DK150141B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-thiazolyl)-amider - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-thiazolyl)-amider Download PDF

Info

Publication number
DK150141B
DK150141B DK165779AA DK165779A DK150141B DK 150141 B DK150141 B DK 150141B DK 165779A A DK165779A A DK 165779AA DK 165779 A DK165779 A DK 165779A DK 150141 B DK150141 B DK 150141B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
thiazolyl
hydrogen
alkyl
carbon atoms
reaction
Prior art date
Application number
DK165779AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK150141C (da
DK165779A (da
Inventor
Charles Armon Harbert
Joseph George Lombardino
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK165779A publication Critical patent/DK165779A/da
Publication of DK150141B publication Critical patent/DK150141B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK150141C publication Critical patent/DK150141C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i 150141
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af de i krav l's indledning anførte hidtil ukendte N-(2-thiazolyl)-amider, der er af særlig værdi på grund af deres evne til at lindre inflammatoriske 5 tilstande og regulere legemets immunreaktioner.
Fremgangsmåde ifølge opfindelsen er ejencforcmelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Tidligere har adskillige forskere inden for det specialiserede område, der omfatter syntetisk organisk 10 medicinalkemi, gjort forskellige forsøg på at opnå nye og anvendelige antiinflammatoriske midler. Disse bestræbelser har for det meste omfattet syntese og afprøvning af forskellige steroide hormoner, såsom kortikosteroider eller ikke-steroide stoffer med syrekarakter, såsom phe-15 nylbutazon, indomethacin og lignende. Inden for efterforskningen efter nyere og endnu bedre eller mere forbedrede antiarthritiske midler vides imidlertid endnu mindre om virkningen af basiske eller neutrale ikke-ste-roide midler inden for dette område, skønt dette ville 20 være tiltrækkende, eftersom de muligvis kunne mangle de uhensigtsmæssige steroide bivirkninger ud over at besidde andre gavnlige fordele, der i almindelighed forbindes med de fleste sure ikke-steroide forbindelser.
Fra britisk patentskrift nr. 1.355.718 kendes 25 med de omhandlede forbindelser beslægtede 2-amino-5-chlor-thiazolderivater med formlen
ΓΊ /R
Cl-'k^-NH-C (X) -CH.-N
^ 2 \ 1 30 hvori X er O eller Hj, R og hver er en alkyl-, aralkyl-, heterocyclisk eller (heterocyclo)alkylgruppe, eller R^" kan være H, eller R og R^ sammen med det tilknyttede 35 N kan danne en heterocyclisk gruppe, med antiinflamma-torisk virkning.
150141 2
Det har nu temmelig overraskende vist sig, at visse hidtil ukendte N-(2-thiazolyl)amider, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er yderst anvendelige som ikke-steroide terapeutiske midler såvel ved behand-5 ling til at lindre inflammatoriske tilstande som til at regulere legemets immunreaktioner. Mere specielt angår opfindelsen en analogifremgangsmåde til fremstilling af de i krav l's indledning anførte hidtil ukendte N-(2-thiazolyl)amider med formlerne I eller II (se krav 1) eller 10 farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori X er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, R er 2-pyrrolidinyl, 2-piperidyl, eller 2-homopiperidyl, R er hydrogen, alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, 2 benzyl eller β-phenylethyl, og R er hydrogen, cyclo-15 octyl, cycloalkylmethyl med fra 5 til 7 carbonatomer i cycloalkyIdelen, furfuryl, tetrahydro- furfuryl, thenyl, phenylalkyl eller ringsubstitueret phenylalkyl, der hver har op til 3 carbonatomer i alkyIdelen, hvori den nævnte ringsubstituent, såfremt 20 den er divalent, er methylendioxy \ eller ethy lendioxy, der er direkte bundet til nabostillinger i phenyl-ringen, og såfremt den er monovalent,, er fluor, chlor, brom, trifluormethyl, lavere alkyl eller lavere alkoxy (der hver har op til 3 carbonatomer), og 2 1 25 R er forskellig fra hydrogen, når R er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har vist sig virkningsmæssigt overlegne i forhold til de fra britisk patentskrift nr. 1.355.718 i deres 30 antiinflammatoriske virkning, og de har derudover vist sig at besidde en immunregulerende aktivitet.
Samtlige de omhandlede forbindelser er,ud over at være anvendelige som immunoregulatoriske midler til tilpasning af forskellige af legemets immunreaktioner, an-35 vendelige til lindring af smerter, der skyldes forskellige inflammatoriske lidelser. Forbindelser med formlen 1 2 II, hvori X og R hver især er hydrogen, og R er methyl, ethyl, n-propyl eller isopropyl, er alle kendte fra J.
G.Lombardinos beskrivelse i USA-patentskrift nr.
3 150141 3.853.862, hvori de angives at være anvendelige scan mellemprodukter ved fremstillingen af visse ikke-steroide antiinflammatoriske N-(2-thiazolyl)-3,4-dihydro-2-alkyl- 4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxider, der 5 tidligere er anført i USA-patentskrift nr.3.591.584. Den nye anvendelse af disse forbindelser, omfattende farmaceutiske kompositioner, som beskrevet her,er imidlertid aldrig tidligere blevet overvejet.
Af særlig interesse i denne forbindelse er sådan-10 ne typiske og foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen som N-(2-thiazolyl)-α-methylaminoacetamid, N-C2-thiazo-lyl)-α-benzylaminoacetamid, N-(2-thiazolyl)—a—(p-fluor -benzylamino)acetamid, N-(2-thiazolyl)-a-(2-thenylamino)a-cetamid og N- (4-methyl-2-thiazolyl) -a-amino-fi-phenylpro-15 pionamid samt deres hydrobromid- og hydrochloridsyreaddi-tionssalte. Disse særlige forbindelser er ud over at være yderst effektive til at regulere legemets immunreakti-oner yderst virkningsfulde med hensyn til deres antiin- flammatoriske virkning. Bortset fra N-(2-thiazolyl)-ct- 1 2 20 methylaminoacetamid (hvor X = H, R = H og R = CH3) er de foretrukne amider,som tidligere angivet hidtil ukendte forbindelser.
I overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kondenseres 2-amincthLazol eller et velegnet 4-alkylde-25 rivat deraf (hvor X er som tidligere defineret) med en passende substitueret α-aminosyre med formlen RC00H eller HN(R2)CH(R1)C00H, hvori R, R1 og R2 alle er som tidligere defineret. I denne forbindelse bør det bemærkes, at selv om der normalt anvendes i det væsentlige ækvimo-30 lære mængder af reaktanter og reagenser ved udførelsen af den nævnte fremgangsmåde (der foretrækkes i almindelighed et let overskud af 2-aminothiazolkomponenten), skal a-aminosyrekomponentens frie aminogruppe først fortrinsvis beskyttes ved sædvanlige blokeringsmetoder (f.
35 eks. med en carbobenzyloxygruppe) før kondensationen.
Denne sidste omsætning udføres i almindelighed i et un- 150141 4 der omstændighederne inert polært organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, og i nærværelse af i det mindste en ækvimolaer mængde af et velegnet koblingsmiddel eller reaktionsfremmende middel (der 5 anvendes i almindelighed et ringe til moderat overskud) såsom N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydroquinolin (EEDQ), dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-carbonyl-diimid-azol eller phosphoroxychlorid ved en temperatur i området fra ca. 20°C op til ca. 150°C. i et tidsrum på ca.
10 2 til ca. 24 timer. Efter afslutningen af den nævnte kondensation, der fører til det tilsvarende "blokerede" amid, fjernes den blokerende gruppe med almindelige midler (f.eks. ved hydrogenolyse eller ved anvendelse af en stærk mineralsyre) til opnåelse af det ønskede N-(2-15 thiazolyl)amid.
