DK153519B - Fleksibel beholder af polyvinylchlorid indeholdende et bloedgoeringsmiddel, stabilisatorer og eventuelt et glidemiddel til opbevaring af et til intravenoes indgivelse egnet koncentrat af levedygtige blodplader - Google Patents

Description

1 DK 153519 B

O

Opfindelsen angår en fleksibel beholder af polyvinyl-chlorid indeholdende et blødgøringsmiddel, stabilisatorer og eventuelt et glidemiddel til opbevaring af et til intravenøs indgivelse egnet koncentrat af levedygtige blodplader. g Der findes et antal personer, hvis blod udviser en mangel på blodplader, og hos hvem der således er fare for alvorlige komplikationer, når de må lade sig underkaste en operation eller såres, eftersom deres blod ikke koagulerer normalt. Hos disse personer er en intravenøs indgivelse af 10 koncentrater af blodplader nødvendig på det tidspunkt, hvor de såres, eller inden operationen. Blodpladekoncentrater udvindes rutinemæssigt fra blodplasma ved alment anvendte metoder og opbevares inden brugen i polyvinylchlorid (PVC)-poser af medicinsk kvalitet, enten ved ca. 4°C eller ved ca. 22°C.

1 D

Desværre vedvarer ubeskadeligheden og den upåklagelige beskaffenhed af blodpladerne kun i meget kort tid, når de opbevares ved 22°C, og der fremkommer morfologiske forandringer, idet de normale skive- eller pladeformede blod-20 plader omdannes til kugleformede celler, som ikke er funktionsdygtige. Disse sidstnævnte former nedbrydes og dør og udskilles af kredsløbet. Ved mærkning af blodpladerne med 51

Cr kan overlevelsesgraden eller levetiden (procentuel bibeholdelse) af levedygtige celler bestemmes efter forskellige 25 tidsrum efter injektionen af blodpladekoncentrater.

Som følge af den fremgangsmåde, ved hvilken blodpla-dekoncentraterne udvindes, indeholder de glucose (dextrose), eftersom blodet opfanges i poser, der indeholder pufrede antikoagulerende midler såsom ACD (syrecitrat-dextrose) 3Q eller CPD (citrat-phosphat-dextrose). Under opbevaringen omdanner blodpladerne glucosen til mælkesyre og carbondioxid (C02), der nedsætter pH-værdien. Murphy og Gardner (Blood, bd. 46, nr. 2 (1975), side 209-218) har målt CC^- og oxygentrykkene i forskellige poser af PVC og polyethylen (PE), 35 der indeholdt pladekoncentrater. Herved blev det fastslået, at faldet i pH-værdien var desto kraftigere, jo tykkere posens vægge var. Da oxygen som bekendt undertrykker omdan-

O

2 DK 153519B

nelsen af glucose til mælkesyre, måtte det konkluderes, at virkningsgraden af oxygentransporten i posen og af C02“trans-porten fra poserne afhænger af tykkelsen af posevæggene.

Ved et givet blodpladeantal er pH-sænkningen i opbevarede kon- t- centrater betydeligt lavere ved tyndvæggede beholdere. Koncen- ° 6 3 trater med høje blodpladeantal (2 x 10 pr. mm eller højere), der opbevares i gængse PVC-poser med betydeligt tykkere vægge, har efter 3 dages opbevaring en pH-værdi på ca. 6,0 eller lavere. Murphy og Gardner (Blood, bd. 35 (1970), side 549-557) har 10 endvidere vist, at der sker et drastisk tab af levedygtighed in vivo, når pH-værdien under opbevaringen falder til under 6,0.

Desværre er det ved processen til udvindingen af blodpla-dekoncentrater nødvendigt at anvende poser med stærkere vægge, da poserne underkastes centrifugering med høj hastighed og skal 15 være overrivningsbestandige. Til opnåelse af den for standard--PVC-poser nødvendige fleksibilitetsgrad indeholder det anvendte PVC en vis andel af di-2-ethylhexylphthalat (DEHP) som blød-gøringsmiddel. Der har for nylig været en stigende frygt for muligheden for skadelige virkninger af DEHP, som ved udlud-20 ning finder vej til biologiske produkter, som opbevares i standard-PVC-beholdere og derefter indgives til patienterne gennem infusion. Ganske vist indeholder polyethylen ingen blødgøringsmidler, men alligevel er det lige så lidt et egnet materiale til poser til opbevaring af blodpladekoncen-25 trater som tyndtvæggede PVC-poser, eftersom PE-poser under trykdampsterilisationen og/eller centrifugeringen i høj grad har tilbøjelighed til overrivning.

De problemer, der optræder ved anvendelsen af blodposer på basis af blødgjort PVC ifølge teknikkens kendte 3Q stade, diskuteres indgående i DE-B 1.766.168; der er især tale om vandringen af blødgøringsmidlet i væskeindholdet under opbevaringen og om de ovenfor omtalte koncentrationsforskydninger. I DE-B 2.503.182 foreslås det at fremstille blodbeholdere af blødt PVC, der indeholder en polyester-po-35 lyurethan som blødgøringsmiddel. Et sådant højmolekylært blødgøringsmiddel er ganske vist ikke ekstraherbart med blod og fører således ikke til koncentrering af potentielt tok-

3 DK 153519 B

O

siske stoffer i blodet, men ved blodposer af denne art er det dog utilfredsstillende - som tidligere - at de kun i ringe grad er gennemtrængelig for carbondioxid og oxygen, hvilket medfører de ovenfor omtalte ulemper.

5 Formålet med den foreliggende opfindelse er således at tilvejebringe polyvinylchloridbeholdere til opbevaring af blodplader, hvilke beholdere dels udviser tilstrækkelig trækstyrke til at modstå tryksterilisation og centrifugering med høj hastighed, dels samtidig er i besiddelse af 10 høj gennemtrængelighed for carbondioxid og oxygen, således at blodpladernes levetid forlænges. Det er en særlig fordel, når pladernes levetid kan forlænges ud over den gængse levetid på tre dage. I øjeblikket må blodbankerne bortkaste blodplader efter en opbevaringstid på tre dage, hvorved det 15 bliver vanskeligt og bekosteligt at opretholde forråd til nødsituationer.

Det har nu ifølge opfindelsen vist sig, at formstof-beholdere af blødgjort PVC modstår overrivning under tryksterilisation og centrifugering med høj hastighed og desuden 20 udviser en fortrinlig gennemtrængelighed for carbondioxid og oxygen, når der anvendes PVC, der indeholder tri-2--ethylhexyltrimellitat (TOTM) som blødgøringsmiddel og samtidig et varmestabiliseringssystem. Overraskende nok har blodplader ved opbevaring i en sådan beholder en levetid 25 på mere end 3 dage (mindst 5 dage eller mere) ved ca.

22°C.

I overensstemmelse hermed angår opfindelsen en fleksibel beholder af polyvinylchlorid indeholdende et blødgøringsmiddel, stabilisatorer og eventuelt et glidemiddel til 30 opbevaring af et til intravenøs indgivelse egnet koncentrat af levedygtige blodplader, og denne beholder er ejendommelig ved, at polyvinylchloridet som blødgøringsmiddel indeholder fra 30 til 50 vægtprocent tri-2-ethylhexyltrimellitat og fra 3 til 5 vægtprocent af et varmestabiliseringssystem.

35 Beholderen ifølge opfindelsen fremstilles fortrinsvis i form af en pose, hvis vægge består af PVC-følie, der er o

4 DK 153519 B

blødgjort med fra 30 til 50 vægtprocent, fortrinsvis 37 vægtprocent tri-2-ethylhexyltrimellitat (TOTM) , og fra 3 til 5, fortrinsvis 3,5 vægtprocent af et varmestabiliseringssystem, der er egnet til PVC-formstoffer af medicinsk kvalitet, 5 f.eks. epoxiderede planteolier. Typiske eksempler på de sidstnævnte er epoxideret sojabønneolie og epoxideret linolie.

Omend dette ikke er afgørende vigtigt, indeholder varmestabi-liseringssystemet fortrinsvis yderligere små mængder på mindre end 1 vægtprocent , beregnet på det samlede materiale, fortrins-10 vis ca. 0,60 vægtprocent af en metalsæbe såsom zinkstearat eller calciumstearat. Meget små mængder af et glidemiddel, f.eks. mineralolie, dvs. på mindre end 0,5 vægtprocent, kan også medanvendes .

De i de her omhandlede PVC-beholdere indeholdte blød-15 gøringsmidler og øvrige tilsætningsstoffer er ganske vist hver for sig kendt som additiver til PVC (jfr. Gachter og Muller, "Kunststoff-Additive", Carl Hauser Verlag, 1979,

Miinchen, Wien, side 177, 181, 524 og 528) , men det kunne ikke forventes, at anvendelsen af en kombination af disse 20 tilsætningsstoffer i PVC-blodposer ville føre til en væsentligt forbedret opbevaringsbestandighed for blodpladerne, eftersom intet i den tidligere omtalte kendte teknik antydede noget sådant..

Beholderens vægtykkelse kan ligge i området fra 25 ca· 0/25 til ca. 0,50 mm, fortrinsvis fra ca. 0,30 til ca. 0,40 mm, idet ca. 0,4 mm især foretrækkes, for at der kan fås beholdere med tilstrækkelig trækstyrke til at kunne modstå de under brugen optrædende høje tryk. Folier, af hvilke disse beholdere eller poser fremstilles, fås ved fremgangsmåder, 3q der er almindeligt kendte i industrien. Posen indeholder en ønsket mængde blodplader i et koncentrat svarende til de krav, der stilles af American Association of Blood Banks, dvs. der skal mindst være 5,5 x 10^ blodplader til stede, der under en opbevaringstid på op til 3 dage ved 22°C er 35 levedygtige, i fra ca. 30 til ca. 50 ml plasma. Rumfanget af blodpladekoncentraterne i PVC-poser ifølge opfindelsen kan dog som følge af den stærkt forbedrede C^- og CC^-trans-port gennem folien, hvilket fører til, at pH-værdien 0

s DK 153519 B

D

kan holdes på den ønskede værdi, være mindre end det i øjeblikket nødvendige minimum på 30 ml.

Standard-PVC-folier, der for tiden anvendes til poser til opbevaring af blod eller blodkomponenter, f.eks. blod- pladekoncentrater, indeholder ca. 25 vægtprocent di-2-ethyl-5 hexylphthalat (DEHP) som blødgøringsmiddel. Det kan påvises, at ca. 300 ppm af dette blødgøringsmiddel er indeholdt i blodpladekoncentrater, der er opbevaret i 3 dage ved 22°C med anvendelse af poser indeholdende blødgøringsmidlet.

Under de samme betingelser findes der i erythrocytkoncentra-ter, som opbevares i poser af PVC, der indeholder ca. 37 vægtprocent tri-2-ethylhexyltrimelli.tat som blødgøringsmiddel, kun ca. 20 ppm eller mindre af dette blødgøringsmiddel.

Opfindelsen forklares nærmere i det følgende under hen-visning til tegningen.

På tegningen viser figur 1 en pose 10, der er delvis opskåret for at synliggøre et i posen opbevaret blodpladekoncentrat 12. Denne særlige udførelsesform for posen er fremstillet ud fra en folie, der ved en øvre ende 14 er ombøjet og ved tre kan-2Q ter 16 er varmforseglet under dannelse af to vægge 18 og 20. I

en typisk blodpose har inderfladen en størrelse på mindst ca.

2 323 cm . Posen 10 er udstyret med en tilledning 22, der via en slange 24 er forbundet med en på tegningen ikke vist primær pose, som tjener til opsamling af helblodet. Posen 10 er endvide-25 re udstyret med én eller flere tilgangsåbninger 26, der er lukket med egnede kapper 28, og en ophængningsanordning 30.

Folien, hvoraf posen 10 er fremstillet, indeholder 100 vægtdele vinylchloridhomopolymer (med middelmolekylvægt), 63 vægtdele tri-2-ethylhexyltrimellitat (TOTM) og 5 vægtdele epoxideret sojabønneolie, 1 vægtdel calcium-zink-stearat og

oU

0,5 vægtdele mineralolie, hvor calcium-zink-stearat og epoxi«r deret sojabønneolie udgør varmestabiliseringssystemet, og hvor mineralolien udgør glidemidlet. Alle disse bestanddele er tilgængelige i handelen. De kan blandes på passende måde med et 35 blandeapparat og efter gængse metoder, f.eks. ved kalandrering eller strengpresning, forarbejdes til folier eller grovfolier med op til en tykkelse på ca. 0,4 mm. Posen fremstilles i øvrigt i overensstemmelse med gængs kendt teknik på formstofområdet.

6 DK 153519B

lo

O

Posen 10, der er forbundet med en til opsamlingen af helblodet anvendt primær pose, dampsteriliseres først under tryk og er derpå klar til optagelse af erythrocyterne. Det i den primære pose opsamlede blod, der indeholder en pufret antikoagulant, 5 f.eks. CPD, underkastes først en let centrifugering til sedimentering af de røde blodceller, og det øvre lag af plasma, der er rigt på blodplader, trykkes dernæst ind i posen 10. Ved centrifugering med høj hastighed samler blodpladerne sig ved bunden af posen 10, og det på erythrocyter fattige plasma 10 kan derpå trykkes ind i en anden beholder. Ca. 50 ml af plasmaet forbliver i posen 10, og erythrocyterne er suspenderet i dette plasmarumfang. Inden anvendelsen af blodpladekoncentra-tet drejes eller bevæges posen langsomt ved stuetemperatur med det formål at holde erythrocyterne i suspension og at fremme 15 og lette transporten af oxygen til koncentratet og gennemgangen af carbondioxid fra det indre af posen.

Erythrocyternes levetid bestemmes med intervaller på 1, 2, 3 og 5 dages opbevaringstid ved 22°C i de tri-2-ethylhexyltrimel-litat-indeholdende PVC-poser (betegnet som PVC-TOTM) og i stan-20 dard-PVC-poser, der har samme vægtykkelse og indeholder di-2--ethylhexylphthaiat (betegnet som PVC-DEHP). Hertil anvendes i det væsentlige den metode, der er beskrevet af Murphy og Gardner (New Eng. J. Med., 280 (1969), 1094-1098). Resultaterne er angivet i den følgende tabel som procentuelt udbytte 25 (eller udvinding) af levedygtige blodplader samt overlevelsesgrad in vivo (t^^). Begge typer PVC-poser indeholder et varme-stabiliseringssystem af gængs art.

In-vivo-undersøgelser af ved 22°C opbevarede erythrocyter

Pose _Udvinding i %_ 30 _1 dag_2 dage_3 dage_5 dage PVC-TOTM 52,9a(6)b 59,2 (5) 51,7 (10) 50,6 (7) PVC-DEHP 60 (5) - 43 (5) 37 (5) 1/2

Pose _Overlevelsesgrad, T ' (dage)_ 35 _1 dag_2 dage_3 dage_5 dage PVC-TOTM 4,08 4,37 3,51 3,43 PVC-DEHP 3,75 - 3,45 2,6

O

7 DK 153519 B

(a) gennemsnitlige procentsatser for de ved forsøg bestemte værdier, (b) antal forsøgsprøver angivet i parentes.

pH-værdierne i suspensionerne af erythrocyter i PVC-TOTM-5 -poserne forbliver ved disse opbevaringstidsrum bemærkelsesværdigt konstante og andrager i gennemsnit henholdsvis 7,34, 7,03, 7,30 og 7,26.

Carbondioxidgennemtrængeligheden gennem væggene af de to typer poser bestemmes ifølge ASTM D 1434-66 "Gas Transmission 10 Rate of Plastic Film and Sheeting" (metode V). Den andrager 3 2 3 2 4210 cm pr. m pr. dag ved PVC-TOTM-folien og 3110 cm pr. m pr. dag ved PVC-DEHP-folien. Oxygengennemtrængelighederne andra- 3 2 ger henholdsvis 690 og 468 cm pr. m pr. dag.

Disse resultater viser éntydigt, at blodplader i form af 15 koncentrater til anvendelse in vivo selv efter 5 dages opbevaring ved 22°C forbliver levedygtige, når de opbevares i PVC-po-ser med høj trækstyrke, der indeholder ca. 37% tri-2-ethylhexyl-trimellitat som blødgøringsmiddel. Endvidere forbliver blodpladernes morfologi god ved undersøgelse under lysmikroskop, 20 selv efter 5 dages opbevaring (skiveform). I modsætning hertil udviser blodplader, der opbevares i standard-PVC-poser, som indeholder di-2-ethylhexylphthalat, en betydeligt forkortet levetid, og deres morfologi er tydeligt dårligere.

25 30 35

Claims (7)

1. 8 DK 153519 B -Patentkrav. '1. Fleksibel beholder af polyvinylchlorid indeholdende et blødgøringsmiddel, stabilisatorer og eventuelt et glidemid-del til opbevaring af et til intravenøs indgivelse egnet kon-5 centrat af levedygtige blodplader, kendetegnet ved, at polyvinylchloridet som blødgøringsmiddel indeholder fra 30 til 50 vægtprocent tri-2-ethylhexyltrimellitat og fra 3 til 5 vægtprocent af et varmestabiliseringssystem, hvor vægtprocenterne er beregnet på det samlede materiale.
2. 2. Beholder ifølge krav 1, kendetegnet ved, at beholderens vægge har en tykkelse på ca. 0,4 mm.
3. 3. Beholder ifølge krav 1, kendetegnet ved, at mængden af tri-2-ethylhexyltrimellitat er 37 vægtprocent.
4. 4. Beholder ifølge krav 1, kendetegnet ved, 15 at varmestabiliseringssystemet indeholder epoxideret sojabønneolie.
5. 5. Beholder ifølge krav 4, kendetegnet ved, at mængden af epoxideret sojabønneolie er 3,5 vægtprocent.
6. 6. Beholder ifølge krav 1, kendetegnet ved, 20 at varmestabiliseringssystemet indeholder zinkstearat eller calciumstearat eller en kombination deraf, og hvor mængden af stearaterne er 0,6 vægtprocent.
7. 7. Beholder ifølge krav 6,kendetegnet ved, at polyvinylchloridet som glidemiddel indeholder en 25 mineralolie i en mængde på mindre end 0,5 vægtprocent. 30 35