DK152608B

DK152608B - Testhaefteplaster til gennemfoerelse af epicutantests og fremgangsmaade til dets fremstilling

Info

Publication number: DK152608B
Application number: DK587177AA
Authority: DK
Inventors: Pierre Jacquet; Micha Roumiantzeff
Original assignee: Merieux Inst
Priority date: 1976-12-31
Filing date: 1977-12-30
Publication date: 1988-03-28
Also published as: FR2375861B1; IT1089296B; CA1100870A; DE2755838A1; NO147401C; SE421377B; ES465611A1; DK587177A; SE7714962L; FR2375861A1; ES238689Y; DK152608C; CH627646A5; NO774527L; JPS5385983A; ATA942677A; NL181783C; AT359208B; NO147401B; NL181783B

Description

DK 152608B

O

Den foreliggende opfindelse angår et testhæfte-plaster til gennemførelse af epicutantests samt en frem-gnagsmåde til dets fremstilling.

Der kendes allerede adskillige testhæfteplastre 5 til epicutantests, der indeholder en lille absorbtionsdygtig skive eller plade og en klæbende bærer, f.eks. hæfteplaster. Ved anvendelsen anbringes der på den absorbtionsdygtige del en testsubstans eller prøvevæske, hvorefter testplasteret anbringes på patientens hud, f.eks. på 10 dennes arm eller ryg.

Sådanne testhæfteplastre har imidlertid mangler.

Fra DE patentskrift nr. 1.598.463 kendes en lille testplade til påvisning af allergiske kontakteksemer, der består af en aluminiumfolie, der på begge sider er 15 kascheret med kunststof (fig. 2), og en på kunststofsiden påvejset, sugedygtig lille skive, der trykkes mod huden.

Herved skal testsubstansen anbringes på den lille skive og trykkes mod huden, og det hele skal dækkes med et plaster.

Herved sikres det imidlertid ikke, at testsubstansen ikke 20 undergår nogen forandringer, da der mellem den kascherede aluminiumfolie som bærer og huden forbliver et rum med højde som tykkelsen af den lille skive.

Lignende problemer optræder ved den i DE offentliggørelsesskrift nr. 1.467.798 beskrevne, vanduigennem-25 trængelige beskyttelsesfolie over den lille testplade.

I FR offentliggørelsesskrift nr. 2.258.868 beskrives en øjenforbinding, der over et porøst forbindingsmateriale har flere lag, hvoraf mindst ét er en aluminiumfolie, der på begge sider er dækket af termoplastiske kunst-30 stoflag. Ved sammensvejsning af randene fås en luft- og fugtighedstæt forbinding.

På denne baggrund er det formålet med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe et testhæfteplaster til epicutantests, ved hvilket testsubstanserne anbringes 35 ensartet på huden og mest muligt uforandrede også ved langtidsforsøg.

DK 152608B

2

O

Testhæfteplasteret ifølge opfindelsen til gennemførelse af epicutantests består af et selvhæftende stykke bærer, på hvilket der i den midterste del er anbragt et første lag af en kunststofbelagt folie af aluminium eller 5 et lignende metal samt en lille plade eller skive af et absorptionsdygtigt materiale, hvorved det første lag er belagt med kunststoffet på den side, der vender bort fra den selvhæftende bærer, og hvorved den lille plade eller skive indeholder en dosis af testsubstansen, er fastgjort i mid-10 ten af det første lag og er dækket af et beskyttelsesfolielag, og testhæfteplasteret er ejendommeligt ved at beskyttelsesfolielaget består af aluminium eller et andet metal og er svejset til det første lag tæt ved randen af det absorptionsdygtige materiale.

15 Ved at kanterne af hylsteret af den absorptions- dygtige lille skive er sammensvejset således, at der dannes en tætnet fordybning med deri indlejret testskive, sikres en vidtgående udelukkelse af fysiske eller kemiske ændringer af testsubstansen under indflydelse af omgivel-20 serne, hvilket er særlig vigtigt, da de anvendte testsubstanser, især allergener, såsom dinitrochlorbenzen, indebærer betydelig sensibiliseringsrisiko for de personer, der hyppigt er udsat for kontakt med disse, såsom læge--hjælpere og laboranter. Disse vanskeligheder forstærkes 25 af, at det er nødvendigt at fremstille disse opløsninger kort tid i forvejen eller undertiden på stedet, især når der er tale om ustabile og vanskeligt håndterlige allergener. For det andet er det på denne måde vanskeligt eller umuligt at opnå en homogen anbringelse af substansen 30 på huden. Der forekommer ofte enten lokale overdoseringer, der kan fremkalde irritationer eller andre alvorlige fænomener hos patienten, eller utilstrækkelige doseringer, der bevirker, at reaktionen udebliver, hvilket fører til fejlagtige bedømmelser af resultaterne. Endelig 35 har omridset af det område af huden, hvorpå substansen anbringes, ofte en uregelmæssig form, hvilket kan forhindre 3

DK 152608B

O

erkendelsen af en positiv reaktion, når denne er svag, eller gøre det vanskeligt at bedømme reaktionens styrke.

Disse forskellige ulemper elimineres med det her omhandlede testhæfteplaster til epicutantests,ved hvil-5 ket en præparering i anvendelsesøjeblikket ikke er nødvendig, således at praktisk talt enhver risiko for, at personalet kommer i kontakt med substanserne, undgås, og hvorved det desuden er muligt at anbringe en mængde substans på huden, der er nøjagtigt doseret og fordelt homo-10 gent over en konstant overflade, hvilket i betydelig grad letter erkendelsen og bedømmelsen af reaktionerne.

Desuden kan de her omhandlede testplastre til epicutantests opbevares i lang tid under bibeholdelse af deres egenskaber eller deres opførsel overfor testsubstan-15 serne, især hvad angår allergener, der er flygtige eller anvendes i ringe mængder.

De tillader således en udmærket beskyttelse af testsubstanserne mod ydre påvirkninger, såsom oxidation, indvirkning af lys, fugtighed osv. Ligeledes tillader de, 20 i det mindste i visse tilfælde, en ændring af proceduren for gennemførelse af prøverne, idet de med tilstrækkelig reproducerbarhed fremkalder spontane, primære reaktioner, der gør det unødvendigt at foretage endnu en prøve, som det generelt er tilfældet i øjeblikket. Endelig tillader 25 de ligeledes en betydelig formindskelse af de anvendte doser, hvorved risikoen for ulykkestilfælde eller tilfælde af ildebefindende mindskes, samtidig med at reaktionerne stadig sikres den ønskede reproducerbarhed og sikkerhed.

30 Ifølge en foretrukken udførelsesform er beskyt telsesfolielaget fortrinsvis forsynet med en simpel og sikker anordning til gribning og fjernelse af dette lag.

Det første lag, der,er anbragt mellem stykket af bærer og skiven af absorberende materiale, er fortrinsvis beklædt 35 med et kunststof, f.eks. polyethylen, polycarbonat, en vinylharpiks, en vinyl-alkyl-harpiks, polyvinylidenchlo-

O

4

DK 152608B

rid eller en vinyl- eller acrylcopolymer. Sædvanligvis kan der anvendes alle harpikser eller polymere, der kan anbringes som overtræk på folie af aluminium eller lignende metaller. Kunststoffet gør det muligt at svejse det andet 5 lag til det første lag og gør det ligeledes muligt at fastgøre det absorberende materiale.

Ved udtrykket "et lignende metal" forstås der ifølge opfindelsen alle metaller, der kan forarbejdes til tynde og bløde folier. Blandt disse metaller kan der ud 10 over aluminium især nævnes tin og bly. Sædvanligvis og især ved anvendelse af aluminium bør folierne have en tykkelse på mindst 25 yarn.

Det absorberende materiale har fortrinsvis form af en rund plade eller skive af filtrerpapir eller trækpa- 2 15 pir med en overflade på 2-7 cm .

Den tætte svejsning mellem de to lag bør fortrinsvis foretages tæt ved randen og fortrinsvis ved selve randen af den absorberende plade eller skive, således at der undgås enhver risiko for tilsmudsning af en del af det første lag 20 med testsubstansen.

Hvis denne tætte forsegling ikke er foretaget så tæt som muligt ved randen af den absorberende plade eller skive, kan dette ved fordampning eller sublimering føre til en delvis kondensation af testsubstansen på det før-25 ste lag, der således også vil blive imprægneret, hvilket i betragtning af dets uensartede overflade vil gøre det yderst vanskeligt at bedømme reaktionen.

Ifølge en særlig foretrukket udførelsesform for opfindelsen kan testsubstansen, især når der er tale om 30 substanser som dinitrochlorbenzen, dinitrofluorbenzen eller andre allergener som oxazolon, berylliumfluorid eller paraphenylendiamin, være blandet med en passende mængde af en excipiens, der er mere eller mindre fast ved stuetemperatur, men kan blødgøres eller smelte ved kon-35 takt med huden uden at være flygtig i varmen.

Sådanne materialer er fedtsyreglycerider, især

DK 152608 B

O

5 palmitostearinsyreglycerider, isopropylmyristat eller -palmitat, fedtsy reglycerider samt estere eller ethe- re af fedtsyrer, fedtalkoholer eller glycoler eller kortkædede alkoholer, fortrinsvis semisyntetiske glycerider 5 med et smeltepunkt mellem 33 og 45°C.

Der kan også anvendes vandopløselige-excipienser, alene eller i blanding med de ovennævnte materialer, såsom propylenglycol, glycerol, polyoxethylenglycoler eller alkoholer .

10 Det har overraskende vist sig, at det f.eks. ved et meget anvendt allergen som dinitrochlorbenzen, som er til stede i en egnet excipiens af denne type, er muligt både at formindske dosen af allergenet betydeligt og samtidig fremkalde en spontan, primær reaktion, der gør det mu-15 ligt at gennemføre testen ved en enkelt påføring.

Dette skyldes ikke alene det faktum, at den al-lergene substans findes i stabiliseret form i testplasteret ifølge opfindelsen før dettes anvendelse og også medens puden er anbragt mod huden, men også en virkning, der 20 letter den allergene substans' indtrængen og ensartede fordeling i huden.

Ved testplaster ifølge opfindelsen med dinitrochlorbenzen er mængden af den allergene substans til sensibilisering af en person således fortrinsvis mellem 60 og 2 25 150 ^ug, og koncentrationen er mindre end 50 ^ig/cm over flade af det absorberende materiale. Der kan naturligvis anvendes større mængder, men erfaringen viser, at dette er unødvendigt, skønt det normalt ved sædvanlige prøver er nødvendigt at anvende doser på mindst 300 yig/cm (ved 30 de mere klassiske metoder påføres der en samlet mængde på 1000 eller endog 2000 yug). Ligeledes kan plastre til afsløring af sensibilitet (dvs. ved gentagelse af testen) indeholde lavere doser, f.eks. 1-10 jxq, medens det sædvanligvis er nødvendigt at anvende doser.på 20-50 eller endog 35 100 ^ig.

Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til

O

6

DK 152608B

kontinuerlig fremstilling af det omhandlede testplaster, hvorved der på et fremført bånd eller en bane af aluminium eller et lignende metal med et kunststofovertræk, der er beregnet til at danne det første lag, der findes under det 5 absorberende materiale, med regelmæssige mellemrum fastgøres små plader eller skiver af et absorptionsdygtigt materiale, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at der på hver skive anbringes en bestemt mængde af en testsubstans opløst i et opløsningsmiddel, at opløsningsmidlet af-10 dampes, at der på det nævnte bånd anbringes et andet bånd, der danner det andet lag, og de to lag sammensvejses tæt ved randen af den lille skive, hvorefter der gennemføres fastgørelse til et bånd af klæbende stofmateriale. Dette bånd af klæbestofmateriale er fortrinsvis beskyttet med 15 et gaufreret bånd til beskyttelse af klæbemidlet, inden de enkelte testplastre ved afskæring adskilles definitivt fra hinanden.

Ifølge opfindelsen kan det andet lag være det samme som eller forskelligt fra det første. Den tætte sam-20 mensvejsning af de .to lag gennemføres fortrinsvis med varme, hvorved temperaturen afhænger af naturen af det anvendte kunststof.

Ifølge en foretrukken udførelsesform for opfindelsen, hvorved der fremstilles testplastre til epicu-25 tan anvendelse under anvendelse af dinitrochlorbenzen eller andre beslægtede substanser, kan substansen og dens excipiens fordelagtigt opløses i et fælles opløsningsmiddel, f.eks. trifluortrichlorethan eller en acetone-chlo-roform-blanding.

30 Opfindelsen forklares næremere i det følgende un der henvisning til den vedføjede tegning, på hvilken fig. 1 viser et testhæfteplaster ifølge opfindelsen set ovenfra, og fig. 2 viser et tværsnit af dette.

35 Testplasteret indeholder et stykke bærer 1 af hæf- teplastertypen, sædvanligvis med firkantet form og en side- 7

DK 152608B

O

længde på ca. 6 cm. På bagsiden af denne bærer er der anbragt et vist antal påskrifter, der muliggør sikker identificering af allergenet og dets koncentration. Denne bærer har på den klæbestofbelagte side et første lag 2, der li-5 geledes er firkantet og har en sidelængde på ca. 3,5 cm, hvorved der efterlades en perifer rand 3 omkring laget 2, der muliggør fastholdelse mod patientens hud, idet der e-tableres og opretholdes en kontinuert kontakt langs hele randzonen 3.

10 Laget 2 består af en aluminiumfolie eller anden me talfolie med et tyndt lag af et kunststof, f.eks. poly-ethylen, der er afbildet sort i fig. 2, på den side, der vender bort fra bæreren 1.

Midt på laget 2 findes der svejset til polyethy- 15 lenet en cirkulær skive 4 af absorberende materiale med 2 en overflade på ca. 3 cm .

Laget 2 og skiven 4 er ifølge opfindelsen beklædt med et beskyttelsesfolielag 5, der er fremstillet af aluminiumfolie, fortrinsvis med en overflade, der er lidt 20 større end overfladen af laget 2, og ved en af sine kanter er forsynet med en ombøjning 6, der danner en gribelap.

Som det fremgår af fig. 1, holder en omhyggeligt udført, cirkulær svejsning 7 laget 5 mod det første lag 2, således at der fås en tæt svejsning mellem de to lag 25 tæt ved randen af skiven 4.

Plasteret ifølge opfindelsen er desuden fordelagtigt dækket med et sædvanligt materiale til beskyttelse af klæbestoffet, såsom en gaze eller et gaufreret bånd af plast 8.

30 Til kontinuerlig fremstilling af testplaster ifølge opfindelsen, således som det er blevet beskrevet, anbringes der på et kontinuerligt eller skridtvis fremført bånd eller en bane af materialet til laget 2, f.eks. et aluminium-polyethylen-materiale eller -laminat eller 35 et papir-aluminium-polyethylen-materiale eller -laminat, med regelmæssige mellemrum en skive 4 af absorberende ma- 8

O

DK 15260BB

teriale, og denne skive svejses på polyethylenet eller et andet egnet materiale i laminatet under opvarmning. Derefter føres båndet, der er belagt med skiverne, forbi en anordning til påføring af substans.

5 Ved fremstilling af et testplaster med dinitro- chlorbenzen indeholder påføringsanordningen fordelagtigt en opløsning af dinitrochlorbenzen og excipiens, f.eks. et halvsyntetisk fedtsyreglycerid, i trifluortrichlor-ethan eller en blanding af acetone og chloroform, for-10 trinsvis i forholdet 50/50. Anordningen er udformet således, at der på hver skive anbringes en dosis af opløs- 2 ningen, og ved skiver med en overflade på 3 cm af filtrerpapir, der f.eks. kan absorbere 40 yaliter væske, indeholder hver dosis på 40 yuliter 100 ^ig dinitrochlorbenzen 15 og 4 mg af glyceridet. Når denne dosis er fordelt på skiven, føres båndet derefter gennem en kold eller varm luftstrøm til afdampning af opløsningsmidlet. Båndet, der er forsynet med imprægnerede skiver, føres derefter sammen med en aluminiumfolie, og denne aluminiumfolie svej-20 ses stedvis til båndet ved hjælp af svejsninger 7, der er udført ved opvarmning.

Efter denne operation opskæres det fremstillede laminatbånd i firkantede stykker, der hver især i midten indeholder skiven, der er beskyttet på tæt måde. Hvert 25 stykke anbringes derefter på et bånd af hæfteplaster med regelmæssige mellemrum, hvorefter der anbringes et gau-freret beskyttelsesbånd på den klæbende side af hæfteplasteret. Derefter opskæres dette bånd i stykker på ca.

6 cm, hvorved der fås enkelte testplastre som vist på teg-30 ningen. Påtrykning af lovbestemte oplysninger på hvert testplaster kan foretages før eller efter denne opskæring.

Der fås på denne måde et testplaster til epicu-tan anvendelse med en substans, der er klar til anvendelse, nøjagtigt doseret, stabil og fordelt på homogen måde 35 på skiven, hvorved klæbepuden bliver let at håndtere uden risiko for sensibilisering af personale og uden risiko

O

9

DK 152608B

for fejldosering hos patienten.

De ifølge opfindelsen opnåede fordele fremgår af en sammenligning af testplasteret ifølge opfindelsen med dinitrochlorbenzen og kendte metoder.

5 Først og fremmest er resultatet af en prøve gen nemført med testplasteret ifølge opfindelsen fuldstændig reproducerbart. Endvidere kan prøven bedømmes utvetydigt.

Den runde skive, der er ensartet imprægneret med substans, bevirker, at der ikke er mulighed for forveksling med en 10 irritationseffekt hidrørende fra hæfteplasteret. Bedømmelsen overskrider ikke skivens diameter, og der opstår ikke nogen lokal overdosering.

Desuden kan prøven gennemføres med en dosering, der er væsentlig mindre end ifølge den kendte teknik, 15 og især opnås der systematisk en sensibilisering med en dosis på 100 yug, hvor doser på 2000 yag hidtil har været gængse. Ligeledes kan afsløring af sensibilitet foretages med testplastre ifølge opfindelsen med en dosis på 5-10 yug, hvor det hidtil har været nødvendigt at anvende 20 doser på 50-100 yng.

Prøveproceduren er, som følgende sammenligning viser, ligeledes simplificeret.

1) Konventionel prøve.

Ved en konventionel prøve sensibiliseres patien-25 ten ved direkte afsætning på huden af nogle dråber af en acetoneopløsning indeholdende 1000-2000 jiq. Derefter anbringes en beskyttende bandage på afsætningstedet efter fordampning af opløsningsmidlet. Patienten fjerner selv den beskyttende bandage efter 24 timers kontakt. To til 30 tre uger senere kommer patienten tilbage, og man bedømmer, om en eventuel, spontan, primær reaktion har fundet sted.

Dette er sædvanligvis ikke tilfældet, og der afsættes på ny en dosis på 100 jiq eller en serie forskellige doser (100-50-20 yag) til afsløring af sensibiliseringstilstan-35 den. Det er derefter nødvendigt, at patienten kommer igen en tredie gang 24-48 timer senere, således at reaktionen

O

10

DK 152608B

kan bedømmes.

2) Prøve ifølge opfindelsen.

Under patientens første besøg anbringes et testplaster ifølge opfindelsen med en dosis på 100 yig, og 24 5 timer senere fjerner patienten selv klæbepuden.

Patienten kommer igen 10-12 dage efter prøvens anbringelse, for at prøven kan bedømmes, hvilket kan gøres umiddelbart på grund af en systematisk, spontan, primær reaktion (kaldes "spontaneous flare" på engelsk).

10 Man kan naturligvis om ønsket komplettere den im munologiske undersøgelse ved anbringelse af den sensibilitetsafsløringsdosis på 1-10 jiq.

15 20 25 30 35

Claims

1. Testhæfteplaster til gennemførelse af epicutan-tests af et selvhæftende stykke bærer (1), på hvilket der i den midterste del er anbragt et første lag (2) af en kunst- 5 stofbelagt folie af aluminium eller et lignende metal samt en lille plade eller skive af et absorptionsdygtigt materiale, hvorved det første lag (2) er belagt med kunststoffet på den side, der vender bort fra den selvhæftende bærer (1), og hvorved den lille plade eller skive indeholder en 10 dosis af testsubstansen, er fastgjort i midten af det første lag og er dækket af et beskyttelsesfolielag, kendetegnet ved, at beskyttelsesfolielaget (5) består af aluminium eller et lignende metal og er svejset til det første lag (2) tæt ved randen af det absorptionsdygtige ma~ 15 teriale (4).

2. Testplaster ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det første lag (2) er belagt med polyethy-len eller polycarbonat.

3. Testplaster ifølge krav 1-2, kendeteg- 20 net ved, at det absorberende materiales overflade er 2 mellem 2 og 7 cm .

4. Testplaster ifølge et af kravene 1-3, k e n -detegnet ved, at beskyttelsesfolielaget (5) har en gribelap (6).

5. Fremgangsmåde til fremstilling af et testpla ster ifølge et af kravene 1-4, hvorved der på et fremført bånd eller en bane af aluminium eller et lignende metal med et kunstofovertræk, der er beregnet til at danne det første lag, der findes under det absorberende materiale, med re-30 gelmæssige mellemrum fastgøres små plader eller skiver af et absorbtionsdygtigt materiale, kendetegnet ved, at der på hver skive anbringes en bestemt mængde af en testsubstans opløst i et opløsningsmiddel, at opløsningsmidlet afdampes, at der på det nævnte bånd anbringes et andet bånd, 35 der danner det andet lag, og de to lag sammensvejses tæt ved randen af den lille skive, hvorefter der gennemføres fastgørelse til et bånd af klæbende stofmateriale.