Udgangsmaterialerne, der er nødvendige for fremstilling af N-(2-thiazolyl)amidforbindelserne ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen,er for det meste kendte forbindelser og findes enten som handelsvare, såsom 2-20 aminothiazol og N-benzyloxycarbonyl-N-methylglycin, eller de kan let syntetiseres af fagmanden ud fra almindelige reagenser og ved anvendelse af almindelige organiske syntesemetoder. F.eks. kan alle 4-alkylderivaterne af 2-aminothiazol syntetiseres ved at omsætte den til-25 svarende α-haloketonforbindelse med thiourinstof i overensstemmelse med de almene organiske metoder, der er anført i Elderfield et al. "Heterocyclic Compounds", bind 5, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. (1957), side 496 ff. N-Benzyloxycarbonylaminosyrerne fremstilles 30 på den anden side alle let ved de almene syntesemetoder, der tidligere er gennemgået af Greenstein og Winitz i "Chemistry of the Amino Acids", bind 1-3, John Wiley &
Sons, Inc., New York, N.Y. (1961).
En foretrukken syntesefremgangsmåde ifølge op-35 findelsen til fremstilling af de forbindelser, der har den almene formel II, omfatter ganske enkelt (1) behandling af det tilsvarende 2-aminothiazoludgangsmateri-ale,som defineret tidligere,med et a-haloalkanoylhaloge- 5 150141 nid, der er substitueret på en passende måde med formlen YCH (R^-) COY, hvor Y er enten chlor eller brom, og R1 er defineret som tidligere og fortrinsvis er hydrogen efterfulgt af (2) omsætning af det fremkomne 2-(a-haloal- 5 kanoylamino)thiazolmellemprodukt med en passende orga- 2 2 nisk amin med formlen R NH2, hvor R igen er defineret som tidligere.
I forbindelse med en mere detailleret betragtning af den foretrukne fremgangsmåde ifølge opfindelsen belt) mærkes det, at det første reaktionstrin fortrinsvis udføres ved at omsætte 2-aminothiazol og a-haloalkanoylha-logenid komponenterne i et organisk opløsningsmiddel, der er inert under reaktionsbetingelserne, såsom et aromatisk carbonhydridopløsningsmiddel, såsom benzen, tolu-15 en, xylen osv., fortrinsvis under anvendelse af et overskud af den heterocycliske aminbase (f.eks. i det mindste et enmolært overskud) med hensyn til det krævede æk-vimolære omsætningsforhold. Temperaturen, hvorved omsætningen kan udføres, varierer meget og ligger i alminde-20 lighed inden for området fra ca. 20°C op til 140°c i et tidsrum på ca. 1/2 til ca. 10 timer. En foretrukken omsætningstemperatur og tidsrum for fremgangsmåden ville være; ca. 65 til 80°C i ca. 1 til 2 timer. Ef ter omsætningens afslutning indvindes det ønskede pro-25 dukt let af reaktionsblandingen ved kendte midler, f. eks. ved filtrering af blandingen for at fjerne aminhy-drohalogenidbiprodukt efterfulgt af afdampning af opløsningsmidlet til opnåelse af et koncentrat eller en fast rest, der derpå kan renses ved triturering med et veleg-30 net opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid og/eller om nødvendigt søjlechromatografi.
Omdannelse af den således fremstillede 2-(a-halo- alkanoylamino)thiazol til den tilsvarende N-(2-thiazo- lyl)amidforbindelse udføres derpå ved at omsætte det 35 nævnte halomellemprodukt med en velegnet aminbase med 2 2 formlen R NH2, hvor R er defineret som tidligereftil opnåelse af det ønskede slutprodukt med den almene formel II. Denne særlige omsætning udføres i almindelighed 6 tsoi/ί 1 ved at anvende overskud af den organiske aminbase med hensyn til det krævede ækvimolære forhold, eftersom dette tjener til at føre reaktionsligevægten imod ligningens produktside. Endvidere kan den overskydende amin 5 også virke som opløsningsmiddel ved omsætningen med et foretrukkent overskud til disse formål fra ca. 2 til ca.
10 mol amin pr. mol halomellemprodukt. Ikke desto mindre er det i almindelighed foretrukkent i praksis at anvende et polært organisk opløsningsmiddel, der er inert under 10 reaktionsbetingelserne,til omsætningen, og dette vil i almindelighed kræve anvendelse af sådanne opløsningsmidler som en lavere alkylketon, såsom acetone og methyl-ethylketon eller en lavere alkanol, såsom methanol, ethar nol og isoamylalkohol osv., eller endog en cyclisk ether, 15 såsom dioxan og tetrahydrofuran. Temperaturen, hvorved omsætningen kan udføres, varierer bredt og ligger i almindelighed inden for temperaturområdet fra ca. 40°C op . til ca. 150°C i et tidsrum af ca. 1/2 til ca. 12 timer.
En foretrukken omsætningstemperatur og tidsrum til frem-20 gangsmåden ville være ca. 50 til 90°G i ca. 2 til 4 timer. I det tilfælde, hvor der anvendes et særligt opløsningsmiddel og/eller aminens kogepunkt ligger under det ønskede omsætningstemperaturområde, er det i praksis ofte almindeligt at udføre omsætningen i et forseglet tryfe-25 kar. Efter afslutningen af dette trin isoleres det ønskede amidslutprodukt let ved et antal kendte midler, f. eks. ved afdampning af opløsningsmidlet efterfulgt af ekstraktion af den faste rest med diethylether osv. og påfølgende behandling af etheropløsningen med en hydro-30 genhalogenidgas til opnåelse af det tilsvarende krystallinske salt.
Udgangsmaterialerne, der anvendes ved fremstilling af de særlige N-{2-thiazolyl)amider, der anvendes ved' den foretrukne anden syntesevej ifølge opfindelsen, er 35 forbindelser, der enten fås i handelen eller i øvrigt er velkendte for fagmanden. E.eks. er a-haloalkanoylhaloge-niderne, der anvendes i det første reaktionstrin, i den nævnte syntesevej (sammen med de tidligere nævnte 2-ami- 7 150141 nothiazoludgangsmaterialer) for det meste kommercielt tilgængelige, såsom bromacetylbromid eller chloraeetyl-chlorid, eller også fremstilles de let af fagmanden ud fra mere almindelige tilgængelige reagenser, såsom de 5 tilsvarende lavere alkansyrer, hvoraf de oprindeligt er afledte (f.eks. fremstilles α-brompropionylbromid lettest ud fra propionsyre ved en enkel tillempning af den velkendte Hell-Volhard-Zelinsky-teknik ved anvendelse af phosphortribromid som det specielt valgte halogenerings-10 middel). Derudover er de organiske aminer (R N^), der anvendes som reagenser i det andet trin af den nævnte totrinsomsætning, også for det meste kendte forbindelser, der enten er kommercielt tilgængelige, såsom benzylamin, eller også af en sådan art, at de let kan syntetiseres 15 af fagmanden ud fra lettere tilgængelige reagenser (i almindelighed de tilsvarende bromider)under anvendelse af standardmetoder og/ellér almindelige organisk-kemiske fremgangsmåder, der anses for velegnede under disse omstændigheder.
