DK149850B

DK149850B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(3,4-disubst. phenyl)-oxazolidinoner eller thiazolidinoner eller de tilsvarende thioner

Info

Publication number: DK149850B
Application number: DK536677AA
Authority: DK
Inventors: Andreas Huth; Ralph Schmiechen; Wolfgang Kehr; Gert Paschelke; Helmut Wachtel; Herbert Hans Schneider; Dieter Palenschat
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1976-12-03
Filing date: 1977-12-02
Publication date: 1986-10-13
Also published as: IE772446L; FR2372814A1; JPS6154792B2; SE7713635L; IL53520A; GB1588639A; AU519994B2; HU175676B; IE46435B1; CA1097657A; FR2372814B1; DD133667A5; IT1089341B; LU78616A1; ATA868677A; AU3117577A; AT357529B; IL53520A0; CS199694B2; SE441446B

Description

149850

Opfindelsen angår en analog i fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5-(3,4-disubst. phenyl)-oxazolidinoner eller thiazolidinoner eller de tilsvarende thioner med den almene formel I

149850 2 GR?

RiG^I

(I),

Vs'53 i hvori R·. betegner Cj_g alkyl eller 03.7 cykloalkyl, 15 R? betegner hydrogen, C^.g alkyl, 03.7 cykloalkyl, phenyl, benzyl, allyl, 2-propynyl, methallyl eller tetrabydrofurany1, R3 betegner hydrogen, Ci_6 alkyl, eventuelt med 2 methoxygrup-per substitueret phenyl-Ci_2 alkyl, acetyl, benzyloxycarbonyl 20 eller phenyl carbamoyl, R4 betegner hydrogen eller Ci_g al kyl, R5 betegner hydrogen, methyl eller ethoxycsrbony1, og 25 X og Z hver for sig betegner oxygen eller svovl.

Forbindelserne med den almene formel I har et asymmetrisk car-bonatom og kan derfor både foreligge som racemater og som op- 20 tiske antipoder.

Forbindelserne, der er fremstillet ifølge opfindelsen, med den almene formel I besidder værdifulde farmakologiske egenskaber.

De udviser central depressive, antidopaminerge, antinociceptive o 5 og antikonvulsive virkninger og har dermed en vis lighed med neu-roleptika, såsom chlorpromazin eller haloperidol. Forbindelserne, der er fremstillet ifølge opfindelsen, afviger dog fra de klassiske neuroleptika ved en anderledes indvirkning på receptorafhængige, monoaminerge tilbagekoblingsmekanismer (forringelse af de ekstrapyrimidale bivirkninger).

3 149350

Forbindelserne, der er fremstillet ifølge opfindelsen, besiddder desuden kraftige phosphodiesterasehæmmende egenskaber og påvirker 5 dermed stofskiftet af cykliske nukleotider. Da kontrolleret cellevækst afgørende bliver reguleret af cykliske nukleotider. (Pastan et al., 1975) og i ukontrolleret prolifererende væv cykliske nukleotider delvis er formindsket (Ryan og Heidrick, 1974, Voorhees et al., 1974), egner forbindelserne sig til behandling af hyper-^ proliferative og med ukontrolleret cellevækst optrædende sygdomme, såsom Psoriasis, PolyCythæmia vere, Neuroblastom, immunologiske sygdomme, såsom Asthma bronchiale og thromboemboliske sygdomme, hvor der foreligger en forstyrrelse i stofskiftet af cykliske nukleotider (Tateson, J.E., Trist, D.G., Inhibition of adenosine 15 -31, 51-cyclic monophosphate phosphodiesterase by potential antiallergic compunds, Life Sci. 18, 153-162, 1976; De Gaetano, G., Pharmacology og plantelet aggregation; Pharmacol, Res. Commun. 7, 301-309, 1975).

20

Fra Journ. Med. Chem. bind 7 (1964), 178 kendes oxazolidino- ner. Som det fremgår af de efterfølgende forsøgsresultater, har de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser en uventet nyttig virkning i sammen!igning med de kendte strukturelt be-25 slægtede forbindelser. I den efterfølgende tabel er angivet den biologiske aktivitet af forbindelser bestemt i en modificeret muse-screeningstest ifølge Jrwin (S. Irwin, Psychophar-macologica (Berl.) 13 (1968) 222-251). Forbindelsen, der skal undersøges opløses eller suspenderes her i en 10 vægt% opløs-30 ning af Cremofor® EL. Denne opløsning indgives intraperi tonealt. Efter injektionen vurderes dyrene efter en forudbestemt skala, som tillader en vurdering af virkningen på musenes centralnervesystem. Der blev anvendt tre mus til hvert forsøg.

35 Resultaterne i tabellen viser den mindste virksommme dosis i mg pr. kg legemsvægt som endnu virker i mindst to af tre mus.

4 1Λ9850 (1) ' o · ifN »Λ ΙΑ ΙΑ tA tA tA ΙΑ Κ\ ΙΓ\

Ι|Η ο - ΙΑ Ο -ο - CM - CVJ »WOriOOOW ttfM Ο OJ CM Ο CM Ο CM -CM -CM -O -OOO

CQH 1-1 H HHCDriVDHiOrMOCMI^COrlii-lO

— ho hi o o o o oooo- O OO o M u oo ooooootno oooo o

U CO H HWWCOHiCMlf\ ] I CO tA CO CM I H

no- · λ» +.

'· tS --- . - · - - -τί -'· ΊΑ ' * 'ΙΑ ΙΑ ΙΑ ΙΑ '· - , - VO . · " ' ' · ΙΑ -i η ο cm οο-ο - cm - ; . ...ια · ό ο ο cm

Ofl Ο - Ο Ο CM Ο CM - CM Ο - Ο Ο Ο ΙΑ Ο -

. Ciji ft m i—1 VO Η H i H O ri tA 1 i-4 IA CM CO CM CM CO

£ \ . W-p — ·· . ...

m .

“ -H fA tA tA 7 IA VO IA - 03 i O r-1 O O - O CM O - IA 0.0 -O O O -

S -..O i: O - O O CM O IA - O O CM -OOOOOCM

.- V -§ ."g ti7 00 fA- CM ^ H 4 CM VO H U> <-4.H CO CM CO rt ^ r-C

Φ .'· --I ' ·" - > -- _;_, . ' ' _ Τί -- erf Μ Ι·Η - ^ «Α -ΙΑ m .ίο Ό Ο Ο O O Ο Ο Ο CM Ο CM Ο in 43 ft Ο Ο - Ο ΟΟιΑιΑΟΟΟ -Ο -Ο θ' 4-1 <a<D CO Η «-4 I HOJCMWrl^WVOCOVOCO I I ΙΑ .

ο Orl Λ /s λ <ΰ__-___ +J . · 03 ' · η ό α G Ο 03

1-4 -γΗ.-ΗΡ ΙΑ tA A tA fA

W g -PC! OOOOCMO CM- «—I O ι-t O O

P3 440 OlAlAO'-OlA-CMOO-O-O OO

2 Eh -d" r4 VO CO CM VO r4 tA ΙΑ ΓΑ r4 tA CO I if· tA

^ ‘ ' Φ 44 , * p·' (d 44 03 , ' S l! m N\ Ά IA tA ΙΑ IA tA K\

.j λπ Or4 OO — O CM CM - CM Η iHO O

-Jj5.h ° -OOCMOIA--CM - - O -o OtA

44 0 > HCVlHsCVlVDvOrlVOtA tA tA CM | CM

2 S-H Ό -P <D 4444 Pi td (d i -,--; ---EN“ fA-

•Μ H-4 ItK

K, jIt 3 7 _«· . =r =? f f K--O--jtM -- Ο O —---

B S O I

λ -p ώ m ft t*- 3 - cay o „ Λ cm 'cMsTaTaTn A] * p ? ? o

η ‘sT π sP

Y K OOO k/ΟΟΟΟΟΟϋΟΟΟΟΟΟΟ I lit Iiitiiiiiiiiiti o <—i--. -----------—— .. ......... .., «

$_J

£5 ^ pj ^ -s· in ο Γ'· =c c* ο η μ n c invor^cc

^ Ή t—4 ·—( < pH

--;—--;--149850 « ο

Ih Ο Ο Ο Ο « U ΙΛ Ο Ο Ο •Η Ο CM CM -S' W Η I Φ

So _ U x o o o X h o O I o a h CM CO I eo •a o β -rl • 1 B - Λ .

• O U Ο Ο ΙΛ o

. ·. p. ® ir\0 CM. -O

Ϊ5 * · ij __ _ —-—— - 0) • - 0 « ..· :·. Ό · "S O O I o ® o ir\ o i © o' C: »» cm -sr tTl Q- r~i X · Φ \ . ....... ..........— ------ -------- -----— Ό ίτ> · Ό.

fi · ? - β . · •I -H φ to « η Ο ο Ο -¾

Η -μ ft o . O 1.- · O . X

to (β® CM >4* I CO "β

Ο Ο H

Η Ό _____ ·Η JO) O' w > β a

CQ -rl ‘ 0 to -H

rtj +> -Η β β

Eh X -P β M

Φ +5 O irt Ο Ο Ο β

<H Ή - β Eh CM Ο Ο O -H

tO Ή Ό -S* Η -ί* i> Φ 0) M-l Φ Pi id β , .ω -· 0) φ h ’ +1 -X--1-...... ........ ............. ' ' O' a) to to β

4-1 Ό β -Η -P -H

4-1 . β Ο β Q)

ίΰ -Γ+ *rt O 44 II

CO £] -P 4-1 *H ΙΛ O O.

+)- Μ Ο t> «Μ Ο I Ο I

β - β g -rl Η I jf I

Ο Ό 4->

<44 φ Μ4 X

- ρβ ro cd _ ijtn ο ο η I *-----— ΙΛ ιι ιι u ιι 05 ^ Ν ^ Ν . - ι - Γ“\ of *? *? Γ__ -J*· /

05--X Ο Β X

05 ι ι Γ- 9 « - Ο Λ ---° < -· =τ< * ιι ζ x cm ζ X ο ·α «η JT «ο / « */ «= ri 05 w 05 Ο Ο CM £« °-\ / 11 ® Λ. Η U41 ι--riS ^ Γη] j ο i w« sy^y 4 s * o oi x x L J .x o'^r · .

η υ o S M w ι O -> K ιι o o ----s___

β O' O H CM

Z H CM CM CM

6 149850 På grund af de beskrevne virkninger kan forbindelserne, der er fremstillet ifølge opfindelsen i form af farmaceutiske præparater, anvendes til behandlingen af de førnævnte sygdomme.

5

Fremstillingen af de heri omhandlede hidtil ukendte forbindelser sker ifølge opfindelsen ved den i kravet definerede fremgangsmåde.

De anvendte opløsningsmidler er hensigtsmæssigt inaktive over for reaktanterne. Eksempelvis skal nævnes ethere såsan diethylether, glycoldimethylether eller diethylenglycoldimethylether, alifatiske og aranatiske hydrocarboner såsan hexan, benzen, toluen, xylen og mesitylen, men også alkoholer son methanol, ethanol, propanol og butanol samt dimethylsulfoxid, glycolmonanethylether og diethylenglycolmonattethylether.

15 Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt i varmen, men lykkes dog også som eksempelvis anført ved 10°C og ved stuetemperatur, hvorhos temperaturområdet fra 60-200eC fortrinsvis anvendes .

20 Ringslutningsreaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en basisk katalysator. Egnede basiske katalysatorer er al-kalimetal- og jordalkalimetalcarbonater og specielt -alkohola-ter såsom natriummethylat og kaliumcarbonat. Egnede er imidlertid også organiske baser såsom pyridin, triethylamin, alka-25 limetal- og jordalkalimethalhydroxider såsom natriumhydroxid, specielt i det tilfælde hvor X' eller Y er halogen. I det tilfælde, hvor X' er halogen som f.eks. chlor, kan der også anvendes en basisk katalysator. Når X' og Y er imidazolrester, arbejdes der fortrinsvis ved stuetemperatur, hvorved dimethyl-30 formamid, tetrahydrofuran og methylenchlorid er velegnede som opløsningsmidler. Den eventuelt efterfølgende reduktive af-spaltning af benzyl gruppen i betydningen R2 kan ske med alle sædvanlige metalkatalysatorer, såsom f.eks. platin, palladium, rhodium eller nikkel, såvel i ren form som på bærematerialer, 35 såsom carbon, calciumcarbonat og bariumsulfat. Som opløsningsmiddel kan anvendes alle sådanne opløsningsmidler, som er inaktive over for reaktionsmidlerne under de i ovenrenstemmelse med opfindelsen anvendte betingelser. Eksemplevis skal nævnes organiske syrer såsom eddikesyre og propionsyre, lavere alko-40 holer såsom methanol og ethanol, estere såsom eddikeester, alifatiske, cykloali fatiske og aromatiske hydrocarboner såsom hexan, cyklohexan og benzen.

7 1498130

Den eventuelt efterfølgende N-acylering eller N-alkylering (R3 = H) sker ifølge i og for sig kendte metoder. Aminoforbindel-sen opløses således i et polært opløsningsmiddel og opvarmes i nærværelse af en saltdsanner med et alkyl- henholdsvis acylha-5 logenid eller acylanhydrid til 40 til 150°C. Som polære opløsningsmidler kan anvendes dimethylformamid, dimethylacetamid, tetrahydrofuran, dioxan samt alkoholer såsom ethanol og butanol. Egnede saltdannere er f.eks. natriumhydrid, kaliumcarbo-nat, alkalialkoholater såsom natriumethylat, kalium-tert.-bu-tylat osv. Omsætningen med halogenaryl, f.eks. jodbenzen kan også gennemføres uden opløsningsmiddel, fortrinsvis i nærværelse af kobberpulver.

De efterfølgende eksempler tjener til belysning af opfindel-15 sen.

Eksempel 1 5-(3-benzyloxy-4-methoxyphenyl1-2-oxazolidi non.

20 318,6 mmol 3-benzy1oxy-4-methoxybenzaldehyd opløses i 1200 ml ether. Hertil sættes en opløsning af 558 mmol kaliumcyanid i 300 ml vand ved stuetemperatur. Efter afkøling til 0°C dryppes 237 mmol 2N svovlsyre til den godt omrørte blanding, og reak-25 tionsblandingen omrøres i 12 timer ved stuetemperatur. Efter fraskilning af den vandige fase vaskes etheren flere gange med 50 ml halvmættet kogsaltopløsning og tørres kraftigt over calciumchlorid. Efter frafi 1 trering af tørringsmiddel og ef-tervaskning med to gange 100 ml ether, anvendes de forende fa-30 ser, som indeholder det rå 2-{3-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-acetonitri 1, til næste trin.

På tilsvarende måde fremstilles der af 3,4-dimethoxybenzalde-hyd 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-hydroxyaoetonitri let og af 3-cy-35 klopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd 2-{3-cyklopentyloxy-4-me- thoxyphenyl)-2-hydroxyacetoni tri let.

1,3 mol 1 ithiumalumi niumhydrid suspenderes portionsvis i 1 liter absolut ether, og under kraftig omrøring idryppes 40 etheropløsningen af 2-(3-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-2-hy- droxyacetonitri1 således, at der kun optræder en svag til- 8 149850 båge-SVåliftg. Efts»· Véd stuetemperatur natten over ti»dryppes under afkøling først 400 ml edikkeester og senere 600 ml vand. Det dannede bundfald frasuges derpå og resten eftervaskes to gange, hver gang med 200 ml ethanol/vand (1:1). Den samlede filtratmængde inddampes kraftigt og optages i 300 ml halvkon-centreret saltsyre. Denne opløsning ekstraheres to gange, hver gang 5 med 200 ml eddikeester. Eddikeesterfasen kasseres, og den saltsure opløsning afkøles og vaskes alkalisk med kaliumhydroxid (eventuelt udfældede aluminiumsalte suges fra) og udrystes tre gange, hver gang med 400 ml ether. De forenede organiske faser tørres, inddampes efter filtrering og omkrystalliseres fra eddikeester.

10

Den i et udbytte på 20% opnåede 2-amino-l-(3-benzyloxy-4-methoxyphe= nyl)-ethanol smelter ved 101-102°C.

På tilsvarende måde fremstilles af 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-hydroxy= 15 acetonitril i et udbytte på 49% 2-amino-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-etha= nol (smp. 80-81°C, benzen) og af 2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-hydroxyacetonitril i et udbytte på 70% 2-amino-l-(3-cyklopentyloxy-' 4-methoxyphenyl)-ethanol (olie).

2o 2-amino-l-(3-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-ethanol kan også fremstilles på følgende måde: 50 mmol 3-benzyloxy-4-methoxybenzaldehyd og 55 mmol trimethylalylcya= nid opvarmes sammen med 0,567 mmol vandfri zinkjodid i 4 timer under 25 nitrogen og under udelukkelse af fugt til'90°C. Derpå optages i 15 ml absolut tetrahydrofuran, og denne opløsning dryppes til en suspension af-60 mmol lithiumaluminiumhydrid i 35 ml tetrahydrofuran. Efter en times opvarmning til 60°C oparbejdes som tidligere beskrevet. Efter omkrystallisation fra eddikeester isoleres 2-amino-l-(3-benzyloxy-4 30 methoxyphenyl)-ethanol med smeltepunkt 100-102°C i et udbytte på 30%.

36 mmol 2-amino-l-(3-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-ethanol suspenderes med 50 mmol natriummethylat og 91,4 mmol diethylcarbonat i 120 ml absolut toluen og opvarmes i 2 timer til 110°C badtemperatur under 35 udelukkelse af fugt, hvorhos methanol og ethanol destillerer over.

Derpå afdestilleres toluenen til sidst i oliepumpevakuum. Resten optages i 150 ml chloroform og fordeles i forhold til 100 ml vand. Vandfasen ekstraheres to gange, hver gang med 150 ml chloroform, de forenede chloroformekstrakter vaskes med 100 ml vand, tørres, filtreres og inddampes og omkrystalliseres fra eddikeester. Der fås 5-(3-benzyl= 9 U98B0 oxy-4-methoxypheny1) -2-oxa zolidinon med smeltepunkt 132-133°C (91% udbytte).

Eksempel 2 På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1 fremstilles af de til-5 svarende aminoalkoholer de i den følgende tabel anførte oxazolidinoner.

R1 R2 R3 r4=r5 Ombytte Smp. <°C) (%) r ' ' liseret fra 10 -CH3 -CH3 -H -H 63 114-117 Methanol -CH3 -CH3 -CH3 -H 41 132-134 Ethanol -CEL —/ -H -H 45,8 141-143 Eddikeester/ '— ether 15 -CHo -H -H 52 111-112,5 Eddikeester/ '—J ether —----- - .....

Eksempel 3 20 88,3 mmol 2-amino-l-(3-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-ethanol opløses i 200 ml absolut tetrahydrofuran og behandles under udelukkelse af fugtighed med 92,6 mmol carbonyldiimidazol. Den klare opløsning omrøres natten over ved stuetemperatur. Efter afdestillation af tetrahydro= 2^ furan optages i 300 ml eddikeester, udrystes to gange med IN saltsyre og vaskes derpå neutral med mættet natriumchloridopløsning, tørres, filtreres og inddampes.

Efter omkrystallisation fra eddikeester fås et udbytte på 66% 5—(3— 3q benzyloxy-4-methoxyphenyl)-2-oxazolidinon med smeltepunkt 83-91°C.

Eksempel 4 5-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-oxazolidinon.

40,6 mmol 5-(3-benzyloxy-4-methoxypheny1)-2-oxazolidinon opløses i 700 ml ethanol og hydrogeneres i nærværelse af 8 g Raney-nikkel (B 113, Fa. Degussa, Frankfurt) ved stuetemperatur under et nitrogen- 35 10 149850 tryk på 100 atmosfære i 2,2 timer. Efter frafiltrering af katalysatoren inddampes der, og resten omkrystalliseres fra methanol. Der fås 6,74 g 5-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-oxazolidinon med smeltepunkt 157-160°C (methanol).

Eksempel 5 5 5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-oxazolidinon.

7,2 mraol 5-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-oxazolidinon opløses i 10 ml absolut dimethylformamid og omrøres med 7,9 mmol natriumhydrid i en time 10 o ved 50 C. Efter afkøling behandles med 8,6 mmol cyklopentylbromid og derpå omrøres i 2 timer ved 80°C. Efter endt reaktion fjernes dimethyl= formamidet i vakuum ved 40°C. Resten optages i 100 ml 2N natriumhydroxid og ekstraheres tre gange med 150 ml chloroform. De forenede chloroform-^ faser vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Resten omkrystalliseres fra eddikeester/ether.I et udbytte på 70% fås 5-(3-cyklo= pentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-oxazolidinon med smeltepunkt 111-112°C.

Eksempel 6 20

Ifølge den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde fremstilles af 5—(3— hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-oxazolidinon og halogenidet eller tosylatet

"v O >1 C

R X"de i den følgende tabel anførte forbindelser (R-R - R = H). 1 tabellen betyder DMF = dimethylformamid * Petr. = petroleumsether Chlf. = chloroform

Tos. = tosylat

NaH = natriumhydrid NaOEt = natriumethylat 11 149850 ' Μ Μ (1) μ μ Μ 0) g μ Μ S-* ^ \ QJ Q) Ο S ·Η 0) 0) (1) <1) jH'dgee ·η +> g § § § c 3 -Η ·Η ·Η ·Η -μ ·Η Ή ·Η -Η 5 +j 4J +)+)+> ιη-μ-Ρ +> +3 (ΰ ο - ΰ Μ Μ Μ CM "3* (Ο CO CO ΙΟ (1)\\\\\\ \ \ \ ftUUUUUUU υ υ εοοοοοοο ο ο (1)0000000 ο ο Ε-ινοοοοοιοονονο in γ~~ Ν 10 f-H Η Μ 1 Αυ . . ο ο α> μ I \!η \κ .ric ·Ηβ41+) •Η μ Μ μ .μ μ +> IH« Ή <0 «3 0) η ωω 0)0)0)0) ιβ ρ: <ο ρ: α) & η +>+> +> α -μ α< μ -μ μ -μ α>

Π) Η 03 03 (Ο 03 Οι 0) —- &> 0) AS

+> ·Η Ο 0) Φ 0) Φ Ο g Η Ο S

03 C 0) 0) = = Ο) Φ +>\···μ\Ό >,+> <0 as χ as as 2 ·<λ 5

Ud) Λ ·Η ·Π |Η -Η § ^ Αίμ+ΐΌΌ ΌΌ ΟΗ Ο»—ι -, c 60)0)¾¾ ¾ ¾ μ ρι μ ρ! ρ 15 δ in a Η Η_Η Ρ_S ϋ Κ ϋ Ο .

U

or~oor~moor~ ο —'γΗΟγΗ ο γ- οο ** ο Η rH rH Η Η 0) Η

• I I I I I I I -Η I

Qj^cot^· νο ρ> Η οο εΗΟΟΟΓ'ΟΟ«^ Ο Ο.

Ρ rH rH rH ιΗ rH

20 μι__._—-- Μ 0) -μ ρ +)« >ι 0ν ο *η< ο ro ο ο r·» ιο

<| Λ'-'ΟΟΠ (Μ ό1 Γ-- οο ^ CM

¾

Eh Ρ____ 25 s μ μ μ μ μ μ Η ηη

XPPQffl Ρ Ρ Ρ Ρ U ρ! O

_ (¾_ , ro ro co co ro ro ro ro o hppppppp p p DSOUOUOOO u u

I I I I I I I I I

30 co ro co

PPM CM

u U U ro p CM ro

l\/ PUPPP

cm \P/ O II U U O

— O ,_, I P HI \' / I /ΛI

™ cm I ro o u O I () I

« co P cm [ ~ | I I

PUPL CM CM CM CM 1

U — U 1-\ P P P P I

III ' u O u u

— I I I

35 ---- 01 tr> c \

•HHPPP P PP P P H

sp 0) cd ces «3 Φ cd cd tf rO o -μ

03¾^¾¾ S SS S S ζ P

^1¾ \ \\ \\ \\ \ (0 o H -H fe fe fe S fe fe fe fe fQ(0 a g s s s g as s a +; s

OQQQQQQP P P

149850

Eksempel 7 ^2 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxazolidinthion og 5 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-thiazolidinon.

45 mmol 2-amino-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethanol opløses i 65 ml absolut dimethylsulfoxid og behandles i rækkefølge med 1,8 g pulveriseret kaliumhydroxid og 1,4 ml earbondisulfid ved 10°C. Derpå omrøres reak-10 tionsblandingen i 2 1/2 time under udelukkelse af fugtighed. Efter fjernelse af dimethylsulfoxid under vakuum behandles resten med 100 ml vand og ekstraheres tre gange med 100 ml chloroform. De forenede chloro-formfaser tørres over vandfri magnesiumsulfat, filtreres, og inddampes. Resten kromatograferes over 125 g kiselgel med chloroform/methanol 15 (96:4). Efter omkrystallisation af de tilsvarende fraktioner fra metha= nol fås i et udbytte på 9% 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxazolidinthion med smeltepunkt 177-178°C samt 6% 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-thiazoli= dinon med smeltepunkt 167-169°C.

20 Eksempel 8 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-thiazolidinon.

10 mmol 2-amino-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethanol opløses i 6 ml pyridin 25 og behandles under afkøling til 0°C dråbevis med 11 mmol carbondisul= fid i 10 mmol triethylamin, hvorved temperaturen stiger kraftigt. Der omrøres i en time ved 0°C>og derpå tildryppes ved den samme temperatur 10 mmol benzylchlorid. Efter omrøring natten over ved 0°C optages blandingen i 40 ml 3N svovlsyre og ekstraheres tre gange med 50 ml 30 chloroform hver gang. De forenede chloroformfaser vaskes i rækkefølge med natriumhydrogencarbonat og vand, tørres, filtreres og inddampes.

Den spontant krystalliserende rest omkrystalliseres fra benzen og eddikeester. I kvantitativt udbytte fås [2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-dithiocarbaminsyrebenzylester med smeltepunkt 130-132°C.

35

Til 6,07 mmol [2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-dithiocarbamin= syrebenzylester i 50 ml absolut ether tildryppes ved 5°C 2,14 mmol phosphortribromid. Efter 20 timers omrøring af stoffet ved 5°C tildryppes under afkøling 10 ml methanol/vand, således at temperaturen ikke overstiger 20°C. Derpå røres reaktionsblandingen forsigtigt i 20 ml 13 149850 natriumhydrogencarbonatopløsning. Der ekstraheres tre gange hver gang med 50 ml chloroform, og de forenede organiske faser vaskes i rækkefølge med 50 ml natriumhydrogencarbonatopløsning og 50 ml vand, tørres, filtreres og inddampes. Der fås 2-benzylthio-5-(3,4-dimethoxyphenyl-l,3-5 thiazol-2-in som en olie i et udbytte på 80%.

Denne olie opløses i 20 ml ethanol, behandles med 20 ml 6N saltsyre og koges i 4 timer under tilbagesvaling. Efter inddampning optages resten i 25 ml ethanol, behandles med 19 ml IN natriumhydroxid og omrøres i 10 tre timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen neutraliseres derpå med 2N saltsyre, ethanolet fjernes og der udrystes tre gange hver gang med 100 ml chloroform. Chloroformfasen vaskes med vand, tørres og inddampes. Resten kromatograferes over 50 g kiselgel med chloroform/me= thanol (96:4) som elueringsmiddel.De tilsvarende fraktioner omkrystallise-15 res fra methanol, hvorved der fås 50% 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-thia= zolidinon med smeltepunkt 167-169°C.

Eksempel 9 20 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxazolidinon-3-carboxylsyreanilid.

0,5 mmol 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxazolidinon opvarmes i 3 ml phenyl= isocyanat i 3 timer til 160°C. Efter afkøling inddampes reaktionsblandingen i vakuum, og der kromatograferes over 50 g kieselgel med cyklo= 25 hexan/eddikeester (1:1). Efter omkrystallisation af de tilsvarende fraktioner fra eddikeester fås i et udbytte på 60% 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxazolidinon-3-carboxylsyreanilid med smeltepunkt 175-182°C.

Eksempel 10 30 100 mmol 2-amino-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethanol opløses i 100 ml chloroform. Efter afkøling til 0°C tildryppes en opløsning af 100 ml phosgen i 100 ml chloroform så langsomt, at den indre temperatur ikke overstiger 5°C. Efter en times omrøring ved 5-10°C tildryppes 200 ml pyridin i 100 ml chloroform;og der omrøres i 3 timer. Efter vaskning af den organiske fase med halvmættet kogsaltopløsning inddampes og omkrystalliseres fra methanol. Der fås et udbytte på 75% 5-(3,4-di= methoxyphenyl)-2-oxazolidinon med smeltepunkt 114-117°C.

Eksempel 11 14 149850 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxazolidinon.

5 mmol 2-amino-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethanol opløses i 5 ml 2N natriumhydroxid. Den til 0°C afkølede opløsning behandles dråbevis med 10 mmol chlormyresyreethylester. Efter endt tilsætning omrøres 5 i 30 minutter ved 0°C. De dannede krystaller suges fra, vaskes med vand og tørres. X et udbytte på 86% fås 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-hydroxyethylcarbaminsyreethylester med smeltepunkt 90-92°C.

3 mmol 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-hydroxyethylcarbaminsyreethylester 10 suspenderes med 4 mmol natriummethylat i 12 ml toluen og opvarmes i 2 timer til 110°C badtemperatur under udelukkelse af fugtighed. Derved afdestilleres methanol og ethanol. Derpå fjernes toluenet i vakuum, resten optages i 50 ml chloroform og fordeles over for 10 ml vand.

Efter tørring, filtrering og inddampning af den organiske fase omkry-15 stalliseres fra methanol. I et udbytte på 80% fås 5-(3,4-dimethoxy= phenyl)-2-oxazolidinon med smeltepunkt 114-117°C.

Eksempel 12 20 3-acetyl-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxazolidinon.

8,9 mmol 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxazolidinon behandles med 10 ml eddikesyreanhydrid og 5 ml pyridin og opvarmes i 5 timer til 100°C.

Efter inddampning omkrystalliseres fra eddikeester. I et udbytte på 25 73% fås 3-acetyl-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxazolidinon med smelte punkt 175-182°C.

Eksempel 13 30 5- (3,4-dimethoxyphenyl)-5-propyl-2-oxazolidinon.

56 mmol 3,4-dimethoxybutyrophenon i 61,4 mmol trimethylsilylcyanid under tilsætning af 200 mg(627 mmol) vandfri zinkjodid opvarmes i 4 timer til 90°C under nitrogen og udelukkelse af fugtighed. Reaktions-35 blandingen optages i 15 ml absolut tetrahydrofuran og dryppes til en suspension af 60 mmol lithiumaluminiumhydrid i 35 ml absolut tetrahy= drofuran, opvarmes i en time under nitrogen til 60°C,og lithiumalumi= niumhydrid overskud dekomponeres ved tildrypning af eddikeester og vand. Bundfaldet frasuges over kiselgel, eftervaskes omhyggeligt med 15 149850 ethanoljog moderluden inddampes. Resten optages i eddikeester, syrnes med 4N saltsyre og udrystes. Den vandige fases pH-værdi indstilles på 9 med natriumcarbonat, hvorpå der mættes med kog .salt og ekstraheres med chloroform. Chloroformfasen vaskes neutral med mættet kogsaltop- .

løsning, og opløsningsmidlet afdestilleres efter tørring over natrium* 5 sulfat. I et udbytte på 75,5% fås 5-amino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-pentanol som en olie. En analyseprøve i form af hydrochlorid smelter ved 175-176°C.

17,35 mmol 5-amino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-pentanol opløses i 10 ml absolut dimethylformamid og omsættes med 18,3 mmol 98 %ig carbonyldi-imidazol i 100 ml absolut tetrahydrofuran i 4 dage ved stuetemperatur under udelukkelse af fugtighed. Efter afdestillation af opløsningsmidlet optages resten i eddikeester, udrystes to gange med IN saltsyre og vaskes neutral med mættet kogsaltopløsning. Den opnåede olie renses 15 over en kiselgelsøjle (350 g) i systemet chloroform/methanol 30:1. I et udbytte på 81/7% fås 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-propyl-2-oxazolidinon som en olie.

20 Eksempel 14 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon.

På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 13 fås af 3,4-dimethoxy= acetophenon i et samlet udbytte på 30% 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-25 q methyl-2-oxazolidinon med smeltepunkt 98-101 C.

Eksempel 15 10 mmol 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxazolidinon opløses i 20 ml absolut dimethylformamid og behandles med 11 mmol natriumhydrid. Derpå omrøres i 40 minutter ved 40°C. Efter afkøling tildryppes 20 mmol methyljodid i 5 ml dimethylformamidjog efter endt tilsætning omrøres i 6 timer ved 50°C. Efter fjernelse af dimethylformamid optages i chloroform, vaskes først med en ringe mængde vand og derpå med mættet kogsaltopløsning, 35 tørres, filtreres og inddampes. Resten kromatograferes over 60 g kiselgel med chloroform/methanol (96:4) som elueringsmiddel. Efter omkry-stallisation fra ethanol fås i et udbytte på 60% 5-(3,4-dimethoxyphenyl)- 3-methyl-2-oxazolidinon med smeltepunkt 132-133°C.

16

Eksempel 16 U9850 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxazolidinon-3-carboxylsyrebenzylester.

6,25 mmol 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxazolidinon opløses i 30 ml dioxan og behandles med 6,25 ml (12,50 mmol) 2N natriumhydroxid.

5 Ved 4°C behandles der med 12,5 ml carbobenzoxychlorid, og der omrøres i 4 timer ved denne temperatur.

Efter behandling med 50 ml 2N natriumhydroxid ekstraheres tre gange hver gang med 50 ml eddikeester. Eddikeesterfasen vaskes en gang med 10 50 ml 2N natriumhydroxid og to gange med 50 ml vand hver gang, tørres over "Sikkon" ® , filtreres og inddampes. Efter fjernelse af endnu tilstedeværende carbobenzoxychlorid ved 100°C og 1 torr omkrystalliseres resten fra eddikeester/petroleumsether og herved fås et udbytte -på 64%~ af 5- (3,4-dimethoxypl^yiy-2-oxazolidinon-l-carboxylsyrébenzylester med smeltepunkt 124-126°C.

Eksempel 17 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxazolidLnon-3-carboxylsyreethylester.

20 5 mmol 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-oxazolidinon blandes i 20 ml toluen (absolut) med 10 mmol triethylamin ved 0°C under udelukkelse af fugtighed

Blandingen behandles med 10 mmol chlormyresyreethylester, koges i 4 timer under tilbagesvaling og henstår natten over. Det udkrystalli-25 serede produkt suges fra og koges endnu en gang med 7,6 mmol triethyl= amin og 7,6 mmol chlormyresyreethylester. Det udkrystalliserede produkt suges igen fra. De forenede filtrater inddampes. Ved kromatografi af resten over 80 g kiselgel med cyklohexan/eddikeester (1:1) som eluerings-middel fås et udbytte på 43% 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxazolidinon-1- A Λ carboxylsyreethylester med smeltepunkt 181-185°C.

Eksempel 18 På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 15 fremstilles af 5-(3,4-35 dimethoxyphenyl)-2-oxazolidinon de i den følgende tabel anførte oxazo= lidinoner: 149850 17 1 2 3 4 ς R R R R =¾3 Udbytte Smp. Omkrystallisation fra: CH- CEL isopropyl H 47 66-67°C Eddikeester/petroleums- ether 5 o CH-> CH, -CH9-0 H 66 75-76 C Eddikeester/petroleums- ether CHo CH, -CH0-CH„ H 40 77-78°C Eddikeester/petroleums- -3 * \ Δ ether 10 \/*voch3 och3

Eksempel 19 15 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2-oxazolidinon.

5,5 mmol 2-amino-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-propanol opløses i 50 ml chloroform og omrøres med 1,05 g (6,5 mmol) carbonyldiimidazol i ?Ω 2 timer under udelukkelse af fugtighed. Efter henstand natten over ekstraheres med 50 ml destilleret vand, tørres, filtreres og inddampes. Efter kromatografi af resten over 50 g kiselgel med chloroform/ methanol (95:5) som elueringsmiddel og omkrystallisation fra eddike= ester/petroleumsether fås i et udbytte på 24% 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-^ 4-methyl-2-oxazolidinon med smeltepunkt 98-99°C.

Udgangsmaterialet 2-amino-l-(3,4-dimethoxy)-propanol fremstilles på følgende måde:

Til 100 mmol 3,4-dimethoxypropiophenon i 160 ml methylenchlorid til-dryppes ved stuetemperatur 10 ml sulfurylchlorid i 80 ml methylen= chlorid. Derpå omrøres yderligere ved stuetemperatur i 3 1/2 time.

Efter fjernelse af opløsningsmiddel og omkrystallisation af resten fra cyklohexan/petroleumsether fås et udbytte på 89% 2'-chlor-3,4- 35 o dimethoxypropiophenon med smeltepunkt 56-57 C.

43,86 mmol 2'-chlor-3,4-dimethoxypropiophenon opløses i 230 ml acetone og i 7 dage omrøres med 437 mg kaliumj'odid og 87,72 mmol dibenzylamid under udelukkelse af fugtighed. Der fortyndes til 1 liter med diethylether, filtreres og inddampes. Resten fratages på kiselgel og 18 149850 kiselgelen udrøres først med chloroform og derpå med ethanol og der frasuges. Chlorofomfasen chromatograferes over 500 g kiselgel med chloroform som elueringsmiddel,og herved fås et udbytte på 49% 2'-N,N-dibenzylamino-3,4-dimethoxypropiophenon som en olie.

C

12,39 g (31,8 mmol) 2'-N,N-dibenzylamino-3,4-dimethoxypropiophenon opløses i 75 ml isopropanol og behandles med 1,33 g (35,05 mmol) natriumboranat. Efter en times omrøring ved stuetemperatur opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling frasuges blandingen, og resten udkoges med eddikeester. Efter filtrering udkrystalliseres ^ af filtratet i et.udbytte på 59% 2'-(Ν,Ν-dibenzylamino)-1-(3,4-di= methoxyphenyl)-propanol med smeltepunkt 151-152°C.

13,2 mmol af dibenzylforbindelsen hydrogeneres i 50 ml ethanol p.a.

med 2,64 g pallalium-på-carbon (10%) i 3 timer ved 90°C under 10 ato 15 hydrogenatmosfære. Efter frasugning inddampes og omkrystalliseres fra ethanol. I et udbytte på 64% fås 2-amino-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-propanol med smeltepunkt 131-132°C.

Eksempel 20 20 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo-oxazolidin-4-carboxylsyreethylester.

6 mmol 2-amino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionsyreethylester omrøres med 12 mmol carbonyldiimidazol i 60 ml chloroform i 4 timer 25 ved stuetemperatur under udelukkelse af fugtighed. Derpå ekstraheres en gang med 50 ml vand, tørres natten over over silicagel, filtreres og inddampes. Resten kromatograferes over 130 g kiselgel med chloro= form/methanol (90:10) som elueringsmiddel. Ved omkrystallisation fra eddikeester/ethanol fås et udbytte på 34% 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-3 0 oxooxazolidin-4-carboxylsyreethylester med smeltepunkt 188-189°C.

Udgangsmaterialet 2-amino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionsyreethylester fremstilles på følgende måde: 35 44,37 mmol 3,4-dimethoxyglycidsyreethylester (fremstillet ifølge W. Schneider· et al., Arch. Pharm. 299, 817 (1966)) koges med 97,61 mmol dibenzylamin i 100 ml ethanol i 4 1/2 time under tilbagesvaling og under udelukkelse af fugtighed. Efter henstand i 3 dage ved stuetemperatur inddampesj og resten kromatograferes over 400 g kiselgel med chloroform/methanol (98:2) som elueringsmiddel. Kromatografi igen af de tilsvarende forenede fraktioner giver et udbytte på 89% 2-N,N-

Claims

149850 dibenzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionsyreethylester som en olie. 22,2 mmol

2-N,N-dibenzylamino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropion= ethylester hydrogeneres med 4,44 g palladium-på-carbon 10 %ig i 100 ml 5 udenatureret ethanol i 3 timer ved 90°C under 10 ato hydrogentryk. Efter frasugning af katalysatoren inddampes. Efter omkrystallisation fra udenatureret ethanol fås i et udbytte på 80% 2-amino-4-(3,4-dime= thoxyphenyl)-3-hydroxypropionsyreethylester med smeltepunkt 211-212 C (dekomponering). 10 Patentkrav. A nal og i fremgangsmåde til f rems ti Tling af 5-(3,4-disubst. phenyl )-oxazolidinoner eller thiazolidinoner eller de tilsvarende 15 thioner med den almene formel I 0R2 Rl° ^ ^----:---Rg (I), X N —R s 25 'X/' 7 hvori Rj betegner C^-6 alkyl eller Cø.y cykloalkyl, 3 0 ° R2 betegner hydrogen, Cj_g alkyl, c3_y cykloalkyl, phenyl, benzyl, ally!, 2-propynyl, methallyl eller tetrahydrofuranyl, R3 betegner hydrogen, Cj-g alkyl, eventuelt med 2 methoxygrup-per substitueret phenyl-Ci_2 alkyl, acetyl, benzyloxycarbonyl 35 eller phenyl carbamoyl, betegner hydrogen eller C-|_g alkyl. 149850 rg betegner hydrogen, methyl eller ethoxycarbony1, og X og Z hver for sig betegner oxygen eller svovl, kendetegnet ved, at man omsætter 2-amino-1-(3,4-disubst. 5 phenyl}-ethano 1 er med den almene formel ΪΓ 0R2 ' ^-Η (II) H0 hnr3* hvori R-i# R^ og R5 har ovennævnte betydning, og R2' er Cj_g alkyl, C3_7 cykloalkyl, phenyl, benzyl, allyl, 2-propynyl, me-thallyl eller tetrahydrpfurany1 og Rs'er hydrogen, C-|_g alkyl eller eventuelt med 2 methoxygrupper substitueret phenyl-Ci_2 alkyl, med carbonsyre- eller thiocarbonsyrederivater med den almene formel .X· 0 = (III) 25 eller S - c {111 a) "'^Y hvori X' o g Y sanmen betegner svovl eller hver for sig'betegner chlor, 3q brom, imidazolyl eller · OR (hvor R betegner alkyl, aryl eller aralkyl, eller hvor de to grupper R sammen betegner alkylen) i et.inaktivt opløsningsmiddel, fortrinsvis i nærværelse af en basisk katalysator, og derpå cm'ønsket emdanner en franstillet forbindelse, hvori R2 er benzyl til en forbindelse, hvori R2 er hy-35 drogen, ved reduktion med Raney-nikkel eller med en ædelmetalkatalysator og cm ønsket emdanner en'fremstillet forbindelse hvori er hydrogen til en forbindelse, hvori R2 er Ci_g alkyl, 03.7 cykloalkyl, allyl, 2-propynyT, methallyl eller« tetrahydrofuranyl