DK152730B - Fremgangsmaade til fremstilling af 8-ae4-oe4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinylaa-butylaa-8-azaspiro(4,5)-dekan-7,9-dion - Google Patents

Description

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 8-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl}-8-azaspiro(4,5)-dekan-7,9-dion med formel

og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved at forbindelsen

hvor M betegner et alkalimetal, fx natrium, omsættes med en forbindelse med den almene formel

hvor X er et halogenatom, fx klor og R er en alkyl- eller arylgruppe, fx metyl eller p—tolyl, til dannelse af en forbin delse med den almene formel

hvor X har den ovenfor angivne betydning, der derefter omsættes på i og for sig kendt made med en forbindelse med formlen

Forbindelsen med formel I, der også kendes under trivialnavnet buspiron, er en kendt lægemiddelaktiv forbindelse. Fra US patentskrift nr. 3.717.634 kendes der en fremgangsmåde til fremstilling deraf, hvor 8-oxaspiro(4,5)-dekan-7,9-dion omsættes med 4-amino-l-butanol til 8-(4-hydroxybutyl)-8-azaspiro(4,5)-dekan-7,9-dion, der omdannes til 8-(4-klor-butyl)-8-azaspiro(4,5)-dekan-7,9-dion (IV), der til slut omsættes med l-(2-pyrimidinyl)-piperazin (V).

Den metode til fremstilling af mellemproduktet IV, der indgår i denne kendte fremgangsmåde, er imidlertid ikke tilfredsstillende med henblik på industriel produktion, da udbyttet er ganske lavt (ca. 40%), og efter metodens to trin bør produkterne desuden renses ved destillation i højvakuum. Yderligere er 4-amino-l-butanol, der anvendes som det ene af udgangsmaterialerne, særdeles vanskelig at fremstille og dyr.

I US patentskrift nr. 3.717.634 er der også gjort rede for en metode ved hvilken en forbindelse med formel II omsættes med l-(4-klorbutyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin. Dette kommer imidlertid ikke på tale i praksis, for 1-(4-klorbutyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin er ikke en stabil forbindelse, men ringsluttes spontant til en kvaternær ammoniumforbindelse.

Det har nu vist sig at forbindelsen med formel IV kan fremstilles bemærkelsesværdigt simplere og med særdeles godt udbytte hvis en 8-alkalimetal-8-azaspiro(4,5)-dekan-7,9-dion (II) omsættes med et 4-halogen-l-butylalkyl-(eller aryl)-sul-fonat (III). Som alkalimetal anvendes der med fordel natrium og som halogen klor.

Blandt sulfonater kommer særlig metansulfonatet og t-tolylsulfonatet på tale. Reaktionen udføres med fordel i et polært aprotisk opløsningsmiddel såsom Ν,Ν-dimetylformamid eller Ν,Ν-dimetylacetamid, ved 50-150°C og mest fordelagtigt ved ca. 80°C.

Det er kendt at fremstille forbindelser med formel III ud fra R-sulfonsyreklorid og 4-halogen-l-butanol ved at udføre reaktionen i pyridin (Can. J. CHem. 34^ (1956) 757) . Det er imidlertid mere fordelagtigt at anvende et inert organisk opløsningsmiddel og mindst en ækvimolær mængde af en tertiær amin. Særlig kommer metylenklorid og triætylamin på tale.

Forbindelsen med formel II kan fx fremstilles ved at bringe 3,3-tetrametylenglutarsyre til at reagere med urinstof til dannelse af det tilsvarende imid, der derefter omsættes med et alkalimetalalkoxyd til dannelse af forbindelsen II.

Eksemplet tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, idet A belyser fremgangsmådens omsætning af forbindelsen med formlen II med forbindelsen med formlen III, og B belyser fremgangsmådens omsætning af forbindelsen med formlen IV med forbindelsen med formlen V.

Eksempel A

8-(4-Klorbutyl)-8-azaspiro(4,5)-dekan-7,9-dion

En blanding indeholdende 120 g (0,63 mol) 8-natrium-8-azaspiro(4,5)-dekan-7,9-dion og 165 g (0,63 mol) 4-klorbutyl-p-toluensulfonat (eller 118 g 4-klorbutylmetansulfonat) i 700 ml Ν,Ν-dimetylformamid (eller Ν,Ν-dimetylacetamid) opvarmes under omrøring i 2 timer til 80°C. Blandingen afkøles til 20°C og filtreres. Opløsningsmidlet fjernes under nedsat tryk. Til den flydende remanens sættes der 1000 ml metylenklorid og den dannede opløsning vaskes to gange med 500 ml 0,5 N NaOH-opløs-ning og to gange med 500 ml vand. Opløsningsmidlet fjernes under nedsat tryk, hvorved der vindes 140-148 g (85-90%) af det i overskriften angivne produkt som en olieagtig væske.

1H-NMR (CDC13): 61,6 (12H,m), 2,5 (4h,s), 3,5 (2H,t), 3,75 (2H,t).

Eksempel B

8-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl}-8-azaspiro(4,5)-dekan-7,9-dion (buspiron)

En blanding indeholdende 50,0 g (0,19 mol) 8-(4-klor-butyl)-8-azaspiro(4,5)-dekan-7,9-dion, 31,8 g (0,19 mol) 1—(2 — pyrimidinyl)-piperazin og 41 g natriumkarbonat i 300 ml Ν,Ν-dimetylf ormamid tilbagesvales i 18 timer. Opløsningen filtreres og opløsningsmidlet fjernes under nedsat tryk. Den olie-agtige remanens krystalliseres fra 2-propanol hvorved der vindes 58,3 g (85%) af det i overskriften angivne produkt som farveløse krystaller med smp. 109-110°C. ^H-NMR (CDCl^): 61,5 (12H,m), 2,45 (6h,t), 2,55 (4H,s), 3,75 (6H,m), 6,4 (lH,t), 8,25 (2H,d).

Claims (2)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 8-{4-[4-(2-pyrimi-dinyl)-1-piperazinyl]-butyl}-8-azaspiro(4,5)-dekan-7,9-dion med formlen

kendetegnet ved at en forbindelse med formlen

hvor M er et alkalimetalatom fortrinsvis natrium omsættes med en forbindelse med formlen

hvor X er et halogenatom, fortrinsvis klor, og R en alkyl-eller arylgruppe, fortrinsvis metyl eller p-tolyl, til dannelse af en forbindelse med formlen

der derpå på kendt måde omsættes med en forbindelse med formlen

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at omsætningen mellem forbindelse II og forbindelse III udføres i et polært aprotisk opløsningsmiddel, fortrinsvis Ν,Ν-dimetylformamid eller Ν,Ν-dimetylacetamid, ved 50-150°C og fordelagtigt ved ca. 80°C.