20 Hvad angår de særlige N-(2-thiazolyl)amider i- 2 følge opfindelsen, hvor R i den almene formel II er forskellig fra hydrogen eller cyclooctyl, finder der yderligere en alternativ syntesevej eller -metode, der fører til de nævnte forbindelser, og denne omfatter ganske en- 25 kelt at behandle de tilsvarende amidforbindelser, hvor 2 R er hydrogen (fremstillet ved en vilkårlig af de to tidligere beskrevne fremgangsmåder) med et velegnet or- 2 2 ganisk halogenid med formlen R Z, hvori R er defineret som tidligere (bortset fra at det ikke er hydrogen eller 30 cyclooctyl), og Z er chlor, brom eller iod, i nærværelse af en base, der til nærværende formål tjener som en hy-drogenhalogenidacceptor. Denne særlige omsætning udføres i almindelighed i et polært organisk opløsningsmiddel, der er inert under reaktionsbetingelserne, af omtrent 35 samme type, som der tidligere anvendtes i reaktionstrin (2) i den tidligere omtalte principale anden syntesevej og fortrinsvis i en lavere alkanol, såsom methanol, ethanol og isoamylalkohol osv., der indeholder en mindre 150141 8 del af en lavere dialkylether, såsom diethylether og lignende. Temperaturen, hvorved omsætningen kan udføres, varierer inden for området fra ca. 20°C op til ca. 130°C i et tidsrum af ca. 1/2 til ca. 30 timer med den foretruk-5 ne reaktionstemperatur og tidsrum i almindelighed inden for området fra ca. 65 til 90°C i et tidsrum ca. 18 til 24 timer. I praksis anvendes i almindelighed et overskud af den usubstituerede N-(2-thiazolyl)amidkomponent med hensyn til det organiske halogenidreagens, skønt der 10 i almindelighed kræves en ækvimolær omsætning, eftersom dette har tendens til at sænke muligheden for uønsket biproduktdannelse (f.eks. et disubstitueret produkt) ud over at føre reaktionsligevægten over mod ligningens produktside. Til disse formål vil i det mindste et enmo-15 lært overskud af udgangsamiden med hensyn til det organiske halogenidreagens normalt være tilstrækkeligt. Yderligere kan det i tilfælde af de organiske halogenider, der til en vis grad er af flygtig karakter, endog være ønskeligt at udføre hele omsætningen i et lukket kar, 20 hvorved det fremkomne let forhøjede tryk er mere end tilstrækkeligt til at bevare det tidligere nævnte reagens fuldstændig i opløsning. Angående basen, der skal anvendes som en hydrogenhalogenidacceotor ved omsætningen, foretrækkes organiske tertiære aminer, og denne gruppe vil 25 naturligvis normalt omfatte sådanne forbindelser som tri-ethylamin, pyridin og lignende. Efter omsætningens afslutning isoleres det ønskede amid derpå fra reaktionsblandingen ved først at inddampe denne til tørhed efterfulgt af triturering af den fremkomne rest med et veleg-30 net opløsningsmiddel, såsom methanol, og derefter underkaste det alkoholiske opløsningsmiddelfiltrat tykt-lagschromatografi i overensstemmelse med standardmetoder inden for moderne analytisk kemi.
2
De organiske halogenid (E Z) udgangsmaterialer, 35 ‘der anvendes til. omsætning med de tidligere omtalte u-substituerede N-(2-thiazolyl)amider ved den netop nævnte alternative syntesevej, der fører til flertallet af de
omhandlede forbindelser (dvs. de med formel II, hvori R
2 9 150141 er forskellig fra hydrogen eller cyclooctyl), er for det meste kendte forbindelser, der enten fås i handelen, såsom benzylbromid, eller også kan de let syntetiseres af fagmanden ud fra let tilgængelige materialer i overens-5 stemmelse med standardmetoder og/eller almindelige orga-nisk-kemiske fremgangsmåder. F.eks. er lavere alkylhalo-genider blandt de mest almindeligt anvendte alkylerings-midler i laboratoriet,i betragtning af deres relative rigelighed og lave omkostninger i det væsentlige på 10 grund af to faktorer, nemlig (1) den lette HCl-addition til olefiner og (2) dehydrochlorineringen af polychlori-nerede paraffiner osv. På lignende vis er de andre organiske halogenider, såsom alkenylhalogeniderne og aral-kylhalogeniderne, også lige så let tilgængelige.
15 Eftersom mange af de omhandlede N-(2-thiazolyl)a- midforbindelser besidder et asymmetrisk carbonatom i acylaminosidekæden, kan de eksistere i adskilte d- og 1-optisk aktive former såvel som i racemiske dl-blandin-ger, der nødvendigvis fremstilles ved de forskellige 20 syntesefremgangsmåder, der er blevet beskrevet umiddelbart ovenfor. Opfindelsen omfatter naturligvis d-, 1-og racemiske former som alle værende inden for dens område. F.eks. kan en optisk aktiv isomer opnås ved simpelt hen at adskille den racemiske blanding ved hjælp 25 af standardmetoder, der er velkendte for fagmanden, f. eks. ved fraktioneret krystallisering af et syreadditionssalt, der er afledt af en optisk aktiv syre. Alternativt kan de optisk aktive isomere fremstilles ved anvendelse af de passende enantiomere som udgangsmateria-30 ler i de ovennævnte omsætninger.
De omhandlede N-(2-thiazolyl)amidbaseforbindel-sers formaceutisk acceptable syreadditionssalte fremstilles ved ganske enkelt at behandle de tidligere nævnte organiske baser med forskellige mineral- og organiske 35 syrer, der danner ikke-toksiske syreadditionssalte, der har farmaceutisk acceptable anioner, såsom hydrochlo-rid-, hydrobromid-, hydroiodid-, sulfat- eller hydrogensulfat-, phosphat-, hydrogenphosphat- eller dihydrogen- 150U1 ίο phosphat-, acetat-, lactat-, maleat-,'furaarat-, citrat-, hydrogencitrat- eller dihydrogencitrat-, tar-trat- eller hydrogentartrat-, succinat-, gluconat-, sac-charat-, methansulfonat-, ethansulfonat-, benzensulfo-5 nat- og p-toluensulfonatsaltene. F.eks. kan saltdannelsestrinnet udføres ved at anvende en i det væsentlige ækvimolær mængde af den pågældende syre i et vandigt opløsningsmiddelmedium eller i et velegnet organisk opløsningsmiddel, såsom methanol eller ethanol. Ved omhygge-10 lig afdampning af opløsningsmidlet opnås det faste saltprodukt nemt.
Som tidligere angivet kan alle N-(2-thiazolyl)amiderne, der er fremstillet ifølge opfindelsen, let tilpasses til terapeutisk anvendelse som antiinflammatoriske midler og som immunore-15 gulatorer, især i betragtning af deres evne til at mindske hævelsen og lindre smerten, der forårsages af ar-thritiske og andre inflammatoriske lidelser, der normalt forekommer i forbindelse med sådanne enkle sygdomme som rheumatoid arthritis og lignende. F. eks. viser N-(2-20 thiazolyl)-«C-benzylaminoacetamid, en typisk og fore- trukken forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen, en bemærkelsesværdig virkning ved standardearragenin-induceret rottefods-ødemprøven (beskrevet af C.A.Winter et al., Proc. Soc.
Exp. Biol. Med., bind 111, side 544 (1962)), hvor det 25 fandtes at forårsage en betragtelig (f.eks. 35%) hæmning af hævelsen ved 1,0 mg/kg dosisniveauet ved peroral administrationsvej. Mere specielt har det vist sig, N-(2-thiazolyl)-a-ben2ylaminoacetamid har den før nævnte ikke-steroide terapeutiske virkning på rotter, når den 30 afprøves peroralt i dosis fra 0,33 til 33 mg/kg, idet den nævnte forbindelse endog bevarer dens yderst kraftige antiinflammatoriske virkning på adrenalektomisere-de dyr i en betragtelig høj grad. Derudover forårsager ingen af disse forbindelser væsentlige bivirkninger hos 35 det individ, hvortil de administreres, dvs. der mødes ingen problemer af toksisk eller skadelig farmakologisk art hverken stor eller mikroskopisk, når de nævnte forbindelser administreres til de angivne formål på den 11 ί 5 01A1 ovenfor nævnte måde.
