform kan der anvendes mange forskellige på området kendte bærestoffer. Eksempler på egnede bærestoffer omfatter excipienser, såsom lactose, sucrose, natriumchlorid, glucoseopløsning, urinstof, stivelse, calciumcarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose og kieselsyre, bindemidler, såsom vand, ethanol, propanol, simpel sirup, glucose, stivelsesopløsning, gelatineopløsning, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, kaliumphos-phat og polyvinylpyrrolidon, disintegrationsmidler, såsom tørret stivelse, natriumalginat, agarpulver, laminariapulver, natriumbi-carbonat, calciumcarbonat, Tween, natriumlaurylsulfat, stearinsyre-monoglycerid, stivelse og lactose, disintegrations-inhibitorer, såsom sucrose, stearinsyreglycerylester, kakaosmør og hydrogenerede olier, absorptionsfremmende midler, såsom kvaternære ammoniumbaser og natriumlaurylsulfat, fugtighedsbevarende midler, såsom glycerol og stivelse, adsorbenter, såsom stivelse, lactose, kaolin, bentonit og kolloidal kiselsyre, og smøremidler, såsom renset talkum, stearinsyresalte, borsyrepulver, macrogol eller fast polyethylenglycol.
Ved formning af den farmaceutiske komposition til pilleform kan der anvendes mange forskellige på området kendte sædvanlige bærestoffer. Eksempler på egnede bærestoffer er excipienser, såsom glucose, lactose, stivelse, kakaosmør, hærdede vegetabilske olier, kaolin og talkum, bindemidler, såsom gummi arabicum-pulver, tragacanth-pulver, gelatine og ethanol, og disintegrationsmidler, såsom laminaria og agar. Tabletterne kan, om ønsket, belægges og omdannes til sukker-belagte tabletter, gelatine-belagte tabletter, belagte ente-
15 DK 154704 B
riske tabletter, filmbelagte tabletter eller tabletter belagt med to eller flere lag.
Ved formning af den farmaceutiske komposition til en supposi-torie-form kan der anvendes mange forskellige på området i og for sig kendte bærestoffer. Eksempler på egnede bærestoffer omfatter po-lyethylenglycol, kakaosmør, højere alkoholer, estere af højere alkoholer, gelatine og semi-syntetiske glycerider.
Når den farmaceutiske komposition oparbejdes til et injektionspræparat, bliver den resulterende opløsning og suspension fortrinsvis steriliseret og er isotonisk med hensyn til blodet. Ved oparbejdning af den farmaceutiske komposition til opløsning eller suspension kan der anvendes på området sædvanligt anvendte fortyndingsmidler. Eksempler på egnede fortyndingsmidler er vand, ethanol, propylengly-col, ethoxyleret isostearylalkohol, polyoxyethylensorbitol og sorbi-tanestere. Natriumchlorid, glucose eller glycerol kan inkorporeres i et terapeutisk middel, f.eks. som et behandlingsmiddel for nephritis, i en mængde, der er tilstrækkelig til at fremstille isotoniske opløsninger. Det terapeutiske middel kan yderligere indeholde sædvanlige opløsningsfremmende midler, pufferstoffer, smertestillende midler og præserveringsmidler og eventuelt farvningsmidler, parfumer, duft/-smagsstoffer, sødemidler og andre lægemidler.
Den mængde af forbindelsen med formlen (la) og saltene deraf, der som aktiv bestanddel skal inkorporeres i en farmaceutisk komposition, der kan anvendes som et behandlingsmiddel for nephritis, er ikke særligt begrænset og kan variere over et vidt område. En passende, terapeutisk effektiv mængde af forbindelsen med formlen (la) og Saltene deraf ligger sædvanligvis fra ca. 1 til ca. 70 vægtprocent, fortrinsvis fra 5 til 50 vægtprocent, baseret på den totale komposition.
Der er ingen særlig begrænsning vedrørende anvende'lsesmåden for det terapeutiske middel som et behandlingsmiddel for nephritis, og det terapeutiske middel kan anvendes ad veje, der er egnet for de særlige former, hvori det terapeutiske middel foreligger. For eksempel bliver tabletter, piller, flydende præparater, suspensioner, emulsioner, granuler og kapsler indgivet oralt. De injicerbare præparater anvendes intravenøst enten alene eller sammen med sædvanlige hjælpemidler, såsom glucose og aminosyrer.Endvidere kan det terapeutiske middel, om ønsket, indgives alene intramuskulært, intracutant, subcutant eller intraperitonealt. Suppositorier indgives intrarectalt .>
Dosen af behandlingsmidlet for nephritis vælges passende efter 16
DK 154704 B
anvendelsesformålet, symptomerne, osv. Sædvanligvis ligger en foretrukket dosis af forbindelsen på fra ca. 0,5 til ca. 20 mg/kg legemsvægt pr. dag.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har antikomple-ment-aktiviteter og er også anvendelige som terapeutiske midler for autoimmune sygdomme, collagensygdomme og rheumatiske sygdomme, der hver især involverer komplementsystem.
Resultaterne af prøver vedrørende de farmakologiske virkninger af forbindelsen med formlen (la) og saltene deraf er anført nedenfor.
(1) Antikomplement-Aktivitet.
Antikomplement-aktiviteten blev målt og bekræftet ved prøvemetoden beskrevet i en japansk-sproget publikation med titlen "Meneki Kagaku" (Immunochemistry), Yuichi Yamamura et al. Ed., side 830-834, Asakura Shoten, Tokyo, Japan (1973). Nærmere betegnet indførtes i et prøverør 0,5 ml af en vandig dispersion af hver af forsøgsforbindel-
O
serné, 0,5 ml sensibiliserede erythrocyter (EA) indeholdende 1 x 10 celler/ml, 1 ml af en 5 gange fortyndet opløsning af en Veronal- ++ ++ ++ pufferopløsning indeholdende gelatine, Ca og Mg (GVB ), og 0,5 ml komplementserum (marsvin-komplement) fortyndet til 150 gange med GVB . Blandingen holdtes varm ved 37 C i 60 minutter. Derefter blev der tilsat 5 ml af en iskold fysiologisk saltopløsning, og blandingen blev centrifugeret. Adsorbansen af det fraskilte overliggende materiale måltes ved OD4]_3/ og den grad, hvori forsøgsforbindelsen hæmmede hæmolysen af de sensibiliserede erythrocyter, bestemtes. Værdien for 50% hæmolysehæmmende aktivitet (γ/ml) målt ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde var for sesquiterpenderivatet med formlen (la) på 10 γ/ml.
(2) Akut Toxicitet.
LDj.Q-Værdierne (mg/kg) for sesquiterpenderivatet med formlen (Ta) måltes ved intravenøs indgift på mus og fandtes at være på 40 mg/kg.
(3) Terapeutisk Virkning på Nephritis af Nephrotoxin-type.
Rotte-nephrotoxin (forkortet "NT") vandtes som beskrevet nedenfor. Rottenyrecortex blev homogeniseret med samme mængde fysiologisk saltopløsning. Den homogeniserede blanding blev blandet med "Freund's 17
DK 154704 B
complete adjuvant" (et produkt fra Difco Company) i et volumenforholde på 1:1. To milliliter af den resulterende blanding blev injiceret intramuskulært på en kanin (legemsvægt 3100 g) for at immunisere kaninen. Halvanden måned senere blev blod taget fra kaninens hjerte, og serum vandtes. Det resulterende serum blev inaktiveret ved 56°C i 30 minutter og derefter udsaltet med en 40% mættet vandig opløsning af ammoniumsulfat og fraktioneret. γ-Globulinet (IgG)-fraktionen blev indsamlet for at vinde NT.
Vurderingen foregik under anvendelse af han-Wistar-rotter med en legemsvægt på 150 til 160 g, idet der blev benyttet tre replika- tioner for forsøgsforbindelsen.Forsøgsforbindelsen blev ind- «» givet intraperitonealt én gang hver 24 timer i syv dage.. En time efter indgift af forsøgsforbindelsen på den tredie dag anvendtes NT.
NT blev injiceret intravenøst i en mængde på 1 ml ved en halevene på hver rotte. Chlorophyllin (CP) anvendtes som sammenligningsforbindelse, og fysiologisk saltopløsning anvendtes som kontrol.
Proteinuria-niveauet (total mængde udskilt i urinen over en periode på 24 timer) blev målt under anvendelse af turbidometri, idet der blev benyttet okseserumalbumin som kontrol ved hjælp af sulfo-salicylsyre.
De opnåede resultater er anført i tabel I nedenfor.
Tabel I
Forbindelse Dosis Replikation Dag-tal (mg pr. Nr.
rotte) 1 4 7 10
Sesquiterpen-r. 1 2,5 1,5 .0,8 8 derivat med 3 2 4,3 2fl j.,8 10 formlen (la) 3 1,7 1,1 .0,9 7 gennemsnit 2,8 1,6 “1,2 8
Chloro- 1 2,4 1,5 0,9 9 phyllin 5 , 2 4,4 2,6 1,7 8 (sammenligning) 3 3,2 2,1 3,5 6 gennemsnit 3,4 2,1 2,0 8
1# DK 154704 B
-Lo
Tabel I (fortsat)
Forbindelse Dosis Replikation Dag-tal (mg pr. Nr. 1 4 7 10 rotte) .......
1 13 16 21 29 2 19 23 25 35 ik0ntrol) 3 11 18 24 40 gennemsnit 14 19 23 35 x) Dag-tallet i tabel III er beregnet fra tidspunktet for indgift af forsøgsforbindelsen, der var 1 time før anvendelsen af NT. xx) Mængden af proteinurea er anført i enheder af mg/dag.
Proteinurea-niveauet hos en rask rotte er på 0,5 til 5 mg/dag. Når proteinurea-niveauet overstiger dette område, navnlig når proteinurea-niveauet er højere end 10 mg/dag, kan det med sikkerhed siges, at der er indtrådt nephritis. Som det fremgår af resultaterne i tabel .1, forekom der nephritis hos kontrol-gruppen, og i tilfælde af sesquiterpenderivatet med formlen (la) og CP var størrelsen af proteinurea fra tidspunktet for indgift af NT til 10 dage efter indgift i det væsentlige den samme som hos en rask rotte. Indgiften af forbindelsen (la) ses således at hæmme primære og sekundære reaktioner.
(4) Terapeutiske Virkninger på Nephritis af Heymann-type.
Han-Wistar-rotter med en legemsvægt på 180-200 g anvendtes ved prøven. Rottenyrecortex blev ekstraheret og homogeniseret med samme volumenmængde af en fysiologisk saltopløsning. Homogenatet blev centrifugeret ved 1500 G i 1 time. Den overliggende væske blev renset ved metoden ifølge T.S. Edgington et al., Journal of Experimental Medicine, 127, 555 (1968), og blandet med "Freund's complete adjuvant 37 Ra" (et produkt fra Difco Company) i et volumenforhold på 0,4:1. Den resulterende blanding blev injiceret intraperitonealt på isologe rotter i en mængde på 0,5 ml pr. rotte. Derefter blev den samme mængde af nævnte "adjuvant" indgivet hver 2 uger, indtil proteinurea-niveauet oversteg 100 mg/dag. (Denne periode var ca. 6 til 8 uger).
19
DK 154704 B
Forsøgsforbindelsen.blev indgivet intraperitonealt på rotter angrebet af nephritis af Heymann-type (med en legemsvægt på 300 til 350 g) én gang dagligt i 7 dage, og derefter blev størrelsen af proteinurea (mg/dag) målt på samme måde som ovenfor beskrevet.
CP anvendtes som sammenligningsforbindelse, og fysiologisk saltopløsning anvendtes som kontrol. Tre replikationer blev foretaget for hver forbindelse. De opnåede resultater er vist i tabel II.
Tabel II
Forbindelse Dosis Replikation Dag-,tal ‘rotte) Nr‘ ** 1 4 7 14 21 ' Ind- gift
Sesquiterpen- 3 1 95904717 9 10 derivat med 2 132 125 65 35 15 12 formlen (la) 3 121 120 70 27 10 9 gennemsnit 116 111 61 26 11 10
Chloro- 1 123 116 72 32 16 10 phyllm 5 2 117 108 63 29 12 8 , 3 129 121 52 22 15 13 gennemsnit 123 115 62 28 14 10 1 135 127 132 135 114 126 2 121 105 121 103 105 109 (kontrol) 3 137 117 135 121 109 132 _gennemsnit 131 116 129 119 109 122
To til tre uger efter prøvens indledning er rotternes legemsvægt forøget til 400-500 g, og de normale proteinurea-niveauer antages at ligge på 5-15 mg/dag. Som det fremgår af resultaterne i tabel II, kan sesquiterpenderivatet (la) kurere nephritis af Heymann-type.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler, hvori, med mindre andet er anført, ’alle dele, procenter, forhold og lignende er efter vægt, og anvendt "stuetemperatur" ligger fra ca. 15° til ca. 25°C.
Eksempel 1 I en Sakaguchi-kolbe på 500 ml indførtes 100 ml -af et dyrkningsmedium med følgende sammensætning, og Stachybotrys sp. K-76 blev dyrket ved 28°C og en pH-værdi på 6 i 4 dage med rystning.
20 DK 154704B
Sammensætning af dyrkningsmedium (%)
Glycerol 0,5
Stivelse 1/0
Lactose 0/2
So j abønnepulver 0,5 Gæreks trakt 0,1
Maltekstrakt 0/2
CaC03 0/3
MgS04 0/05 I et forgæringskar på 30 liter indførtes 20 liter af et dyrkningsmedium med ovennævnte sammensætning, og én flaske af den resulterende podningskultur blev dyrket i dyrkningsmediet ved 28°C i 5 dage under omrøring ved 300 rpm og ved en luftcirkulationshastighed på 1 liter pr. liter kulturdyrkningsmedium pr. minut. Den resulterende kulturvæske blev centrifugeret ved en hastighed på 8000 rpm for at fjerne de mikrobielle celler. Til den overliggende væske blev der sat 5 liter methanol, og blandingen blev omrørt og derefter henstillet i 3 timer. Blandingen blev centrifugeret, og de dannede faste stoffer blev fjernet. Det overliggende materiale blev ekstraheret med samme volumenmængde ethylacetat. Opløsningsmidlet fra ethylace-tatlaget blev afdestilleret under reduceret tryk. Inddampningsresten blev opløst i methanol og ledt gennem en søjle af aktiveret carbon. Eluatet blev koncentreret til tørhed under reduceret tryk. Den tørrede masse blev opløst i en blanding af chloroform og ethylacetat (1:1, volumen/volumen) og gel-filtreret gennem en søjle af Sephadex LH-20. Filtratet blev underkastet tyndlagschromatografi (under anvendelse af en blanding af ethylacetat, chloroform og eddikesyre (volumenforhold 50:50:2) som fremkaldende opløsningsmiddel), og en fraktion med en antikomplement-aktivitet svarende til Rf = 0,34 blev indsamlet. Alternativt blev filtratet underkastet tyndlagschromatografi (under anvendelse af en blanding af benzen, butanol og eddikesyre (volumenforhold 60:15:5) som fremkaldende opløsningsmiddel), og en fraktion med en antikomplement-aktivitet svarende til Rf = 0,58 blev indsamlet. Fordampning af opløsningsmidlet fra fraktionen gav 2,0 g 6,7-dihydroxy-2,5,5,8a-tetramethyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydro-naphthalen-l-spiro-21-(6',7'-diformyl-41-hydroxy-21,31-dihydrobenzo-
21 DK 154704 B
furan), et lysegult svagt surt stof med en antikomplement-aktivitet. Dannelse af denne forbindelse blev bekræftet ved følgende fysiskkemiske karakteristika: (1) [a]p° = -48° (c = 2,5, methanol) (2) Elementæranalyseværdier for C23H3o°6: beregnet (%): C: 68,64, H: 7,51 fundet (%): C: 68,58, H: 7,55 (3) UV-Analyse: ·> ethanol „., , λ = 246 nm (ε = 16474) • max = 307 nm (ε = 6659) (4) NMR-Analyse: NMR-Analyse blev gennemført under anvendelse af pyridin-d^ (DSS) (DSS står for natrium-2,2-dimethyl-2-silapentan-5-iSulfonat) som opløsningsmiddel. Det opnåede NMR-diagram er vist i :Fig. 5. NMR-Målebetingelserne var følgende:
Spektral Amplitude: 4 x 100
Filter: 0,1 sekund
RF-Effekt: 0,05 mG
Afsøgningstid 5 minutter
Afsøgningsbredde 10 ppm
Afsøgningsende: 0 ppm
Eksempel 2 I en Sakaguchi-kolbe på 500 ml blev der indført 1Ό0 ml af et dyrkningsmedium med følgende sammensætning, og Stachybotrys charta-rum IF0 5369, en kendt stamme, blev dyrket i mediet ved "28°C i 4 dage ved en pH på 6 med rystning.
Sammensætning af dyrkningsmedium (%)
Glycerol 0,5
Stivelse 1,0
Lactose 0,2
Soj abønnepulver 0,5 Gærekstrakt 0,1
Maltekstrakt 0,2
CaCOg 0,3
MgS04 0,05
22 DK 154704 B
I et forgæringskar på 30 liter indførtes 20 liter af et dyrkningsmedium med ovennævnte sammensætning, og to flasker af den resulterende podningskultur blev dyrket ved 28°C i 5 dage med omrøring ved en hastighed på 300 rpm ved en luftningshastighed på 1 liter pr. liter af mediet pr. minut. Den resulterende kuturvæske blev centrifugeret ved en hastighed på 8000 rpm for at fjerne de mikrobielle celler. Til den overliggende væske blev der sat 5 liter methanol, og blandingen blev omrørt og henstillet i 3 timer. Blandingen blev centrifugeret, og de faste komponenter blev fjernet. Det overliggende materiale blev ekstraheret med samme volumenmængde ethylacetat. Opløsningsmidlet fra ethylacetatlaget blev fjernet under reduceret tryk for at koncentrere til tørhed. Inddampningsresten blev opløst i methanol og ledt gennem en søjle af aktiveret carbon. Eluatet blev inddampet til tørhed under reduceret tryk, opløst i en blanding af chloroform og ethylacetat (1:1, volumen/volumen) og gelfiltreret gennem en søjle af Sephadex LH-20. Fraktioner med aktive toppe svarende til tyndlagschromatografi-Rf-værdierne beskrevet i eksempel 1 blev indsamlet. Fordampning af opløsningsmidlet gav 2,2 g 6,7-di-hydroxy-2,5,5,8a-tetramethyl-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphtha-len-l-spiro-2(6',7'-diformyl-4,-hydroxy-2I,3'-dihydrobenzofuran), et lysegult svagt surt stof med en antikomplsnentraktivitet. Denne forbindelse havde de samme fysisk-kemiske karakteristika som beskrevet i eksempel 1, og dannelse af denne forbindelse blev bekræftet af disse karakteristika.
Eksempel 3
Stachybotrys sp. T-789 blev dyrket og renset på samme måde som i eksempel 1, bortset fra at der anvendtes et dyrkningsmedium med følgende sammensætning indstillet på en pH-værdi på 7,5, og at dyrkningstemperaturen holdtes ved 32°C.
Sammensætning af dyrkningsmedium (%)
Glycerol 0,5
Glucose 1,2
Majsstøbevæske 0,5 Tørret gær 0,1
Malteks trakt 0,2
MgS04 0,05
NaCl 0,3
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et sesquiterpenderivat med formlen (la): j
24 DK 154704 B VS-CHO —CH0 CH3/ / (la) HO- H°— å3 ch3 eller salte deraf, kendetegnet ved, at en mikroorganisme af slægten Stachybotrys dyrkes aerobt i et dyrkningsmedium indeholdende assimi-lerbare kilder for nitrogen, carbon, uorganiske salte og spormineraler, ved et pH på fra ca. 3,5 til ca. 11,5 og en temperatur på fra ca. 15°C til ca. 35°C, og det resulterende produkt med formlen (la) udvindes fra dyrkningsvæsken og, om ønsket, overføres i et salt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at mikroorganismen er valgt blandt S tachybotry s alter hans IFO 9355, Stachybotrys chartarum IFO 5369, Stachybotrys chartarum IFO 7222, Stachybotrys cyllndrospora IFO 8858, Stachybotrys echinata IFO 7525, Stachybotrys rehifOfmis·IFO 7067,Stachybotrys sp. K-76 (FERM-P nr. 3801) , Stachybotrys sp.· T-789 (FERM-P nr. 3802) og Stachybotrys sp. T-791 (FERM-P nr. 3803).
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at mikroorganismen er valgt blandt Stachybotrys sp. K-76 (FERM-P nr. 3801), Stachybotrys sp. T-789 (FERM-P nr. 3802) og Stachybotrys sp. T-791 (FERM-P nr. 3803).
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52078641A JPS589114B2 (ja) | 1977-06-30 | 1977-06-30 | セスキテルペン類縁体、その製造法及び腎炎治療剤 |
| JP7864177 | 1977-06-30 | ||
| JP15895977 | 1977-12-29 | ||
| JP15895977A JPS5492680A (en) | 1977-12-29 | 1977-12-29 | Novel microorganism |
| JP53014674A JPS5936913B2 (ja) | 1978-02-10 | 1978-02-10 | セスキテルペン誘導体 |
| JP1467478 | 1978-02-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK212778A DK212778A (da) | 1978-12-31 |
| DK154704B true DK154704B (da) | 1988-12-12 |
| DK154704C DK154704C (da) | 1989-05-08 |
Family
ID=27280728
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK212778A DK154704C (da) | 1977-06-30 | 1978-05-12 | Fremgangsmaade til fremstilling af et sesquiterpenderivat eller salte deraf |
| DK058487A DK155670C (da) | 1977-06-30 | 1987-02-04 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af sesquiterpenderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK058487A DK155670C (da) | 1977-06-30 | 1987-02-04 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af sesquiterpenderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4229466A (da) |
| AR (1) | AR228011A1 (da) |
| CA (1) | CA1142106A (da) |
| CH (1) | CH641452A5 (da) |
| DE (1) | DE2821403C2 (da) |
| DK (2) | DK154704C (da) |
| ES (2) | ES469821A1 (da) |
| FR (1) | FR2405941A1 (da) |
| GB (1) | GB1601479A (da) |
| IE (1) | IE46785B1 (da) |
| IT (1) | IT1103138B (da) |
| MX (1) | MX6053E (da) |
| NL (1) | NL181804C (da) |
| NO (2) | NO152220C (da) |
| NZ (1) | NZ187243A (da) |
| PT (1) | PT68035B (da) |
| SE (2) | SE439322B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5630917A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Preventive and remedy for hepatitis |
| US4423027A (en) * | 1982-12-22 | 1983-12-27 | Simon Lionel N | Pharmaceutical compositions of deglycyrrhizinated licorice (DGL) |
| JPS6193179A (ja) * | 1984-10-15 | 1986-05-12 | Takara Shuzo Co Ltd | グアニジルフンジン類の誘導体及びその製造方法 |
| JPS646214A (en) * | 1987-02-13 | 1989-01-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Remedy for ulcerative colonopathy |
| US5173499A (en) * | 1988-04-15 | 1992-12-22 | T Cell Sciences, Inc. | Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity |
| US5506247A (en) * | 1988-04-15 | 1996-04-09 | T Cell Sciences, Inc. | Compounds that inhibit complement and/or suppress immune activity |
| US5366986A (en) * | 1988-04-15 | 1994-11-22 | T Cell Sciences, Inc. | Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity |
| US4981980A (en) * | 1989-09-14 | 1991-01-01 | Merck & Co., Inc. | Drug for treating manic depression |
| EP0447813A1 (en) * | 1990-02-28 | 1991-09-25 | GRUPPO LEPETIT S.p.A. | Water soluble salts of purpuromycin and pharmaceutical formulations thereof |
| US5532416A (en) * | 1994-07-20 | 1996-07-02 | Monsanto Company | Benzoyl derivatives and synthesis thereof |
| ES2131326T3 (es) * | 1994-03-25 | 1999-07-16 | Lepetit Spa | Derivados sesquiterpenicos. |
| US5869688A (en) * | 1994-07-20 | 1999-02-09 | Monsanto Company | Preparation of substituted 3-aryl-5-haloalkyl-pyrazoles having herbicidal activity |
| US5698708A (en) * | 1996-06-20 | 1997-12-16 | Monsanto Company | Preparation of substituted 3-aryl-5-haloalkyl-pyrazoles having herbicidal activity |
| JP4194196B2 (ja) | 1999-02-22 | 2008-12-10 | 花王株式会社 | 浴用剤組成物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3985896A (en) * | 1975-07-15 | 1976-10-12 | Smithkline Corporation | Benzophenalenofurans |
| US4046805A (en) * | 1976-05-10 | 1977-09-06 | American Cyanamid Company | Substituted-hydroxy-naphthalenedisulfonic acid compounds |
-
1978
- 1978-05-10 FR FR7813932A patent/FR2405941A1/fr active Granted
- 1978-05-11 NZ NZ187243A patent/NZ187243A/en unknown
- 1978-05-12 CH CH519378A patent/CH641452A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-12 DK DK212778A patent/DK154704C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-05-12 NL NLAANVRAGE7805160,A patent/NL181804C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-12 NO NO781704A patent/NO152220C/no unknown
- 1978-05-12 AR AR272175A patent/AR228011A1/es active
- 1978-05-12 GB GB19140/78A patent/GB1601479A/en not_active Expired
- 1978-05-12 PT PT68035A patent/PT68035B/pt unknown
- 1978-05-12 ES ES469821A patent/ES469821A1/es not_active Expired
- 1978-05-15 IT IT49342/78A patent/IT1103138B/it active
- 1978-05-15 IE IE975/78A patent/IE46785B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-15 CA CA000303381A patent/CA1142106A/en not_active Expired
- 1978-05-15 US US05/906,300 patent/US4229466A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-05-16 SE SE7805606A patent/SE439322B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-05-16 DE DE2821403A patent/DE2821403C2/de not_active Expired
- 1978-06-02 MX MX787121U patent/MX6053E/es unknown
-
1979
- 1979-02-15 ES ES477771A patent/ES477771A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-09-30 SE SE8305390A patent/SE452008B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-11-28 NO NO834363A patent/NO154013C/no unknown
-
1987
- 1987-02-04 DK DK058487A patent/DK155670C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR830002329B1 (ko) | 모나콜린 k의 제조방법 | |
| DK154704B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et sesquiterpenderivat eller salte deraf | |
| US5158876A (en) | Process for the production of antibiotic R106 by a strain of Aureobasidium pullulans | |
| NL8001041A (nl) | Anti-hypercholesteremisch middel, monacolin k, en de bereiding daarvan. | |
| NO744292L (da) | ||
| Okada et al. | BE-31405, a new antifungal antibiotic produced by Penicillium minioluteum I. Description of producing organism, fermentation, isolation, physico-chemical and biological properties | |
| WO1997039999A1 (en) | Novel terphenyl compounds and medicines containing the same | |
| US4217345A (en) | 3-0-(β-D-Glucuronopyranosyl)-soyasapogenol B | |
| US4831053A (en) | Composition for prophylaxis and therapy of hepatitis | |
| US20020128307A1 (en) | Chemokine receptor antagonists | |
| JP3067869B2 (ja) | 抗生物質 | |
| RU2261254C2 (ru) | Мемнопептиды, способ их получения и их применение | |
| DE69519669T2 (de) | Cyclodepsipeptide | |
| NL8204904A (nl) | Dihydro- en tetrahydromonacolin l, metaalzouten en alkylesters daarvan, alsmede werkwijze voor het bereiden ervan. | |
| JP3026864B2 (ja) | 新規セスキテルペン誘導体 | |
| JPS6236008B2 (da) | ||
| DE68906248T2 (de) | Antagonisten fuer den platelet-aktivierungsfaktor, phomactine genannt, ihre herstellung und verwendung. | |
| WO1993004055A2 (en) | Compounds used for the inhibition of hiv-protease | |
| DK173449B1 (da) | Anvendelse af et benanomicinderivat til fremstilling af et antiviralt lægemiddel | |
| KR820001032B1 (ko) | 세스키테르펜 유도체의 제조방법 | |
| JPH07285912A (ja) | 新規化合物ａｍ５２２１ | |
| FI69485B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 6,7-dihydroxi-2,5,5,8a-tetrametyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydronaftalen-1-spiro-2'-(6',7'-diformyl-4'-hydroxi-2',3'-dihydrobensofuran) | |
| US6521600B1 (en) | Compound, WF002, production thereof and use thereof | |
| US5641485A (en) | Caledothricins used in the treatment mycotic diseases | |
| JP2546239B2 (ja) | 新規物質オバリシン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |