DK153481B

DK153481B - Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin

Info

Publication number: DK153481B
Application number: DK581981A
Authority: DK
Inventors: Derek Leslie Crookes
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1980-12-30
Filing date: 1981-12-30
Publication date: 1988-07-18
Also published as: KR860000063B1; DK153481C; ES8300733A1; JPH0256354B2; FI84060B; DK581981A; EP0055626B1; PT74234A; ATE13058T1; FI84060C; ES508473A0; JPS57134476A; EP0055626A1; FI814214L; KR830007613A; PT74234B; DE3170348D1

Description

DK 153481 B

i

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af furanderivatet med formlen I

f\_ Γ°2 (CH3) 2NCH2 \ Qys - CH2SCH2CH2NHCNHCH3 i der betegnes ranitidin, og som er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.565.966 som en kraftig og selektiv F^-antagonist.

5 I ovennævnte britiske patentskrift nr. 1.565.966 beskrives der forskellige metoder til fremstilling af ranitidin, men der beskrives ingen processer, ved hvilke gruppen =CHN02 indføres under indførelse af nitromethan. Endvidere beskriver britisk patentskrift nr. 1.533.134 en proces til fremstilling af nitroenaminderivater, ved hvilken proces 10 der ved hjælp af nitromethan fremstilles pesticidt virksomme nitroenaminderivater. I de ved denne proces fremstillede produkter er den aminogruppe, der ikke berøres ved reaktionen, imidlertid en tertiær aminogruppe, hvorimod den tilsvarende aminogruppe i ranitidin er en sekundær aminogruppe.

15 Det har nu overraskende vist sig, at ranitidin kan fremstilles ved, at en med en fraspaltelig enhed forsynet carbanimidoforbindelse omsættes med nitromethan.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse til fremstilling af ranitidin med formlen I eller syreadditionssalte deraf er således ejen-20 dommelig ved, at en forbindelse med formlen II

(CH3) 2NCH2 — \ X-· CH2SCH2CH2N=CNHCH3 II

hvor L er en fraspaltelig enhed, omsættes med nitromethan ved for

højet temperatur, fx 80-110°C, hvorpå forbindelsen med formlen I

eventuelt omdannes til et syreadditionssalt deraf.

2

DK 153481 B

Eksempler på fraspaltelige enheder L er grupper med formlen -SR, 5 hvor R betegner ligekædet eller forgrenet C^_g-alkyl, der eventuelt er substitueret med phenyl (fx methyl, butyl eller benzyl).

Således kan fx et isothiourinstof med formlen II, hvor L betegner gruppen -SR (fx methylthio), opvarmes med nitromethan ved ca.

100°C. Eventuelt kan reaktionen udføres i nærværelse af et egnet 10 opløsningsmiddel såsom acetonitril, N-methylpyrrolidon, en keton (fx methylisobutylketon), en alkanol (fx isopropanol eller tert.butanol) eller et carbonhydrid (fx toluen). En base såsom en uorganisk base (fx kaliumcarbonat) eller en amin (fx triethylamin) kan eventuelt være til stede. Reaktionen udføres fortrinsvis i en inert atmosfære, fx 15 under nitrogen.

Den foreliggende opfindelse har den fordel frem for kendte metoder til fremstilling af ranitidin, at udviklingen af thiol formindskes betydeligt eller endog elimineres. Da det er nødvendigt at forhindre afgivelse af sådanne thioler til omgivelserne, og da dette kræver anvendelsen af 20 specialudstyr, som er dyrt i drift, frembyder en fremgangsmåde, som formindsker mængden af udviklet thiol, en betydelig fordel.

Isothiourinstoffet med formlen II, hvor L betegner gruppen -SR, kan fremstilles ud fra et salt af thiou ri nstoffet med formlen III

(ch3)2nch2-— ^3 ’— ch2sch2ch2nhcnhch3 III

3

DK 153481 B

fx et hydrochloridsalt, ved alkylering med et tilsvarende alkylerings-middel, såsom et alkyl· eller aralkylhalogenid (fx et alkyliodid såsom methyliodid). Reaktionen kan udføres i et opløsningsmiddel såsom en alkanol (fx methanol) og fortrinsvis under opvarmning, fx ved opløs-5 ningsmidlets tilbagesvalingstemperatur.

Om ønsket kan isothiou ri nstoffet med formlen II isoleres i form af et syreadditionssalt, fx et oxalat.

Isothiou ri n stoffet med formlen II og thiou ri nstoffet med formlen III kan udvise tautomeri, og formlerne skal dække alle tautomerer.

10 Når furanderivatet med formlen I er vundet, kan det, om ønsket, omdannes til et syreadditionssalt, fx et hydrochlorid, på kendt måde, Således kan fx hensigtsmæssige mængder af den frie base med formlen I og en syre, fx saltsyre, blandes i ét eller flere egnede opløsningsmidler, fx en alkohol såsom ethanol eller en ester såsom ethylacetat.

15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler: EKSEMPEL 1 N-[2-[[5-[(Dimethylamino)methyl]-2-furanylmethyl]thio]ethyl]-N'-me-thyl-2-nitro-1,1-ethendiamin 20 Methyl N'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanylmethyl]thio]eth-yl] -N-methylcarbamidothioat

En opløsning af 5,75 g N-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanylme-thyl]thio]ethyl]-N'-methylthiourinstof i 30 ml methanol syrnes lige akkurat med hydrogenchlorid i ether. Etheren afdampes i vakuum, 25 der tilsættes 3,12 g methyliodid, og opløsningen opvarmes under tilbagesvaling i 1,25 timer. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, den olieagtige remanens opløses i 30 ml vand, og der tilsættes et overskud af vandfrit natriumcarbonat. Den olieagtige suspension ekstraheres 4

DK 153481 B

med ethylacetat C2x40 ml), tørres (MgSO^), affarves med kul, filtreres og inddampes, hvorved fås 5 g af titelforbindelsen i form af en olie.

Analyse: 5 Beregnet for C 51,8 H 7,7 N 14,0

Fundet: C 52,0 H 7,9 N 13,9.

0,6 g af titelforbindelsen og 0,5 g oxalsyre i 20 ml ethanol giver 0,72 g af oxalatsaltet (1:2), smeltepunkt 140-141°C.

N" [2-[ [5-[(Dimethyl amino) methyl]-2-furanyImethyl]thio] ethyl]-N'-me-10 thyl-2-nitro-l,l-ethendiamin

Til en opløsning af 4,81 g methyl N'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]- 2-furanylmethyl]thio] ethyl]-N-methylcarbamimidothioat,oxalat (1:2) i 10 ml vand sættes en opløsning af 5 g vandfrit natriumcarbonat i 10 ml vand, og den olieagtige suspension ekstraheres med ether (2x30 15 ml). De samlede etherekstrakter tørres (Na2CC>2), blandingen filtreres, og filtratet inddampes i vakuum, hvorved fås 2,55 g af en olie.

Denne opløses i 6,1 g nitromethan, og opløsningen opvarmes ved 98-100°C i 22 timer. Blandingen inddampes i vakuum, og den olieagtige remanens geninddampes med ethanol (2x20 ml). Den olieagtige 20 remanens opløses i 20 ml ethanol, opløsningen behandles med affarvende kul, suspensionen filtreres, og filtratet inddampes i vakuum, hvorved fås en olieagtig remanens (2,52 g). Denne opløses i 20 ml 4-methylpentarr-2-on, og der tilsættes affarvende kul. Suspensionen opvarmes til 98-100°C og filtreres. Filtratet inddampes i vakuum, og 25 den olieagtige remanens (1,26 g) chromatograferes (siliciumdioxid; methanol:0,88%'s ammoniak 79:1). Det rette eluat inddampes i vakuum, hvorved fås en olieagtig remanens, som opløses i 3 ml 4-methylpen-tan-2-on. Det udskilte faste stof frafiltreres, vaskes med 4-methyl-pentan-2-on og tørres, hvorved fås 0,52 g af titelforbindelsen, smel-30 tepunkt 69-71 °C, der ikke sænkes ved blanding med en prøve, som er fremstillet ved den i eksempel 15 i britisk patentskrift nr. 1.565.966 beskrevne metode. Tyndtlagschromatografi på siliciumdioxid med ethylacetat:isopropanol:vand:0,88%'s ammoniak (25:15:8:2), R^-værdi 5

DK 153481 B

0,3. Ud fra moderluden fås ved gentagen krystallisation endnu et udbytte på 0,12 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 65-68°C, EKSEMPEL 2 N-[2-[[5-[(Dimethylamino)methyl]-2-furanylmethyl]thio] ethyl] -N'-me-5 thyl-2-nitro-1,l-ethendiamin

En opløsning af 4,81 g methyl N'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanylmethyl]thio]ethyl]-N-methylcarbamimidothioat,oxalat (1:2) i 10 ml vand gøres basisk med vandigt natriumcarbonat. Den vandige opløsning ekstraheres med ether. De organiske ekstrakter tørres 10 (MgSO^) og inddampes, hvorved fås 2,45 g af en olie, som opvarmes ved tilbagesvalingstemperatur med 2,16 ml nitromethan i 10 ml toluen i 85 timer. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, hvorved der efterlades en brun olie, som chromatograferes på siliciumdioxid med methanol 0,880%'s ammoniak (80:1), hvorved fås en olie, som krystalliseres af 15 4-methylpentan-2-on, hvorved titelforbindelsen fås i form af et lysebrunt fast stof (0,12 g), smeltepunkt 67-69°C, der ikke sænkes ved blanding med en prøve, som er fremstillet ved den i eksempel 15 i britisk patentskrift nr. 1.565.966 beskrevne metode.

EKSEMPEL 3 20 N-[2-[[5-[(Dimethylamino) methyl]-2-furanylmethyl]thio] ethyl]-N'-me-thyl-2-nitro-1,1 -ethendiamin

En opløsning af 7 g N-[2-[[5-(dimethylaminomethyl)-2-furanylmethyl]-thio]ethyl]-N'-methy!thiourinstof i 60 ml methanol syrnes en smule med etherisk hydrogenchlorid. Diethyletheren afdampes under formindsket 25 tryk, og der tilsættes yderligere 10 ml methanol og 5,6 g butyliodid. Reaktionsblandingen opvarmes derefter under tilbagesvaling i 4,5 timer og inddampes i vakuum, hvorved der efterlades en brun olie, som opløses i 40 ml vand. Der tilsættes overskydende natriumcarbonat, og suspensionen ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten tørres 6

DK 153481 B

(MgSO^) og inddampes, hvorved der efterlades en brun olie (4,9 g), som opløses i 8,5 g nitromethan. Denne opløsning opvarmes ved 100°C i 22 timer og inddampes i vakuum, hvorved fås en brun olie, som geninddampes med ethanol (2x20 ml), hvorved der fås en brun olie.

5 Denne olie chromatograferes (siliciumdioxid;dichlormethan:ethanol:am-moniak -50:8:1), hvorved fås en brun gummi. Denne gummi renses yderligere ved chromatografi (siliciumdioxid;methanol:ammoniak -80:1), hvorved fås en lysegul olie, som opløses i 6 ml 4-methylpen-tan-2-on. Det udskilte faste stof frafiltreres, vaskes med 4-methyl-10 pentan-2-on og tørres, hvorved fås titelforbindelsen (0,52 g), smeltepunkt 69-71 °C, som ikke sænkes ved blanding med en prøve, som er fremstillet ved den i eksempel 15 i britisk patentskrift nr. 1.565.966 beskrevne metode.

EKSEMPEL 4 15 N - [2- [[5- [(Dimethylamino) methyl] -2-fu ranylmethyl]thio] ethyl]-N'-me- thyl-2-nitro-1,1-ethendiamin a) En suspension af 0,6 g methyl N'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]- 2-furanylmethyl]thio] ethyl ]-N-methylcarbamimidothioat (forbindelse A) og 0,3 g vandfrit kaliumcarbonat i 6 ml nitromethan opvarmes under 20 tilbagesvaling i 7 timer. Tyndtlagschromatografi af reaktionsblandingen på siliciumdioxid med ethylacetat:isopropanol:vand:0,88%'s ammoniak (25:15:8:2) viser tilstedeværelsen af titelforbindelsen, Rp-værdi 0,3, i et godt udbytte.

b) Den ovennævnte fremstilling gentages med 0,5 g triethylamin, 25 1,5 g af forbindelse A og 15 ml nitromethan under tilbagesvaling i 7 timer. Tyndtlagschromatografi viser tilstedeværelsen af titelforbindelsen, Rp-værdi 0,3, i et højt udbytte.

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af ranitidin med formlen I _f\ fN°2 (ch3) 2NCH2 \QX ' CH2SCH2CH2NHCNHCH3 i eller et syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen II (CH3) 2NCH2 — ---CH2SCH2CH2N=CNH CH3 II 5 hvor L betegner en fraspaltelig enhed, omsættes med nitromethan ved forhøjet temperatur, hvorpå den vundne forbindelse med formlen I eventuelt omdannes til et syreadditionssalt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at temperaturen er på 80-110°C.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at L betegner en gruppe med formlen -SR, hvor R betegner ligekædet eller forgrenet C^_g-alkyl, der eventuelt er substitueret med phenyl. DK 153481 B

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at L betegner -SMe.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 3 eller 4, kendetegnet ved, at temperaturen er på ca. 100°C.

6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at den udføres i nærværelse af et opløsningsmiddel.

7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved, at den udføres i en inert atmosfære.

8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7, kendetegnet ved, at den udføres i nærværelse af en base.

9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen I omdannes til et syreadditionssalt.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at syreadditionssaltet er hydrochloridet.