Virkningen af forbindelserne, fremstillet ifølge opfindelsen, som antiinflammatoriske midler bestemmes bedst ved anvendelse af den tidligere nævnte standard carragenin-in-5 ducerede rottefodsødemprøve i overensstemmelse med den almindelige fremgangsmåde, der er beskrevet af C.A.Winter et al., som tidligere angivet,i"Proceedings of the Society of Experimental Biology and Medicine-, bind 111, side 544 (1962). Ved denne undersøgelse bestemmes anti-10 inflammatorisk virkning som den procentvise hæmning af ødemdannelse i bagpoten på hankøns albinorotter (vægt 150 til 190 g) som reaktion på en sub-plantar-injektion af caragenin. Carageninen injiceres som en 1%'ig vandig suspension (0,05 ml) 1 time efter peroral administration 15 af prøvemidlet, der i almindelighed gives i form af en vandig opløsning. Ødemdannelse bedømmes derefter 3 timer efter caragenininjektionen ved at måle rumfanget af poten både før injektionen og efter de 3 timers forløb. Rumfangsforøgelsen 3 timer efter caragenininjektionen 20 udgør den individuelle reaktion.
Forbindelser betragtes som varende aktive, såfremt reaktionen hos de prøvestofbehandlede dyr (6 rotter/ gruppe) og kontrolgruppen (dvs. dyr, der udelukkende modtager bæremidlet) anses for at, være signifikant i sam-25 menligning med resultater, der opnås ved standardforbindelser, såsom acetylsalicylsyre ved 100 mg pr. kg eller phenylbutazon ved 33 mg pr. kg, begge ved peroral administration.
På den anden side er de omhandlede forbindelsers 30 virkning som immunoregulatoriske midler baseret på en undersøgelse af deres evne til in vitro at stimulere lymfocytdannelsen i musethymusceller, der dyrkes i nærværelse af Concanavalin A (Con A) ved anvendelse af den almene vurderingsfremgangsmåde af V.J.Meluzzi et al., som be-35 skrevet i"Journal of Clinical and Experimental Immunology', bind 22, side 486 (1975). Ved denne undersøgelse e-tableredes fire forskellige niveauer af lymfocytstimula-tionsassay (LSA) virkning for forbindelserne, der bedøm- 150141 12 tes, nemlig de, der var lig med Con A alene, de, der havde større virkning end Con A, men mindre end levamisol (der anvendes som standardforbindelse inden for dette område), de, der har en virkning, der lig med levamisols, 5 og de, der har en større end virkning end levamisol. Forbindelserne betragtes at være aktive til de forhåndenværende formål, hvis de har større virkning end Concana-valin A.
10 Præparation A
I en 250 ml's trehalset, rundbundet kolbe, der er udstyret med separate tildrypningstragter, et magnetom-rørerapparat og et termometer, anbragtes 18,7 g (0,093 mol) N-benzylglycinhydrochlorid i 37,21 ml 5N vandig 15 natriumhydroxid (0,186 mol eller 2 ækvivalenter) med senere tilsætning af 20 ml vand under omrøring for at hjælpe ved opløsningen. Den fremkomne gule opløsning afkøledes derpå til 0°C ved hjælp af et is-vandbad. Ved dette punkt tilsattes derpå samtidigt fra to separate 20 tildrypningstragte 16,3 g (0,093 mol) 95%'s benzyl-chlorformat (fra Aldrich Chemical Company, Inc.,
Milwaukee, Wisconsin) og 19,5 ml 5N vandig natriumhydroxid. Tilsætningen udførtes dråbevis (under omrøring) og krævede et tidsrum på 25 minutter. Den fremkomne re-25 aktionsblanding omrørtes ved 0°C i 30 minutter og derpå ved stuetemperatur (ca. 25°C) i 2 1/2 time. Efter afslutning af dette trin dannedes et hvidt bundfald og den brugte blanding, der nu var stærk basisk (pH 14), ekstraheredes derpå med diethylether, hvorpå det vandige 30 gjordes surt med 12N saltsyre. Den fremkomne vandige opløsning (de faste stoffer opløstes alle ved.syretilsætningen) ekstraheredes derpå med tre separate portioner diethylether og de etheriske ekstrakter samledes derpå, tørredes over vandfrit natriumsulfat og filtre-__ redes. Det fremkomne klare filtrat koncentreredes derpå
JO
i vakuum til opnåelse af en viskøs olie, der derpå anbragtes i højt vakuum i et tidsrum på 1 time til opnåelse af det ønskede produkt i form af en yderst viskøs resterende olie. På denne måde opnåedes endeligt 21,9 g 150U1 13 (79%) rent N-benzyloxycarbonyl-N-benzylglycin, der karakteriseredes som sådan ved tyndtlagschromatografi (TLC) såvel som ved infrarød absorptionsspektroskopi og massespektroskopi.
5 Ved anvendelse af denne metode kan udgangs materialerne til de efterfølgende eksempler fremstilles ud fra tilsvarende ubeskyttede aminosyrer.
Præparation B
10 N-(2-Thiazolyl)-α-aminoacetamid fremstilledes ifølge fremgangsmåden, der er beskrevet af J.G. Lombar-dino i USA-patentskrift nr. 3.853.862 ud fra 2-amino-thiazol og kommercielt tilgængeligt N-benzyloxycarbo-nyl-N-methylglycin. Det isoleredes i form af dihydro-15 bromidsaltet (smp. 242-244°C). Det opnåede produkt var i enhver henseende identisk med det tidligere kendte produkt.
Eksempel 1 20 I en 50 ml enkelthalset, rundbundet kolbe udstyret med en tilbagesvalingskondensor anbragtes 0,5 g (0,0017 mol) N-benzyloxycarbonyl-N-benzylglycin (fremstillet som beskrevet ved præparation A) i 10 ml tør tetrahydro-furan og 0,189 g (0,00189 mol) 2-aminothiazol (fra 25 Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin) i 5 ml tør tetrahydrofuran. Til denne blanding sattes derpå 0,52 g (0,00213 mol) N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydroquinolin (også fra Aldrich) opløst i 10 ml tør tetrahydrofuran. Den fremkomne klare, gule opløsning 30 opvarmedes derpå til tilbagesvalingspunktet i et tidsrum af 18 timer. Efter afslutningen af dette tidsrum afkøledes reaktionsblandingen til stuetemperatur (ca. 25°C) og koncentreredes derefter i vakuum for at fjerne opløsningsmidlet derfra, efterfulgt af tilsætning 35 af n-hexan til resten med ledsagende omrøring ved stuetemperatur. Efter 2 timer dannedes et fast produkt og det sidste materiale indvandtes derpå ved sugefiltrering 150141 14 og vaskedes med en frisk portion n-hexan til opnåelse af rent Ν'-benzyl-N1-benzyloxycarbonyl-N-(2-thiazolyl)-glycinamid.
Det ovennævnte mellemprodukt sattes derpå til 5 20 ml 30%'s hydrogenbromidopløsning i iseddikesyre, og den fremkomne blanding omrørtes ved stuetemperatur i et tidsrum af 2 timer. Ved dette punkt hældtes den afkølede reaktionsblanding over i 100 ml diethylether, og det faste bundfald, der dannedes, opsamledes derpå 10 ved sugefiltrering og tørredes over phosphorpentoxid til opnåelse af 0,26 g (46%) N-(2-thiazolyl)-a-benzyl-aminoacetamid i form af dets hydrobromid, smp. 220°C (dekomposition). Analyseprøven smeltede ved 218°C (dekomposition) efter omkrystallisation i isopropyl-15 alkohol.
Analyse:
Beregnet fors C12H13N3OS.l,5HBr: C 39,08, H 4,10, N 11,39
Fundet: C 39,38, H 4,04, N 11,19.
Eksempel 2 20 Fremgangsmåden i eksempel 1 anvendtes til frem stilling af de følgende N-(2-thiazolyl)amider ud fra enten 2-aminothiazol eller 4-methyl-2-aminothiazol og den passende N-benzyloxycarbonylaminosyre gennem det tilsvarende N-benzyloxycarbonylamidmellemprodukt (med ef~ 25 terfølgende fjernelse af den beskyttende gruppe) i hvert enkelt tilfælde: - N-(2-thiazolyl)-α-aminoacetamiddihydrobromid, smp. 265°C (dekomp.), N-(4-methyl-2-thiazolyl)-o-methylaminoacetamiddihydro-30 bromidmonohydrat, smp. 248°C (dekomp.), N-(2-thiazolyl)-a-rnethylaminopropionamiddihydrobromid, smp. 235°C (dekomp.), N-(2-thiazolyl)-a-aminoisQvaleramiddihydrobromidmonohy-drat, smp. 242°C (dekomp.), 35 N-(4-methyl-2-thiazolyl)-a-aminoisovaleramiddihydrobro-mid, smp. 240°C (dekomp.), N-(4-methyl-2-thiazolyl)-a-amino-ft-phenylpropionamiddi- 150141 15 drobromid, smp. 248°C (dekomp.), N-(2-thiazolyl)-a-aminopropionamidhydrobromid 0,125 hydrat, smp. 242°C (dekomp.), N- (4-methyl-2-thiazolyl) -a-aminopropionamiddihydrobromid, 5 smp. 256°C (dekomp.), N-(2-thiazolyl)pyrrolidin-2-carboxamiddihydrobromid, smp. 207°C (dekomp.), N-(2-thiazolyl)piperidin-2-carboxamidhydrobromid, smp.
246°C (dekomp.), 10 N-(4-methyl-2-thiazolyl)piperidin-2-carboxamiddihydro-bromid, smp. 228°C (dekomp.).
Eksempel 3 I en 100 ml enkelthalset rundbundet kolbe ambrag-tes 0,50 g (0,00157 mol) N-(2-thiazolyl-a-aminoacetaraid-15 dihydrobromid (den første forbindelse, der angives i eksempel 2), og efter at systemet var afkølet i et isvandbad, sattes langsomt 31,4 ral 0,1 N vandig natriumhydroxid (0,00314 mol) til under konstant omrøring, der opretholdtes under hele tilsætningen. Ved afslutningen 20 af alkalitilsætningen var den fremkomne blandings pH 9,5, og den opnåede klare opløsning filtreredes derpå og inddampedes til tørhed i en rotationsfordamper under anvendelse af kun en ringe mængde varme fra vandbadet til opnåelse af et fast hvidt materiale som rest. Dette særli-25 ge materiale tritureredes derpå 4 gange med friske portioner (15 ml hver) tilbagesvalingsdiethylether, og de sidste ekstrakter kombineredes derpå og inddampedes til tørhed på sædvanlig vis til opnåelse af 30 mg af et fast hvidt stof, der viste sig at være rent N-(2-thiazolyl)-30 α-aminoacetamid (som den frie base) bestemt ved tyndt-lagschromatografi (TLC). Senere opnåedes yderligere 22 mg af dette materiale ved triturering af det etheruop-løselige hvidlige faste stof med tre 20 ml portioner tilbagesvalingsacetone efterfulgt af afdampning af op-35 løsningsmidlet i en rotationsfordamper på samme måde som tidligere. Det totale udbytte af rent N-(2-thiazolyl)-α-aminoacetamid var derfor 52 mg (22%).
150141 16
Eksempel 4
Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3 gentoges til fremstilling af andre frie baseforbindelser ifølge opfindelsen, der er angivet som hydrobromidsalte i ek-5 sempel 1-2 ved blot at anvende det passende N-(2-thiazolyl) amidsalt som udgangsmateriale i stedet for N-(2-thiazolyl)-α-aminoacetamiddihydrobromid under anvendelse af de samme molære forhold som tidligere. På denne måde omdannes N-(2-thiazolyl)-a-benzylaminoacetamid-1,5-hy-10 drobromid (produktet fra eksempel 1) til den tilsvarende frie organiske base lige som alle de andre N-(2-thiazolyl) amidsalte fra eksempel 2.
Eksempel 5 X en 50 ml rundbundet kolbe udstyret med tilbage-15 svalingskondensor anbragtes 1,0 g (0,0045 mol) 2-(brom-acetylamino)thiazol [Chemical Abstracts, bind 51, side 164356 (1957)] i 20 ml acetone sammen med 1,13 g (0,0106 mol) benzylamin (fra Eastman Kodak Company i Rochester, N.Y.). Den fremkomne klare opløsning opvarmedes derpå 20 til tilbagesvalingstemperatur i et tidsrum på 2 timer.
Ved dette tidsrums afslutning afkøledes reaktionsblandingen til stuetemperatur i et is-vandbad og acetoneopløsningsmidlet fjernedes derpå derfra ved hjælp af afdampning under reduceret tryk. Den således opnåede rest 25 ekstraheredes derpå med tre 50 ml portioner varm diethyl-ether,og de sidstnævnte ekstrakter samledes derefter, af-køledés og gjordes derpå sure med vandfrit saltsyre (ved anvendelse af tør hydrogenchloridgas). Den olieagtige rest, der dannedes ved dette, tritureredes derpå med en 30 minimal mængde absolut ethanol, hvorved olien omdannedes til et fast stof, der derefter afkøledes og filtreredes.
Efter tørring af dette sidste materiale til konstant vægt over phosphorpentoxid opnåedes endeligt 1,0 g (67%) rent N- (2-thiazolyl) -tx-benzylaminoacetamidhydrochlorid, 35 smp. 234-235°C (dekomposition). Analyseprøvens smeltepunkt hævedes til 238°C (dekomposition) efter to omkrystalliseringer i rent methanol.
150 U1 17
Analyse:
Beregnet for C12H13N3OS*HClf C 50,79, H 4,97, N 14,81 Fundet: C 50,40, H 4,94, N 14,74.
5 Eksempel 6
Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 5, anvendtes i det væsentlige, bortset fra at der som udgangsmaterialer anvendtes 2,0 g (0,009 mol) 2-(bromacetylami-no)thiazol [Chemical Abstracts, bind 51, side 164356 10 (1957)] og 2,04 g (0,018 mol) frisk destilleret 2-the-nylamin (fra Fairfield Chemical i Baltimore, Md.). Reaktionsblandingen opvarmedes under tilbagesvaling i et tidsrum på 3 timer, og det ønskede produkt isoleredes i form af hydrobromidsaltet ved anvendelse af tør gasfor-15 mig hydrogenbromid som syringsmiddel. På denne måde opnåedes der 27,0 g (231) N-(2-thiazolyl)-a-(2-thenylami-no)acetamid · 1,5-hydrobromid, smp. 222°C (dekomposition). Analyseprøvens smeltepunkt hævedes til 226°C (dekomposition) efter en enkelt omkrystallisation i ethanol.
20 Analyse:
Beregnet for C^QH^NgOS’l/SHBr: C 32,04, H 3,36, N 11,21 Fundet : C 32,48, H 3,44, N 11,22.
1501Λ1 18
Eksempel 7
Fremgangsmåden i eksempel 5 benyttedes til fremstilling af de følgende N-(2-thiazolyl)-<x-aminoacetami-der, i hvert tilfælde ud fra den tilsvarende 2-(brom-5 acetylamino)thiazol og ved anvendelse af det passende organiske aminreagens: N-(2-thiazolyl)-a-ethylaminoacetamid 1,75 hydrobromid, smp. 211°C (dekomp.), N-(2-thiazolyl)-a-(n-propylamino}acetamid 1,75 hydrobro-10 mid, smp. 224°C (dekomp.), N-(2-thiazolyl)-<x-(n-butylamino)acetamid 1,88 hydrobromid, smp. 200°C (dekomp.), N-(2-thiazolyl)-α-allylaminoacetamidhydrobromid, smp.
196°C (dekomp.), 15 N—(2-thiazolyl)-a-cyclooctylaminoacetamidhydrobromid, smp. 238°C (dekomp.), N-(2-thiazolyl)-a-cyclohexylmethylaminoacetamidhydrochlo-rid, smp. 235-236°C (dekomp.), N-(2-thiazolyl)-a-(2-furfurylamino)acetamidhydrobromid, 20 smp. 200°C (dekomp.), N—(2-thiazolyl)-a-(2-tetrahydrofurfurylamino)acetamid 1,67 hydrochlorid, smp. 188-192°C (dekomp.), N-(4-methyl-2-thiazolyl)-a-benzylaminoacetamiddihydro-chlorid, smp. 229°C (dekomp.), 25 N-(2-thiazolyl)-a-(p-fluorbenzylamino)acetamidhydrochlo-rid, smp. 229°C (dekomp.), N-(2-thiazolyl)-a-(p-chlorbenzylamino)acetamidhydrochlo-rid, smp. 227°C (dekomp.), N-(2-thiazolyl)-a-(p-methylbenzylamino)acetamidhydrochlo-30 rid, smp. 225°C (dekomp.), N-(2-thiazolyl-a-(p-trifluormethylbenzylamino)acetamid 1,8 hydrochlorid, smp. 228-229°C (dekomp.), N-(2-thiazolyl)-a-(p-methoxybenzylamino)acetamidhydro-chlorid, smp. 216°C (dekomp.), 35 N-(2-thiazolyl)-a-(3,4-methylendioxybenzylamino)acetamid-• hydrochlorid, smp. 231-233°C (dekomp.), N-(2-thiazolyl)-a-(B-phenylethylamino)acetamidhydrochlo-ridhydrat, smp. 223°C (dekomp.), 150U1 19 N-(4-methyl-2-thiazolyl)-α-(|3-phenylethylamino) acetamid-hydrochlorid 0,25 hydrat, smp. 214°C (dekomp.).
Eksempel '8 5 De frie baser, der svarer til hydrochlorid- og hydrobromidsaltene, der er anført i eksemplerne 5-7, fremstilles ved at behandle en vandig opløsning af det passende N-(2-thiazolyl)amidsalt med en ækvimolær mængde natriumhydroxid i overensstemmelse med fremgangsmåden 10 i eksempel 3. På denne måde omdannes N-(2-thiazolyl)-a-(2-thenylamino)acetamid 1,5 hydrobromid (produktet fra eksempel 6) til den tilsvarende frie organiske base såvel som alle de andre N-(2-thiazolyl) amidsalte , der er anført i henholdsvis eksempel 5 og 7.
15
Eksempel 9
Til en velomrørt opløsning ved stuetemperatur (ca.
25°C) bestående af 250 mg (0,0159 mol) N-(2-thiazolyl)-20 α-aminoacetamid opløst i 25 ml ethanol indeholdende 70 mg (0,00069 mol) triethylamin sattes dråbevis i et tidsrum på 45 minutter 0,064 ml (0,089 g, 0,00052 mol) ben-zylbromid opløst i 5,0 ml diethylether. Reaktionsblandingen omrørtes derpå ved stuetemperatur i et tidsrum 25 på 15 minutter efterfulgt af opvarmning ved tilbagesvaling natten over i et tidsrum på ca. 16 timer. Ved dette punkt behandledes den fremkomne blanding med yderligere 0,064 ml (0,089 g, 0,00052 mol) benzylbromid på samme måde som før efterfulgt af 5,5 timers opvarmning under 30 tilbagesvaling af den således opnåede blanding. Efter afslutningen af dette trin afkøledes den brugte reakti- 35 150141 20 onsblanding til stuetemperatur og inddampedes på rotationsfordamper til tørhed under reduceret tryk til opnåelse af et fugtigt gult fast stof som rest. Dette sidste materiale tritureredes med ca. 10 ml methanol,og det uop-5 løselige hvide faste stof, der opnåedes herved, fjernedes derpå fra blandingen ved hjælp af filtrering.
Det fremkomne klare methanolfiltrat, der indeholdt det ønskede produkt, tyktlagschromatograferedes derpå ved at overføre denne til fire 20 x 20 cm silicagelpla-10 der (med en lagtykkelse på 2 mm) ved anvendelse af et chloroform-methanol (4:1 ved rumfang) opløsningsmiddelsystem. En ægte prøve af det ønskede produkt anbragtes på samme måde som angivet ovenfor til sammenligningsformål. De fire bånd, der opnåedes herved, fjernedes derpå 15 forsigtigt ved skrabning og tritureredes derefter med tre separate portioner frisk kogende methanol. Efter filtrering af det sidstnævnte methanolfiltrat ved at føre dette gennem kiselgur for at fjerne alt opløst silicagel inddampedes det klare filtrat til tørhed i en rotations-20 fordamper under anvendelse af en forud vejet kolbe til dette formål. På denne måde opnåedes der endeligt ca. 60 mg råt N-(2-thiazolyl)-α-benzylaminoacetamid i form af den frie base.
Derefter fremstilledes en opløsning af den frie 25 organiske base i diethylether ved at opløse denne i ca.
50 ml af dette opløsningsmiddel ved reflukstemperatur.
Dette udførtes ved først at omrøre den etheriske blanding ved stuetemperatur i et tidsrum på ca. 16 timer (natten over) efterfulgt af en kort opvarmning til til-30 bagesvalingstemperatur og derpå filtrering. Efter rensning af filterkagen med varm diethylether samledes filtratet og vaskevæskerne og afkøledes derefter til stuetemperatur. Den fremkomne etheriske opløsning gjordes derpå sur med vandfrit saltsyre ved at gennemboble opløsnin-35 gen med tør hydrogenchloridgas under omrøring,indtil opløsningens mætning med hensyn til denne gas (og den ledsagende udfældning) i det væsentlige var komplet. Ether-opløsningsmidlet fjernedes derpå ved hjælp af en nitro- 150U1 21 genstrøm, og den resterende halvfaste masse toges op i 2 ml methanol og 3 ml ethanol ved hjælp af svag opvarmning.
Efter filtrering af denne opløsning efterfulgt af koncentration af det resulterende filtrat til et rumfang på ca.
5 2 ml opnåedes et lavere alkanolisk koncentrat af det ønskede produkt. Dette koncentrat opvarmedes derpå gradvist med små portioner ethanol, medens det til stadighed var under tilbagesvaling for at forøge koncentrationen af dette sidste opløsningsmiddel i forhold til koncentra-10 tionen af methanol. Da det endelige rumfang nåede ca. 1 ml, afkøledes blandingen langsomt til stuetemperatur efterfulgt af yderligere afkøling i et isbad. De således opnåede krystaller indvandtes derefter ved hjælp af sugefiltrering, vaskedes derpå med friske portioner etha-15 nol og methanol og tørredes i vakuum til konstant vægt over phosphorpentoxid til opnåelse af 20 mg (6,8%) rent N(2-thiazolyl)-a-benzylamino-acetamidhydrochlorid, smp.
218-220°C (dekomposition). Ved blanding med en autentisk prøve kunne der ikke observeres nogen sænkning i 20 smeltepunktet.·(blandet smp. 224-226°C).
Eksempel 10 N-(2-Thiazolyl)amiderne, der er anført i eksemp- 2 lerne 2 og 6-7, bortset fra de hvori R i den almene 25 formel er hydrogen eller cyclooctyl, fremstilles også ved fremgangsmåden i eksempel 9 (i stedet for eksempel 1) i hvert tilfælde ud fra den tilsvarende usubstitue-rede N-(2-thiazolyl)amid (hvor R i den almene formel er hydrogen) og det passende organiske chlorid, bromid elle: 30 iodid (R2C1, R2Br eller R2I) alt efter det ønskede produkt.
Eksempel 11
De ikke-toksiske hydrohalogenidsyreadditionssalte af hver af de tidligere nævnte N-(2-thiazolyl)amidbaser 35 ifølge opfindelsen, såsom de tilsvarende hidtil ukendte hydrochlorid-, hydrobromid- og hydroiodidsalte fremstil- 150141 22 les hver især ved først at opløse den respektive organiske base i absolut ether efterfulgt af tilsætning af den passende hydrohalogenidgas i reaktionsopløsningen indtil mætning af denne med hensyn til den nævnte gas, hvor-5 efter det ønskede .syreadditonssalt snart fælder ud af opløsningen. På denne måde omdannes 5,0 g N-(2-thiazolyl)-a-(2-thenylamino)acetamid, der er opnået som fri base i eksempel s, via tør hydrogenchloridgas til det tilsvarende hydrochloridsyreadditionssalt i i det væsentlige 10 kvantitativt udbytte.
Biologisk afprøvning 1
De følgende N-(2-thiazolyl)amider, der er angivet i eksempel 1-2 og 5-7 såvel som i præparation B, bedøm-15 tes for deres evne til in vitro at stimulere lymphocyt-dannelsen i musetjiymusceller, der var dyrket i nærværelse af Concanavalin A (Con A) under anvendelse af V.J.Mer-luzzi et al.'s fremgangsmåde, som i det væsentlige er beskrevet i "Journal of Clinical and Experimental Immuno-20 logy", bind 22, side 486 (1975). Cellerne stammede fra . hankøns C57B1/6 mus på 6-8 ugers alder fra Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine, U.S.A. og Con A var fra Sigma Chemicals, St. Louis, Missouri, U.S.A. Hver vævskultur (bestående af 0,10 mg thymuscellestandopløsning 0,05 25 ml Con A standopløsning og 0,05 ml prøvestofopløsning) udførtes firedobbelt og celledannelse måltes efter 48 timers inkubation ved 37°C ved at tilføre hver kultur H-thymidin (0,01 ml med specifik aktivitet 1,9 C/mM fra Schwarz-Mann, Inc., Orangeburg, New York, U.S.A.) og derpå be- 3 30 stemme optagelsen af H-thymidin i cellulært desoxyribo-nucleinsyre (DNA) ved en vurdering af radioaktivitet under anvendelse af en væskescintillationstæller. De således opnåede resultater udtrykkes kvantitativt ved det 3 midiede antal tællinger pr. minut (cpm) af H-thymidin, 35 der er optaget ved den prøvestofkoncentration, der gav maksimum aktivitet af de firedobbelte vævskulturer. På denne basis etableredes fire forskellige aktivitetsniveauer ved denne lymphocytstimuleringsassay (LSA), og disse er defineret som angivet nedenunder, nemlig de ni- 150141 23 veauer, der svarede til Con A alene (6.000 + 300 cpm), tildeltes en negativ værdi eller mærkes med 0; de, der havde større aktivitet end Con A, men mindre end levami-sol (10.000 - 700 cpm), mærkedes med +, medens de, der 5 havde aktivitet lig med levamisol (22.000 - 900 cpm), mærkedes med ++, og de, der havde en aktivitet, der var højere end levamisol (27.000 - 1.000 cpm). mærkedes med +++. På denne måde belyser den nedenstående tabel de for hver forbindelse opnåede resultater:
10 X___N
li ILnhcochnhr2 S £l 15 X R^ I&A-virkning Η H hydrogen ++ H CH^ hydrogen +++ CH3 CH3 hydrogen +++ H iso-C3H7 hydrogen ++ 20 CH3 iso-C3H7 hydrogen +++ CH3 CgHgCHg hydrogen +++ Η H methyl +++ CH3 H methyl +++ H CH3 methyl +++ 25 Η H ethyl +++ Η H n-propyl ++ Η H n-butyl ++ Η H allyl ++ Η H cyclooctyl ++ 30 Η H cyclohexylmethyl ++ Η H 2-furfuryl ++ Η H 2-tetrahydrofurfuryl ++ Η H 2-thenyl +++ Η H benzyl +++ 35 CH3 H benzyl +++ Η H p-fluorbenzyl +++ Η H p-chlorbenzyl ++ Η H p-trifluormethylbenzyl ++ 150141 24 Η Η p-methylbenzyl + Η Η p-methoxybenzyl +++ Η Η 3,4-methylendioxybenzyl ++ Η Η (3-phenylethyl ++ 5 CH3 Η β-phenylethyl +++
Biologisk afprøvning 2
Den ovenfor angivne lymphocytstiinulerings·· assaymetode anvendtes igen til at bestemme (in vitro) 10 immunreaktionsvirkningen af de følgende N-(2-thiazolyl)-amider (i form af deres hydrobromidsalte),og de således opnåede resultater er angivet i den nedenstående tabel:
X__.N
15 I I
—NHCOR
X R LSA-virkning H 2-pyrrolidinyl +++ 20 H 2-piperidyl +++ CH^ 2-piperidyl +++
Biologisk afprøvning 3
De følgende N-(2-thiazolyl)amider undersøgtes for 25 deres antiinflammatoriske virkning på rotter under anvendelse af standard carragenininduceret rottefodsødem-prøven i overensstemmelse med den fremgangsmåde, der i det væsentlige er beskrevet af C.A.Winter et al., som den først er angivet i "Proceedings of the Society for 30 Experimental Biology and Medicine", bind 111, side 544 (1962). Forbindelserne administreredes peroralt i fom af deres tidligere angivne hydrohalogenidsalte ved et dosisniveau på 33 mg/kg. De således opnåede resultater er anført i den nedenstående tabel som den procentvise hæm-35 ning i ødemdannelse, der opnåedes ved hver prøveforbindelse sammenlignet med kontrollen (dvs. vandig opløsning uden forbindelse): 150141 25
X_i_N
||^ ^JLnhcoch2nhr2 5 X % hæmning H methyl 54 CH3 methyl 53 H benzyl 52 H p-fluorbenzyl 48 20 H 0-phenylethyl 53
Biologisk afprøvning 4 Den i det ovenstående anvendte metode brugtes atter til at bestemme de følgende N-(2-thiazo-15 lyl)amiders (i form af deres hydrobromidsalte) antiin-flammatoriske virkning, og de således opnåede resultater er anført nedenfor i tabelform:
D- NHCOR
R % hæmning 2-pyrrolidinyl 48 2-piperidinyl 55 25
Biologisk afprøvning 5 Den ovenfor anvendte fremgangsmåde gentoges atter til at bestemme den antiinflammatoriske virkning af N-(2-thiazolyl)-a-benzylaminoacetamidhydrochlorid 30 (produkt fra eksempel 5) ved dosis under 33 mg/kg, og de med denne forbindelse opnåede resultater er anført i tabellen nedenfor i tre forskellige koncentrationsniveauer:
Dosis (mg/kg) % hæmning 10 54 35 -33 3,3 47 1,0 35

Claims (2)

150141
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(2-thiazolyl)amider med den almene formel X___N X_I_.N (|^ li—NHCOR eller I ^JLnhCOCHNHR2 R I II eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori X er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 carbon- 10 atomer, R er 2-pyrrolidinyl, 2-piperidyl, eller 2-homo- piperidyl, R er hydrogen, alkyl med fra 1 til 4 2 carbonatomer, benzyl eller β-phenylethyl, og R er hydrogen, cyclooctyl, cycloalkylmethyl med 5 til 7 carbonatomer i cycloalkyIdelen, furfuryl, 15 tetrahydrofurfuryl, tbenyl, phenylalkyl eller ringsubstitueret phenyLalkyl, der hver har op til 3 carbonatomer i alkyIdelen, hvori den nævnte yingsubstituent, såfremt den er divalent, er methylendioxy eller ethylendioxy, der er direkte bundet 20 til nabostillinger i phenylringen, og såfremt den er monovalent, er fluor, chlor, brom, trifluormethyl, alkyl eller alknxy, der hver har op til 3 carbon-atomer, idet R er forskellig fra hydrogen, når R er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, k e n-25 de tegnet ved, at man omsætter 2-aminothiazol eller et egnet 4-alkyl-derivat deraf, hvor X er som tidligere defineret med (a) en passende substitueret α-aminosyre med formlen RCOOH eller HN(R2)CH(R1)COOH, hvori R, R1 og R2 alle 30 er som tidligere defineret eller med (b) et passende substitueret a-haloalkanoylhalo- genid med formlen YCH(R^)COY, hvori symbolet Y angiver enten chlor eller brom, og R1 er defineret som tidligere, efterfulgt af omsætning af det fremkomne 2-(a-haloalkano- 35 ylamino)thiazol-mellemprodukt med en passende organisk 2 2 arain med formlen R NH2, hvori R har samme betydning som
DK165779A 1978-04-24 1979-04-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-thiazolyl)-amider DK150141C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/899,065 US4217355A (en) 1978-04-24 1978-04-24 Amide therapeutic agents
US89906578 1978-04-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK165779A DK165779A (da) 1979-10-25
DK150141B true DK150141B (da) 1986-12-15
DK150141C DK150141C (da) 1987-06-01

Family

ID=25410439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK165779A DK150141C (da) 1978-04-24 1979-04-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-thiazolyl)-amider

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4217355A (da)
EP (1) EP0005070B1 (da)
JP (1) JPS54154764A (da)
DE (1) DE2961537D1 (da)
DK (1) DK150141C (da)
IE (1) IE48740B1 (da)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57136579A (en) * 1981-01-21 1982-08-23 Mitsui Toatsu Chem Inc Thiazolylurea derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same
EP0068033B1 (en) * 1981-01-08 1985-07-10 Mitsui Toatsu Kagaku Kabushiki Kaisha N-(4-phenyl-2-thiazolyl)carbamate derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same
JPS57116067A (en) * 1981-01-12 1982-07-19 Sankyo Kagaku Kk Novel 8-quinolinesulfonyl derivative, its synthesis and use
US4501750A (en) * 1981-01-13 1985-02-26 Mitsui Toatsu Kaguku Kabushiki Kaisha Thiazole compounds, a process for preparing same and a pharmaceutical composition containing the thiazole compounds
WO1982002386A1 (en) * 1981-01-13 1982-07-22 Sakano Isao Aminothiazole derivatives,process for their preparation,and medicinal composition containing same
JPS57154175A (en) * 1981-03-16 1982-09-22 Mitsui Toatsu Chem Inc 2-thiazoleamine derivative, its preparation, and drug composition comprising it
JPH075579B2 (ja) * 1986-09-01 1995-01-25 吉富製薬株式会社 アミノチアゾ−ル化合物
JPH07502014A (ja) * 1991-06-21 1995-03-02 ベーリンガー　マンハイム　イタリア　エス．ピー．エイ． 気道に対して抗喘息性、抗炎症性活性を有する２−アミノ−４−アリール−チアゾール
JP4783774B2 (ja) * 1996-08-12 2011-09-28 田辺三菱製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有する医薬
US7384968B2 (en) 2004-04-01 2008-06-10 Pfizer Inc. Thiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
CN101445492B (zh) * 2008-12-16 2012-05-30 天津药物研究院 酰胺基噻唑衍生物、其制备方法和用途
DE102011083283A1 (de) * 2011-09-23 2013-03-28 Beiersdorf Ag Heteroalkylamidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Heteroalkylamidothiazolen
DE102013226711A1 (de) * 2013-12-19 2015-06-25 Beiersdorf Ag Verwendung von Alkylamidothiazolen in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zur Prophylaxe vor und Behandlung von sensibler Haut

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR716M (da) * 1960-08-05 1961-08-07
US3862167A (en) * 1965-08-11 1975-01-21 Mitsui Toatsu Chemicals Certain 2-acylamine-4-methyl-5-halothiazoles
GB1290841A (da) * 1968-07-05 1972-09-27
US3553227A (en) * 1968-08-05 1971-01-05 Parke Davis & Co S-2-((2-(2-thiazolylcarbamoyl)ethyl)amino)ethyl thiosulfate, salts thereof, and methods for their production
FR2092714B1 (da) * 1970-06-11 1974-03-22 Melle Bezons
US3853862A (en) * 1973-04-23 1974-12-10 Pfizer Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides
GB1440212A (en) * 1973-08-29 1976-06-23 Phavic Sprl Derivatives of 2-phenoxyacetamido-5-nitrothiazoles
HU168776B (da) * 1973-11-09 1976-07-28

Also Published As

Publication number Publication date
US4217355A (en) 1980-08-12
DK150141C (da) 1987-06-01
IE790819L (en) 1979-10-24
EP0005070A2 (en) 1979-10-31
JPS54154764A (en) 1979-12-06
EP0005070A3 (en) 1979-11-28
IE48740B1 (en) 1985-05-01
EP0005070B1 (en) 1981-12-09
JPS6157306B2 (da) 1986-12-06
DK165779A (da) 1979-10-25
DE2961537D1 (en) 1982-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3538107A (en) Aryl-thiazolyl-acetic acid derivatives
DK150141B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-thiazolyl)-amider
NO158419B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner.
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
CS216927B2 (en) Method of making the new aminothiazole derivatives
EP0161841A1 (en) 2-(N-substituteguanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
MX2013008970A (es) Aparato y metodo para llevar a cabo procesos microbiologicos.
JP2004507501A (ja) ベンジリデンチアゾリジンジオンおよび抗真菌剤としてのそれらの使用
DE60019117T2 (de) Substituierte benzamide als inhibitoren von rhinovirus 3c protease
CS241072B2 (en) Method of 3-/(amino or subst,amino/)-4-/(subst.amino/)-1,2,5-thiadizoles production
US4411900A (en) Benzhydrylpiperozinyl thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
Cornforth Oxazoles and oxazolones
US4522943A (en) Chemical compounds
KR20080003924A (ko) 염기성 질소를 갖지 않는 신규 티아졸리디논, 그의 제법,및 약제로서의 그의 용도
US3607879A (en) Certain 2-thiazolinealkanoic acids and esters
JPH06172333A (ja) 新規のチオセミカルバゾン誘導体
JPS5849548B2 (ja) ピリミジン化合物誘導体の製造法
US4305949A (en) Amide therapeutic agents
US4198509A (en) Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds
KR880002209B1 (ko) 치환된 3,4-디아미노-1,2,5-티아디아졸류 및 그의 제조방법
DK156059B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af guanidinderivater
US4546188A (en) Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US4607105A (en) 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
DE3874027T2 (de) 1,3-dithiol-2-yliden-derivate.
US4197310A (en) Thiophenepropionitriles

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed