CS199694B2 - Process for preparing 5-/phenyl substituted/-oxazolidinone and sulphur derivatives thereof - Google Patents

Process for preparing 5-/phenyl substituted/-oxazolidinone and sulphur derivatives thereof Download PDF

Info

Publication number
CS199694B2
CS199694B2 CS778086A CS808677A CS199694B2 CS 199694 B2 CS199694 B2 CS 199694B2 CS 778086 A CS778086 A CS 778086A CS 808677 A CS808677 A CS 808677A CS 199694 B2 CS199694 B2 CS 199694B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
mmol
phenyl
dimethoxyphenyl
formula
Prior art date
Application number
CS778086A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Huth
Ralph Schmiechen
Wolfgang Kehr
Gert Paschelke
Helmut Wachtel
Herbert H Schneider
Dieter Palenschat
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19762655369 external-priority patent/DE2655369A1/de
Priority claimed from DE19772745320 external-priority patent/DE2745320A1/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS199694B2 publication Critical patent/CS199694B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/16—Sulfur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových 5-(substituovaný fenyl )-oxazolidinonů a jejich sirných analogů obecného vzorce I
ve kterém značí
Ri methylovou nebo cyklopentylovou skupinu,
Rz vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 4 nebo 5 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, pyranylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy a alkinylovou skupinu se 3 uhlíkovými atomy,
R3 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, aralkylovou skupinu sé 7 až 8 uhlíkovými atomy, acetylovou skupinu, fenyla2 minokarbonylovou skupinu, benzoylkarbonylovou skupinu e ethoxykarbonylovou skupinu,
R4 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
Rs značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu a X a Y značí atom kyslíku nebo síry.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrický uhlíkový atom a mohou se tedy vyskytovat jak ve formě racemátu, tak také jako optické antipody.
Pod pojmem alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy se rozumí například methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, isobutyl nebo terc.butyl. Jako alkenylové a alkinylové skupiny je možno uvést například 1-propenyl, 2-propenyl; 3-methyl-2-propenyl, vinyl a propargyl. Alkylové skupiny mohou být také jednou nebo několikrát substituovány, například halogenem, obzvláště fluorem, chlorem nebo bromem. Příklady pro takové halogensubstituované alkylové skupiny jsou 2-chlórethyl, 3-chlorpropyl, 4-brombutyl, difluormethyl, trifluormethyl, l,l,2-trifluor-2-chlorethyl, 3,3,3-trifluorpropyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, nebo 1,1,1,3,3,3-hexafluor-2- -propyl.
Jako substituenty alkylových skupin přicházejí dále v úvahu hydroxyskupiny, na199694
199894 příklad 2-hydroxypropyl nebo 3-hydroxypropyl, karboxyskupiny, například karboxymethyl nebo karboxyethyl, alkoxyskupiny, přičemž každá alkoxyskupina může obsahovat 1 až 5 uhlíkových atomů, jako je například ethoxymethyl, isopropoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-isopropoxyethyl, 2-butoxyethyl, 2-isobutoxyethyl . nebo 3-pentoxypropyl. Alkoxyskupiny mohou ale také být uzavřeny v kruhu (cyklické etherové zbytky), jako je například 3-tetrahydropyranylový zbytek.
Nižší alkylové skupiny mohou být také na koncovém uhlíku substituované aminoskupinou, u níž je dusíkový atom případně substituován alkylovými skupinami výhodně s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo je součástí čtyř až sedmičlenného kruhu. Jako příklady N-substituovaných alkylových skupin je možno uvést aminomethyl, 2-methylaminoethyl,
2- dimethylaminoethyl, 2-diethylaminoethyl,
3- dimethylaminopropyl, 3-ethylmethylamino- propyl, pyrrolidinovou, piperidinovou, N-methylpiperazinovou, hexamethylaminoskupinu a podobně.
Jako cykloalkylové skupiny se 4 až 5 uhlíkovými atomy je možno uvést cyklobutylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu nebo cyklopentylovou skupinu.
Jako arylové skupiny nebo aralkylové skupiny přicházejí v úvahu obzvláště fenylové a benzylové skupiny, které mohou být popřípadě známým způsobem substituovány.
Pokud se týká acylových skupin, jejích chemický charakter není pro vlastnosti sloučenin podle vynálezu rozhodující, a ' pokud acylová skupina nepůsobí toxicky, jsou tedy vhodné alifatické a aromatické nesubstituované a substituované, monobazické, dibazické a polybazické karboxylové kyseliny, nasycené nebo nenasycené.
Sloučeniny podle vynálezu mají cenné farmakologlcké vlastnosti. Vykazují centrálně-depresivní, antidopaminergní, antinociceptivní a antikovulsivní účinky a mají proto určitou podobnost s neuroleptiky, jako je chlorpromazin nebo haloperidol. Sloučeniny podle vynálezu se však liší od klasických neuroleptik jiným druhem ovlivňování ’ receptorově závislého, monoaminergního mechanismu zpětné vazby (zmenšení extrapyramidálních vedlejších účinků).
Kromě toho mají sloučeniny podle vynálezu silné vlastnosti snižující hladinu fosfodiesterázy a ovlivňují tedy látkovou výměnu cyklických nukleotidů. Neboť kontrolovaný růst buňek je rozhodně regulován cyklickými nukleotidy (Pastan a kol. 1975) a v nekontrolované proliferační síti cyklických nukleotidů je částečně snižován (Ryan a Heidrick, 1974, Voorhees a kol., 197-4), jsou sloučeniny vhodné k aplikaci při hyperproliferačních a s nekontrolovaným růstem buněk spojených onemocněních, jako je .psoriasis, po.lycythamia vera, neuroblastoms, při imunologických onemocněních, jako je astma bronchiale a při thromboembolických onemocněních, při nichž se vyskytuje porucha látkové výměny cyklických nukleotidů (Tateson J. E.; Trist D. G., Inhibition of adenosine-3’,5’-cyclic monophosphate phosphodiesterase by potential antiallergic compounds; Life Sci. 18, 153 až 162; De Gaetano G., Pharmacology of platelet aggregation; Pharmacol. Res. ^ommun., 7, 301 až 309, 1975).
Na základě popsaných účinků se mohou sloučeniny podle vynálezu používat ve formě farmaceutických přípravků k aplikací při uvedených onemocněních. Příprava preparátů se provádí za pomoci nosných látek běžných pro enterální nebo parenterální aplikaci, jako je například voda, alkohol, želatina, arabská guma, mléčný cukr, . škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykol a podobně. Preparáty .se mohou vyskytovat v pevné formě jako tablety, kapsle, dražé, suppositoria nebo- v kapalné formě jako roztoky, suspenze nebo emulze.
Předmětem vynálezu tedy je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, který je vyznačený tím, že se kondensuje- 2-amino-l-(3,4-disubstituovaný fenyl)-ethylalkohol obecného vzorce I
(II) ve kterém mají Rí, R2, Rs, Rí a Rs výše uvedený význam, s derivátem kyseliny uhličité nebo kyseliny thiouhličité obecného vzorce III
X' /
(S)O=C \ Y’ (III), ve kterém . značí
X’ a Y’ skupinu —OR, atom chloru nebo bromu. nebo imidazolovou skupinu, přičemž
R značí alkylovou · skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, aralkylovou skupinu se 7 až 8 uhlíkovými atomy, nebo společně mohou tvořit alkylenovou skup'inu se 3 nebo 4 uhlíkovými atomy, v inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí 60 až 200 °C a za přítomnosti bazického katalyzátoru, obzvláště uhličitanů, hydroxidů a alkoholátů alkalických zemin a organických zásad, . jako je například pyridin a triethylamin a popřípadě se potom přítomná aralifatická. etherová .skupina reduktivně . odštěpuje na Raneyově niklu nej katalyzátoru ze vzácných kovů, nebo se kyslík, který je členem kruhu a/nebo kyslík 2-karbonylové skupiny vymění za síru, iiebo se získaná sloučenina ’Ν-acyluje nebo N-alkyluje к zavedení substituentů ve významu symbolu R3.
Závěrečná cyklizační reakce se u sloučenin obecného vzorce II může provádět všemi deriváty kyseliny uhličité, popřípadě ky; seliny thiouhličité obecného vzorce III. Substituent R může být stejný nebo rozdílný pro X' a Y’. Tak může například značit alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je methyl nebo ethyl, fenylovou skupinu, nebo arylkylovou skupinu se 7 až 8 uhlíkovými atomy, jako je benzyl. Substituenty R mohou ale také tvořit společně alkylenový zbytek, jako je například propylen nebo Isobutylen.
Jako rozpouštědla se výhodně používají taková, která jsou oproti reakci inertní. Je možno uvést například ethery, jako je diethylether, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, alifatické a aromatické uhlovodíky, jako je hexan, benzen, toluen, xylen a mesitylen, nebo také alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, butylalkohol, jakož i dimethylsulfoxid, glykolmonoinethylether a diethylenglykolmonomethylether.
Reakce se účelně provádí za tepla. Teplota může ležet účelně nad teplotou místnosti a dosahuje až к teplotě varu reakční směsi, přičemž se používá rozmezí teplot 60 až 200 °C, výhodně 100 až 160 °C.
Cyklizační reakce se provádí zá přítomnosti bazických katalyzátorů. Vhodné bazické katalyzátory jsou uhličitany alkalických kovů a uhličitany kovů alkalických zemím a obzvláště alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například methylát sodný a uhličitan draselný. Vhodné jsou ale také organické báze, jako je například pyridin, triethylamin, dále hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je hydroxid sodný, obzvláště pro případ, že skupina X’ nebo Y’ je halogen. Pro případ, že X’ a Y’ značí halogen, jako je například chlor, může přídavek bazických katalyzátorů odpadnout. Když X’ a Y’ jsou imidazolové zbytky, pracuje se výhodně při teplotě místnosti, přičemž jako rozpouštědel se používá dimethylformamidu, tetrahydrofuranu nebo methylenchloridu. Když nastává popřípadě následující reduktivní odštěpování alifatické etherové skupiny, jako je benzylová skupina, probíhá za pomoci všech běžných kovových katalyzátorů jako je například platina, paládium, rhodium nebo nikl, jak v čisté formě, tak také na nosném materiálu, jako je uhlí, uhličitan vápenatý a síran barnatý. Jako rozpouštědla se dají použít všechna taková, která jsou inertní vůči redukčním činidlům za podmínek uvedené reakce. Je možno uvést například organické kyseliny jako kyselina octová a kyselina proplonová, nižší alkoholy, jako methylalko hol· a ethylalkohol, estery, jako je ethylester kyseliny octové nebo alifatické, cykloalifatické a aromatické uhlovodíky, jako je hexan, cyklohexan a benzen.
Popřípadě následující O-alkylace (R2 značí atom vodíku) probíhá rovněž o sobě známými metodami. Alkylace se výhodně provádí odpovídajícími R2-halogenidy, -mesyláty nebo -tosyláty. Jako halogenidy jsou vhodné chloridy, bromidy a jodidy. Pro alkylaci se hydroxysloučenina obecného vzorce II například rozpustí v polárním rozpouštědle a zahřívá se za přítomnosti báze s alkylačním činidlem na teplotu v rozmezí 30 až 150 °C. Jako báze jsou například vhodné hydrid sodný, uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je ethylát sodný, butylát draselný a terc.butylát draselný. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu dimethylformamid, dimethylacetacetamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, dioxan, ketony, jako je aceton a. methylisobutylketon, jakož i alkoholy, jako je ethylalkohol, butylalkohol a terč.butylalkohol.
Výměna karbonylového kyslíku nebo kyslíku, který je členem kruhu, ve sloučenině obecného vzorce I za atom síry se provádí pomocí o sobě známých metod, jako například podle Scheerena a kol. (Synthesis 1973, 149).
Pro tento účel je vhodný například polysulfid, jako je fosforpentasulfid, v rozpouštědle. nebo směsi rozpouštědel, za přítomnosti báze. Reakce se může také provádět v suspenzi. Vhodná rozpouštědla, popřípadě suspendační prostředky jsou například acetonitril, tetrahydrofuran, diethylether, glykoldimethylether nebo pyridin. Jako báze jsou vhodné hydrogenuhličitan sodný, uhll· čitan draselný a podobně. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí 30 až 120 °C a ukončí se asi za 3 až 24 hodin.
Popřípadě následující N-acylace, popřípadě N-alkylace (substituent R3 je atom vodíku) probíhá rovněž pomocí o sobě známých metod.
Tak se aminosloučenina rozpustí v polárním rozpouštědle a zahřívá se za přítomnosti solnotvorné látky s alkylhalogenidem nebo arylhalogenidem, popřípadě acylhalogenidem nebo acylanhydridem, na teplotu v rozmezí 40 až 150 °C.
Jako polární rozpouštědlo se může použít dimethylformamid, dimethylacetamld, tetrahydrofuran, dioxan, jakož i alkoholy, jako je ethylalkohol a butylalkohol. Vhodné solnotvorné látky jsou například hydrid sodný, uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je ethylát sodný, terc.butylát draselný a podobně. Reakce se provádí halogenarylem, například jodbenzenem, možno též za nepřítomnosti rozpouštědla, výhodně za„ přítomnosti práškovité mědi.
Následující příklady blíže osvětlují předmět vynálezu.
199894
Přikladl
5- (3-benzyloxy-4-methoxyf enyl ) -2-oxazolidinon
318,6 mmol 3-benzyloxy-4-imethoxybenzaldehydu se rozpustí ve 1200 ml etheru. K tomuto roztoku se přidá roztok 558 mmol kyanidu draselného ve 300 ml vody při teplotě místnosti. Po ochlazení na teplotu 0 °C se k dobře míchané reakční směsi přikape 237 mmol 2 N kyseliny sírové a reakční směs se dále míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Po oddělení vodné fáze se etherová fáze několikrát promyje polonasyceným roztokem chloridu sodného (vždy 50 ml) a vysuší se důkladně chloridem vápenatým. Po odfiltrování vysušovacího prostředku a dvojnásobném promytí 100 ml etheru se spojené organické fáze, které obsahují surový 2- (3-benzyloxy-4-methoxyfenyl) -2-hydroxyacetonitril, přidávají do následujícího stupně. '
Analogickým způsobem se připraví ze 3,4-dimethoxybenzaldehydu 2- (3,4-dimethoxyfenyl)-2-hydroxyacetonitril a z 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehydu se připraví 2- (3-cyklopentyloxy-4-methoxypenty i) -2-hydroxyacetonitril.
1,3 mol lithiumaluminiumhydridu se po částech suspenduje v 1000 ml absolutního etheru a za dobrého míchání a za chlazení se přikape etherový roztok 2-(3-benzyloxy-4-methoxyf enyl) -2-hydroxyacetomtrilu tak, že nastane pouze slabý zpětný tok. Po míchání při teplotě místnosti přes noc se za míchání přikape nejprve 400 ml etylesteru kyseliny octové a později 600 ml vody. Vzniklá sraženina se odsaje a zbytek se dvakrát promyje vždy 200 ml směsi ethanolu a vody (1 .; 1). Spojené filtráty se silně zahustí a vyjmou se do 300 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové. Tento roztok se dvakrát extrahuje vždy 200 ml ethylesteru kyseliny octové. Octanová fáze se dále nezpracovává chlorovodíkový roztok - se ochladí a zalkalisuje se hydroxidem draselným. Popřípadě vysrážená hlinitá sůl se odsaje a třikrát se vytřepe vždy 400 ml etheru. Sjednocené organické fáze se vysuší, po přefiltrování se zahustí a vykrystalizuje se z octanu ethylnatého.
Ve . 20% . výtěžku získaný 2-amlno-l-(3-benzyloxy-4-methoxylβnyl )-ethanol taje při 101 až 102 °C.
Analogickým způsobem se ' připraví z 21- (3,4-dimethoxyf enyl) -2-hydroxyacetoniirilu ve 49% výtěžku 2-amino-l-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethanol (t. t. . 80 až 81 °C, benzen) a z 2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyacetonitrilu v 70% výtěžku 2-amino-1- (3-cyklop(tntyloxy-4-methoxyfenyl) -ethanol (olej).
2-Amino-l- (3-benzy loxy-4-methoxyf enyl)-ethanol se může také například připravit následujícím způsobem:
mmol 3-benzyloxy-4-methoxybenzaldehydu a 55 mmol trimethylalylkyanidu se zahřívá . společně s 0,567 mmol bezvodého jodldu zinečnatého po . dobu 4 hodin pod ochrannou dusíkovou atmosférou a při zamezení přístupu vlhkosti na teplotu 90 °C. Reakční směs se potom vyjme do 15 ml .. absolutního tetrahydrofuranu a tento roztok se přikape k suspenzi 60 mmol lithiumaluminiumhydridu . v . 35 ml tetrahydrofuranu. Po jednohodlnovém zahřívání na teplotu 60 °C se reakční směs zpracuje stejně, jako je uvedeno v příkladě '1. Po překrystalizování - z octanu ethylnatého se izoluje 2-amino-l-(3benzyloxy-4-methoxylenyl)-ethanol o teplotě tání 100 - až - 102 °C v 30% výtěžku.
mmol 2-amino-l-(3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)-éthanolu se suspenduje s 50 mmol ethanolátu sodného a 91,4 mmolů diethylkarbonátu .ve 120 ml absolutního toluenu a reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin při teplotě lázně 110 °C při zamezení přístupu vlhkosti, přičemž methylalkohol a ethylalkohol předestiluje. ' Nakonec se oddestiluje toluen ve vakuu. Zbytek se vyjme do 150 ml chloroformu a smísí se se 100 ml vody. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 150 ml chloroformu, spojené chloroformové extrakty se promyjí 100 ml vody, vysuší, přefiltrují, zahustí a zbytek se překrystalizuje z octanu ethylnatého. Získá se 5-(3-benzyloxý-4-methoxyfenyl)-2-oxazolidinon s teplotou tání 132 až 133 °C (výtěžek 91 %).
Příklad 2
Analogickým způsobem jako v - příkladě 1 se. z odpovídajících aminoalkoholů, které jsou uvedeny v následující tabulce I, kde Rs značí vodík, připraví uvedené oxazolidinony.
rekrysta lisováno z
Tabulka I
Ri
R2
Rs
R4 výtěžek ' (%) t. t. (°C)
-CHs —СНз —H —H 63 114 až 117 methanů
—CH3 —CHs /! ‘I —CH3 —H 41 132 až 134 ethanol
—CH3 -Cl —H —H 45,8 , 141 až 143 ethflzcetát/ /ether
-СНз —H —H 52 111 až 112,5 ethflzcetát/
/ether
Příklad 3
88,3 mmol 2-amino-l-(3-benyyloxy-4-me. thoxyfenyl) -ethanolu se rozpustí ve . 200 ml absolutního tetrahydrofuranu a smísí se při zamezení' přístupu vlhkosti s 92,6 mmol karbonyldiimidazolu. Čirý roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po oddestilování tetrahydrofuranu se zbytek vyjme do 300 ml octanu ethylnatého, dvakrát se vytřepe 1 N kyselinou chlorovodíkovou a potom se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného až do neutrální reakce, nakonec se reakční směs' vysuší, přefiltruje a ' zahustí.
Po překrystalování z ' octanu ethylnatého se získá v 66% výtěžku 5-(3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)-2-oxalidinon s teplotou tání 83 až 91 °C.
Příklad 4
5- (3-hyyrox;x-4-methooyf enyl) -2-ooxzoUdinon
40,6 mmol 5-(3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)4 -2-oxazolidinonu se rozpustí v ' 700 ml ethylalkoholu a hfrrogenuje se za přítomnosti 8 g Raneyova niklu při teplotě místnosti při tlaku vodíku 10,1 MPa po dobu 2,2 Уor-y. Po odfiltrování katalyzátoru, se reakční směs odpaří a zbytek se překrfstzlloujn z methylalkoholu. Získá se 6,74 g S^-hydroyy-4-metУoyfeeyyl)-2-oxazolidinonu s teplotou tání 157 až 160°C (metha^l).
7,2 mmol 5-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-2-oxazolidinonu se rozpustí v 10 ml absolutního dimethylformamidu a míchá se se 7,9 mmol hydridu sodného po dobu jedné hodiny při teplotě 50 °C. Po-ochlazení se reakční směs smísí s 8,6 mmol cyklopentylbromidu a potom se míchá po ' dobu 2 hodin při teplotě 80 °C. Po ukončení reakce se oddestiluje dimethylformamid ve ' · vakuu při teplotě 40 °C. Zbytek ' se vyjme do 100 ml 2 N hydroxidu sodného a třikrát se extrahuje 150 ml chloroformu. Spojená chloroformová fáze se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a zahustí. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi octan ethylnatý/ether. Získá se 5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenylj -2-oxazolidinon o t. t. 11 až 112 °C v 70% výtěžku.
P ř í k 1 a d . 6
Způsobem popsaným v příkladu 5 . se připraví ' z 54(3-Уydroyy-4-metУoyyfnyyl)·^2-oxazolidinonu a halogenidu nebo tosylátu vzorce R2X” sloučeniny vzorce I uvedené v následující tabulce II (R3 = R4 = Rs = H).
V tabulce značí:
DMF — dimnthf)formam-r petr. — petrolether chlf. — chloroform tos. — tosylát '
NaH — hydrM sodný
NaOEt — ethano^t sodný
Příklad 5
5- ((-cyklopenty )oxy-4-methoyyf enyl) -24oyzzolidiyon
см см δ δ со оо
co o CM in xroo oo 00
δ δ δ δδ δ
co co σ) со со Ю
со оо δ δ
Γχ σ>
4—· СО β >> XJ 4-» ω со 4-J ω ο со Д
Λ
4-» ω d со 4—' ω ο
О о Ю IS 00 CD 00.
rH о 1-Н о Оч 00 O 00
τΗ гН г—1 гН т—i •f—l г—1
>Ν >Ν >Ν >N >Ы >N >N Ф >N >N
СО СО СО СО со СО СО Q CO CO
СО ь. СО Xt< CD Гч 00 CD
гЧ СП о О ТГ 00 O 00
т—1 гЧ γ—1 гЧ rH
~ >< »—i
CO
4tí
OJ ti
ο со
со
O 00 o o
00 CM ^1-00 Č4
ř-i f-| ř-4 U<
CQ CQ CQ CQ CQ O
o ДО | to PC o |
PC <ň o 77 1 5 1 bO ьо to л——, Ж Ж / 7? ω ω 1 1 ® I I ω 1
co r^
CM 00
К К К Д
со c0 CO c0 co
z Z Z Z Z
δ fa fa fa fa
S 2 - s s s
Q Q Q Q Q
Kí (Ό
Příklad 7 '
5- (3,4-dimethoxyfсny 1) -2-oxazolidinthion a
5- (3,4-dimethoxyf tny 1) -2-thiazolidinon mmol 2-amino-l-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethanolu se rozpustí v 65 ml absolutního dimethylsulfoxidu a postupně se smísí s 1,8 gramy práškovitého hydroxidu draselného a 1,4 ml chlorovodíku při teplotě 10 °C. Potom se reakční směs míchá po dobu 2,5 hodin při zamezení přístupu vlhkosti. Po odtažení dimethylsulfoxidu za vakua se zbytek smísí se 100 ml vody a třikrát se extrahuje 100 ml chloroformu. Spojená chloroformová fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí. Zbytek se chromatografuje přes 125 g siiikagelu chloroformem a methanolem (96 : 4). Po rekrystalizaci odpovídající frakce z methylalkoholu se získá v 9% výtěžku 5-(3,4-dimethoxyf enyl)-2-oxazolidinthion s teplotou tání 177 až 178°C, vedle 6 % 5-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-thiazolidinonu s teplotou tání 167 až 169 stupňů Celsia.
Příklad 8
5- (3,4-dimethoxyf enyl) -2-thiazolidinon mmol 2-amino-l-(3,4-dimethoxyf enyl)-ethanolu se rozpustí v 6 ml pyridinu a za chlazení na teplotu 0°C se smísí s 11 mmol sirouhlíku v 10 mmol triethylaminu - (po kapkách), přičemž teplota reakční směsi silně stoupne. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom se při stejné teplotě přikape 10 mmol benzylchloridu. Po - míchání přes noc při teplotě 0°C se vsázka vyjme do 40 ml 3 N kyseliny sírové a třikrát se extrahuje vždy 50 ml chloroformu. Spojená chloroformová fáze se postupně promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší, přefiltruje a zahustí. Spontánně krystalizující zbytek se překrystalizuje z octanu ethylnatého a benzenu. Získá se kvantitativní výtěžek [2-(3,4-dimethoxyf enyl) -2-hydroxyethyl ] -dithiokarbaminové kyseliny benzylester o teplotě tání 130 až 132 °C.
K 6,07 mmol benzoylesteru kyseliny [2- (3,4-dimethoxyfenyl) -2-hydroxyethyl ] -dithiokarbaminové v 50 ml absolutního etheru se při teplotě 5°C přikape 2,14 mmol fosfortribromidu. Po dvacetihodinovém míchání reakční směsi při teplotě 5 °C - se za chlazení přikape 10 ml směsi methanolu a vody tak, aby teplota nepřestoupila 20 °C. Potom se reakční směs opatrně smísí s 20 ml roztoku kyselého uhličitanu sodného. Dále se třikrát extrahuje vždy 50 ml chloroformu a spojená organická fáze se promyje postupně 50 -ml roztoku hydrogen uhličitanu sodného a 50 ml vody, reakční směs se vysuší, přefiltruje a zahustí. Získá se 2-benzylthio-5- (3,4-dimeehoxyfenyl) -l,3-thiazol-2-in jako olej v 80% výtěžku.
Tento - olej se rozpustí ve - 20 ml ethylalkoholu, smísí se 20 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a směs se vaří po odobu - 4 hodin pod zpětným chladičem. Po zahuštění se zbytek vyjme do 25 ml ethylalkoholu, smísí se s 19 ml - 1 N hydroxidu sodného a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě - místnosti. Potom se reakční směs neutralizuje 2 N kyselinou chlorovodíkovou, ethanol se odtáhne a vytřepe se dvakrát vždy 100 ml chloroformu. Chloroformová fáze se promyje vodou, vysuší a zahustí. Zbytek se chromatografuje přes 50 g siiikagelu s volnou fází chloroform/methylalkohol (96 : - 4). Odpovídající frakce se rekrystalizuje z methylalkoholu, přičemž se získá 50 % 5-(3,4-^<^d^í^m^thoxyfenyl)-2-thiazolidinonu s teplotou tání 167 až 169 °C. .
P ř í k 1 a d - -9 anilid kyseliny 5-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-oxazolidinon-3-karboxylové
0,5 mmol 5-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-oxazoÚdinonu se zahřívá ve 3 ml fenylisokyanátu po dobu - 3 hodin na - teplotu 160 °C. Po ochlazení se reakční - směs zahustí ve vakuu a chromatografuje se přes 50 g siiikagelu - s cyklohexanem a octanem ethylnatým (1 : 1). Po - překrystalizování - odpovídající frakce z octanu ethylnatého se získá v - 60% výtěžku anilid kyseliny 5-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-oxazolidinon-3-karboxylové s teplotou - tání 175 až 182 °C.
P -ř í k 1 a d 10
100 mmol 2-amino-l-(3,4-dimethoxyfenylj-ethanolu se rozpustí ve 100 ml chloroformu. Po ochlazení na teplotu 0°C - se pomalu přikape roztok 100 mmol fosgenu ve 100 ml chloroformu tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila 5 °C. Po jednohodinovém míchání při teplotě 5 až 10 °C - se - přikape 200 mmol pyridinu ve 100 ml chloroformu a reakční směs - se míchá po dobu 3 - hodin. Po promytí organické fáze polokoncentrovaným roztokem chloridu sodného se tato odpaří a rekrystalizuje se z methylalkoholu. - Získá se v 75% výtěžku 5-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-oxazolidinono - o teplotě tání 114 až 117 °C.
Příklad 11
5- (3,4-dimethoxyf enyy) -2-oxazolidinon mmol 2-amino-l-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethanolu se rozpustí v 5 ml 2 - N hydroxidu sodného. Roztok - ochlazený na teplotu 0°C se po kapkách smísí s 10 mmol ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Po ukončení přídavku se reakční směs ještě po dobu 30 minut míchá při teplotě 0°C. Vytvořené krystaly se odsají, promyjí se vodou a usuší. . Získá se v 86% výtěžku, ethylester kyseliny 2-(3,4-di199 6'9 4 ,
1S methoxyfenyi) -2-hyOr Oxyethylkarbaminové o teplotě tání 90 až 92 °C.
mmol ethylesteru kyseliny 2-(3,4-dimethoxyfenyl) -2-hydroxyethylkarbaminové se suspendují se 4 mmol anolátu sodného ve 12 ml toluenu a tato ' reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin při teplotě lázně 110 °C a při zamezení přístupu vlhkosti. Přitom se oddestiluje methylalkohol a ethylalkohol. Potom se ve vakuu oddestiluje toluen, zbytek se vyjme do 50 ml chloroformu a vytřepe se 10 ml vody. Po vysušení, přefiltrování a spojení organické fáze se krystalizuje z methylalkoholu. Získá' se v 80% výtěžku 5-(3,4-0imethoxyfenyl)-2-oxazolidinon s teplotou tání 114 až 117 °C.
Příklad 12
3-acytyl-5-(3,4-dimethoxyfenyl )-2-oxazolidinon
8,9 mmol 5-(3,4-dimethoxyfenylj-2-oxazolidinonu se smísí s 10 ml anhydridu kyseliny octové a - 5 ml pyridinu a reakční směs se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 100 °C. Po zahuštění se zbytek překrystalizuje z octanu ethylnatého. Získá se v 73% výtěžku a-atel-d-S- (3,4-dimethoxyfenyl) -2-oxazoliOinon o teplotě tání 175 až 182 °C.
Příklad 13
5-(3,4-dimethoxefenyt )-5-propyl-2-oxazoliOinon mmol 3,4-dimethoxybutyrofenonu a 61,4 mmol trimethylsilylkyanidu za přídavku 200 mg (627 mmol) bezvodého joOidu zlnečnatého se zahřívá po dobu 4 hodin pod ochrannou atmosférou dusíku a při zamezení přístupu vlhkosti na teplotu 90 °C. Reakční směs se potom vyjme do 15 ml absolutního tetrahydrofuranu a přikape . se k suspenzi - 60 mol tiChiuзluminiumhydriOu ve 35 ml absolutního tetraheOrofurзnu. - Tato reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny pod ochrannou dusíkovou atmosférou na teplotu 60 °C a přebytek lithíumaluminiumhydridu se odstraní přikapáváním octanu ethylnatého a vody. Sraženina se odsaje přes- silikagel, dobře se promyje ethylalkoholem a matečný louh se zahustí.
Zbytek se vyjme do octanu ethylnatého, okyselí se 4 N kyselinou chlorovodíkovou a vytřepe se. pH vodné fáze se nastaví přidáním uhličitanu sodného na hodnotu 9, nasytí se chloridem sodným a extrahuje se chloroformem. Chloroformová fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce a rozpouštědlo se po vysušení síranem sodným oddestiluje. Získá se v 75% výtěžku 5-amino-4-( 3,4-dimechoxyfenyl J-^é-pentanol jako olej. Analytický vzorek hydrochloridu taje při teplotě 175 až 176 °C.
17,35 mmol 5-amino-4-( 3,4-dimethoxyfenyl )-4-pentanolu se rozpustí v 10 ml absolutního dimethelformзmi0u a nechá se reagovat s 18>3 mmol 98% karbonylOiimldazolu ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu po dobu 4 dní, - při teplotě místnosti a při zamezení přístupu vlhkosti. Po o^est^vání rozpouštědla se ' zbytek vyjme do octanu ethylnatého, dvakrát se vytřepe 1 N kyselinou chlorovodíkovou a promývá se nasyceným roztokem chloridu sodného až do neutrální - reakce. Získaný olejovitý produkt se čistí přes sloupec silikagelu (350 g) v systému chloroform/methylalkohol 30 : 1. Získá se v 81,7% výtěžku - 5-(3,4-dimethoxyfenyl )-5-propyl-2-oxazolldinon jako olej.
Příklad 14
5- (3,4-d 1 me thoxy f e пу1 ) -5-methel-2-oxзzolidinon
Analogicky jako v příkladě 13 se z 3,4-dimethoxyacetofenonu získá ve - 30% výtěžku 5- (3,4-dime thoxyfeny l) -5-methyt-2-oxзzotiOinon s teplotou tání 98 až 101 °C.
Příklad 15 mmol 5-(3,4-^-^i^i^(^'thoxy.fenyl )-2-oxazolidinonu se rozpustí ve 20 ml absolutního Oimethylformamidu a smísí se s 11 mmol hydriOu sodného. Potom - se reakční směs míchá po dobu 40 minut při - teplotě 40 °C. Po ochlazení - se přikape 20 mmol methyljodidu ve ml dimethylformamidlu a po ukončení přídavku - se reakční směs míchá ještě po dobu hodin při teplotě 50 °C. Po odtažení dimethylformamiOu se zbytek vyjme do chloroformu, promyje se nejprve malým množstvím vody a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, - dále se vysuší, přefiltruje - a zahustí. -Zbytek se chromatografuje přes 60 g silikagelu se směsí chloroform/methanol (96 : 4) jako pohyblivou fází. Po rekrystalizacl z ethylalkoholu se získá v 60% výtěžku 5- (3,4-dimethoxyfenyl) -3-methy--2-oxazolidinon s teplotou - tání - 132 až 133 °C.
P ř í k 1 a o 16 benzylester kyseliny 5-(3,4-dimethoxyfenyl )-2-0 xazo lidinon-3-karboxylové
6,25 mmol 5-(3,4-dime^h^^xyfen^^l)-^2^-c^s^a^5^oliOinonu se rozpustí ve 30 ml Oioxanu a tento roztok se smísí s 6,25 ml (12,50 mmol) 2 N hydroxidu sodného. Při teplotě 4°C se reakční směs smísí s 12,5 ml benzoxykarbonylchloridu a míchá se při této teplotě po Oobu 4 hodin.
Po - smísení s 50 ml 2 N hydroxidu sodného se třikrát extrahuje vždy 50 mí octanu ethylnatého. Octanová fáze se jednou promyje 50 ml 2 N hydroxidu sodného a dvakrát vždy 50 ml vody, vysuší se SikkonemR, přefiltruje a zahustí. Po odOestilování ještě přítomného benzoxykarbonylchloridu při tep199694 x
1!
lotě 100 0C' a při tlaku 133,3 Pa se zbytek překrystalizuje ze směsi octanu ethylnatého a petroletheru a získá se · v 64% výtěžku benzylester kyseliny 5-(3,4-dimethoxyfenylj-2-oxazolidinon-l-karboxylové s teplotou tání 124 až 126 °C.
Příklad 17 ethylester kyseliny 5-(3,4-dimethoxyfenylj-2-oxazolidinon-3-karboxylové mmol 5-(3,4-dimethoxyfenyl)-oxazolidlnonu se smísí ve 20 ml absolutního toluenu s 10 mmol trlethylenaminu při teplotě 0°C při zamezení přístupu vlhkostí. Tato směs se smísí dále s 10 mmol ethylesteru kyseliny chlormravenčí, vaří se po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem a přes noc se nechá stát. Vykrystalizovaný produkt se po odtažení ještě nechá vařit · se 7,6 mmol triethylaminu a· 7,6 mmol ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Vykrystalizovaný produkt se opět odsaje a spojené filtráty se odpaří. Chromatografií zbytku přes , 80 g silikagelu se směsí cyklohexanu a octanu ethylnatého (1:1) jako elučního činidla se získá ve 43% výtěžku ethylesteru kyseliny 5-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-oxazolidinon-l-karboxylové s teplotou tání 181 až 185 °C.
Příklad 18 ,
Analogicky jako v příkladě 15 se z 5-(3,4dimethoxyfenyl)-2-oxazolidinonu získají oxazolidinony vzorce I uvedené v následující tabulce III:
199684
CS II
S
CÚ H to
CA
CA
Рч Рч Рч
CD CD (D
XJ XJ xs
4-» 4-< 4-*
CD CD
O O О
Рч (4 Рч
4-» Ч-» 4-»
(D CD ω
а л Л
'Ζ'Ζ' '>Х
S d 03
Й tí tí
>. > >ч
XJ XJ XJ
4~» 4-* 4—»
CD CD ω
tí tí tí
ctí (tí ctí
ω ω ω
о о о
tX CD00 co txX >N >N>N (tí Ctí Ctí
СОЮ Гч CO IX Гч
ЯХ E
IO bo ΞΕ to E
ω ω o
Ю bO to
Příklad 19
5- (3,4-dimethoxyfenyl) -4-methyl-2-oxazolidinon
5,5 mmol 2-amino-l-( 3,4-dimethoxyfenyl )-propanolu se rozpustí v 50 ml chloroformu a tento roztok se míchá s 1,05 g (6,5 mmol) karbonyldiimídazolu po dobu 2 hodin při zamezení přístupu vlhkosti. Reakční směs se potom nechá stát přes noc a extrahuje se 50 ml destilované vody. Potom se vysuší, přefilruje a zahustí. Po chromatografií zbytku přes 50 g silikagelu s pohyblivou fází chloroform/methylalkohol (95 : 5) a rekrystalizaci ze směsi octanu ethylnatého a petroletheru se získá ve 24% výtěžku 5-(3,4-dimethoxyfenyl )-4-methyl-2-oxazolidinon s teplotou tání 98 až 99 °C.
Výchozí materiál 2-amino-l-(3,4-dlmethoxy)-propanol se získá následujícím způsobem:
Ke 100 mmol 3,4-dimethoxypropiofenonu ve 160 methylenchloridu se po kapkách přidá po kapkách 10 ml sulfurylchloridu v 80 ml methylenchloridu při teplotě místnosti. Potom se při teplotě místnosti reakční směs dále míchá po dobu 3,5 hodin. Po oddestilování rozpouštědla a překrystalizování zbytku ze směsi cyklohexanu a petroletheru se získá v 89% výtěžku 2’-chlor-3,4-dimethoxypróplofenon s teplotou tání 56 až 57 °C.
Rozpustí se vždy 43,86 mmol 2’-chlor-3,4-dimethoxypropiofenonu ve 230 ml acetonu a tento roztok se míchá se 437 mg jodidu draselného a 87,72 mmol dibenzylaminu při zamezení přístupu vlhkosti po dobu 7 dnů. Reakční směs se zředí diethyletherem na objem jednoho litru, přefiltruje a zahustí. Zbytek se nanese na silikagel a tento silikagel se nejprve rozmíchá s chloroformem, odsaje a potom se rozmíchá s ethylalkoholem a znovu odsaje. Chloroformová fáze se chromatografuje přes 500 g silikagelu s chloroformem jako pohyblivou fází a získá se ve 49% výtěžku olejovitý 2’-N,N-dibenzylamino-3,4-dimethoxypropiofenon.
12,39 g (31,8 mmol) 2’-N,N-dibenzylamino-3,4-dimethoxypropiofenonu se rozpustí v 75 ml isopropylalkoholu a tento roztok se smísí s 1,33 g (35,05 mmol) natriumboranátu. Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti se reakční směs zahřívá po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vsázka odsaje a zbytek se povaří s octanem ethylnatým. Po filtraci z filtrátu v 59% výtěžku 2’- (Ν,Ν-dibenzylamino) -1- (3,4-dimethoxyfenyl )-propanol s teplotou tání 151 až 152 °C.
13,2 mmol dibenzylové sloučeniny se hydrogenuje v 50 ml absolutního ethylalkoholu se 2,64 g paládia na uhlí (10 %) po dobu 3 hodin při teplotě 90 °C a při přetlaku vodíku 1 MPa. Po odfiltrování katalyzátoru se reakční směs zahustí a překrystaluje se z ethylalkoholu. Získá se v 64% výtěžku 2-
-amino-1- (3,4-dimethoxyfenyl) -propanol s teplotou tání 131 až 132 °C.
Příklad 20 ethylester kyseliny 5-(3,4-dimethoxyfenyl )-2-oxo-oxazolidin-4-karboxylové mmol ethylesteru kyseliny 2-amino-4-
- (3,4-dimethoxyfenyl) -3-hydroxypropionové se míchá s 12 mmol karbonyldiimídazolu v 60 ml chloroformu po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a za nepřístupu vlhkosti. Potom se reakční směs jednou extrahuje 50 ml vody, přes noc se vysuší silikagelem, přefiltruje a zahustí.
Zbytek se chromatografuje přes 130 g silikagelu za použití směsi chloroform/methylalkohol (90:10) jako elučního činidla. Po překrystalizování ze směsi octanu ethylnatého a ethylalkoholu se získá ve 34% výtěžku ethylester kyseliny 5-(3,4-dimethoxyfenyl )-2-oxooxazolidin-4-karboxylové s teplotou tání 188 až 189 °C.
Výchozí materiál, ethylester kyseliny 2-amino-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-hydroxypropionové, se připraví následujícím způsobem:
44,37 mmol ethylesteru kyseliny 3,4-dimethoxyglycidové (připravené podle
W.'Schneidera a kol., Arch. Pharm. 299, 817 (1966) ) se vaří s 97,61 mmol dibenzylaminu ve 100 ml ethylalkoholu po dobu 4,5 hodin při zabránění přístupu vlhkosti a pod zpětným chladičem.
Potom se nechá reakční směs stát po dobu 3 dnů při teplotě místnosti, zahustí se a zbytek se chromatografuje přes 400 g silikagelu za použití směsi chloroformu a methylalkoholu (98: 2) jako elučního činidla. Při další chromatografií odpovídající frakce se získá ethylester kyseliny 2-N,N-dibenzyl-4-
- (3,4-dimethoxyfenyl) -3-hydrcjxypropionové ve formě oleje v 89% výtěžku.
22,2 mmol ethylesteru kyseliny 2-N,N-dibenzylamino-4- (3,4-dimethoxyfenyl) -3-hydroxypropionové se hydrogenuje 4,44 g paládia na uhlí (10%) ve 100 ml nedenaturovaného ethylalkoholu po dobu- 3 hodin při teplotě 90 °C při tlaku vodíku pod 1 MPa.
Po odstranění katalyzátoru se směs zahustí. Po rekrystalizaci z nedenaturovaného ethylalkoholu se získá v 80% výtěžku ethylester kyseliny 2-amino-4-( 3,4-dimethoxyfenyl)-3-hydroxypropionové s teplotou tání 211 až 212°C (rozklad).
Příklad A
Biologická účinnost sloučenin připravených způsobem podle vynálezu se zkoušela na myších modifikovaných podle Irvina (Irvin, S., Psychopharmacologia (Berl.) 13, 222— —251 (1968)]. Při tom se zkoušené sloučeniny suspendují v 10% Cremoformu EL, pří199694 pádně se v něm rozpustí, a jednorázově se aplikují intraperitoneálně.
Zvířata se po aplikaci uvedených sloučenin sledují podle určeného schématu, které dává možnosti zjištění akutního působení na nervový systém myší. Pro pokus se vždy po80 užívaly 3 myši. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce. Je udávána nejmenší dávka (v mg/kg tělesné hmotnosti) při účinku minimálně u dvou ze tří myší v jednom testovaném parametru, jakož i doba maximálního vzrůstu účinku.
•s СО
LO °í co o in o - CM 00
A
CM in cp*eí o O rd LO 10
co rd 00* o o 00 oo íx
4-» >
•rH
4-> Л1 co 'Ф ω
•яМ (и о 5 S co co o O o o CM in CM to CM to Ю n n co CD CM*cd—*10
LO to CM co rH O co co*
S Pí
К КЕЖДДХДХ д
I I I I I I I I I I
Tabulka Ia
H CM CO т to CO t> OD CD O rd CM CO T rl rl rl H rH to i
199884 minimální efektivní dávka mg/kg
o o
Ю OJ
s
O vn II II X X to tH tJ
to to to
ШЕЯ ООО
tO to to
XXX u ω ω
I I I
co S αο Η Η Η ed а
cn
CD τ-f o сч
tí о
minimální efektivní dávka (mg/kg) katalepsie protosa hypothermie dakryorrhoé siaorrhoé max. efekt (min.) >cj oooooooooo00000000 00
COCOCOCOCOCOCOCOCOCnCOCOCOCOCnCOCnCO СП СП
о О о о о о о о ю О 1 1 о о о о 1 2 о о
о о о 5 о о о о см m | о ш о о 2 о о
00 гЧ Ή см см 00 гЧ хг 00 оо см 1 т-Ч см 00
g^ggSgS^g гЧ ’Ф гЧ ’Ф Ю
ООО ООО 00 гЧ т-Ч
I
О ю
о о
gg
СМ ’Ф о о гЧ СМ
199894
Η

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby 5-(substituovaný fenyl)-oxazolidinonů a jejich . 'sirných analogů obecného vzorce I ve kterém značí
    Ri methylovou nebo cyklopentylovou skupinu,
    R2 vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 4 nebo 5 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, pyranylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy a alkinylovou skupinu se 3 uhlíkovými atomy,
    Rí značí vodíkový atom, alkylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, aralkylovou skupinu se 7 až 8 uhlíkovými atomy, acetylovou skupinu, fenylaminokarbonylovou skupinu, benzoylkarbonylovou skupinu a ethoxykarbonylovou skupinu,
    R4 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
    Rs značí vodíkový atom, methylovou a ethoxykarbonylovou skupinu a
    X a Y značí atom kyslíku nebo síry, vyznačený tím, že se kondenzuje 2-amino-l-(3,4-disubstituovaný fenyl )-ethanol obecného vzorce II (H) ve kterém ' mají
    Ri, R2, R3, Rí a Rs výše uvedený význam, s derivátem1 kyseliny uhličité nebo s derivátem kyseliny thiouhličité obecného vzorce III
    X' ’ Z (sj O = C (III), \
    Y‘ ve kterém značí
    X' a ' Y' skupinu —OR, atom chloru nebo bromu ' nebo lmidazolovou skupinu, přičemž
    R značí alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými. atomy, fenylovou skupinu, ' aralkylovou skupinu ' se 7 až 8 uhlíkovými atomy a společně mohou tvořit alkylenovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy, v inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí 60 až 200 °C a za přítomnosti bazického katalyzátoru, obzvláště uhličitanů, hydroxidů a alkoholátů' alkalických kovů a organických zásad, jako je pyridin a trietylamin a popřípadě se potom přítomná aralifatická etherová skupina reduktivně ' odštěpuje na Raneyově niklu nebo ' katalyzátoru ze vzácných kovů, nebo se volná hydroxylová skupina alkyluje, nebo se kyslík, který je členem kruhu a/nebo kyslík 2-karbonylové skupiny vymění za síru, nebo se získaná sloučenina N-acyluje nebo N-alkyluje k zavedení substituentů ve významu Rí
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, ' že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém značí Rs vodíkový atom a Ri, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém mají X' a Y' výše uvedený význam.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II, ve které značí Rs methylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu a Ri, Rž, Из a R4 mají výše uvedený význam, kondenzuje' se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém ' mají X' a Y' výše uvedený význam. .
CS778086A 1976-12-03 1977-12-05 Process for preparing 5-/phenyl substituted/-oxazolidinone and sulphur derivatives thereof CS199694B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19762655369 DE2655369A1 (de) 1976-12-03 1976-12-03 5-(subst. phenyl)-oxazolidinone und deren schwefelanaloga sowie verfahren zu deren herstellung
DE19772745320 DE2745320A1 (de) 1977-10-05 1977-10-05 5-(subst. phenyl)-oxazolidinone und deren schwefelanaloga sowie verfahren zu deren herstellung ii

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS199694B2 true CS199694B2 (en) 1980-07-31

Family

ID=25771221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS778086A CS199694B2 (en) 1976-12-03 1977-12-05 Process for preparing 5-/phenyl substituted/-oxazolidinone and sulphur derivatives thereof

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS5382777A (cs)
AT (1) AT357529B (cs)
AU (1) AU519994B2 (cs)
CA (1) CA1097657A (cs)
CH (1) CH635578A5 (cs)
CS (1) CS199694B2 (cs)
DD (1) DD133667A5 (cs)
DK (1) DK149850C (cs)
FR (1) FR2372814A1 (cs)
GB (1) GB1588639A (cs)
GR (1) GR64964B (cs)
HU (1) HU175676B (cs)
IE (1) IE46435B1 (cs)
IL (1) IL53520A (cs)
IT (1) IT1089341B (cs)
LU (1) LU78616A1 (cs)
NL (1) NL7713153A (cs)
SE (1) SE441446B (cs)
SU (1) SU888821A3 (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2701215C2 (de) * 1977-01-13 1982-10-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Thiazolin-2-thionen
US4348393A (en) * 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
DE3438839A1 (de) * 1984-10-19 1986-04-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Pharmazeutische praeparate
WO1987006576A1 (en) * 1986-04-29 1987-11-05 Pfizer Inc. Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
US5459145A (en) * 1988-01-19 1995-10-17 Pfizer Inc. Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
JPH01135098U (cs) * 1988-03-11 1989-09-14
WO1991007177A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Pyrimidone derivatives and analogs in the treatment of asthma or certain skin disorders
US5461056A (en) * 1992-05-08 1995-10-24 Pfizer Inc. Pyrimidone derivatives and analogs in the treatment of asthma or certain skin disorders
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) * 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
JP3806144B2 (ja) * 1993-12-22 2006-08-09 セルテック セラピューティックス リミテッド 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ（ｉｖ型）阻害剤としてのその使用
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6057329A (en) * 1996-12-23 2000-05-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FR2372814B1 (cs) 1980-10-10
DK536677A (da) 1978-06-04
LU78616A1 (cs) 1978-04-20
JPS5382777A (en) 1978-07-21
HU175676B (hu) 1980-09-28
SE7713635L (sv) 1978-06-04
IE772446L (en) 1978-06-03
DK149850C (da) 1987-04-27
CA1097657A (en) 1981-03-17
DD133667A5 (de) 1979-01-17
AT357529B (de) 1980-07-10
ATA868677A (de) 1979-12-15
DK149850B (da) 1986-10-13
CH635578A5 (en) 1983-04-15
JPS6154792B2 (cs) 1986-11-25
IL53520A (en) 1981-07-31
IL53520A0 (en) 1978-03-10
GB1588639A (en) 1981-04-29
NL7713153A (nl) 1978-06-06
GR64964B (en) 1980-06-10
AU3117577A (en) 1979-06-07
SE441446B (sv) 1985-10-07
SU888821A3 (ru) 1981-12-07
IE46435B1 (en) 1983-06-15
AU519994B2 (en) 1982-01-07
FR2372814A1 (fr) 1978-06-30
IT1089341B (it) 1985-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS199694B2 (en) Process for preparing 5-/phenyl substituted/-oxazolidinone and sulphur derivatives thereof
JP2656189B2 (ja) ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−３−カルボキサミド、その製法およびそれよりなる抗精神病剤
KR920000761B1 (ko) 치환된 2-피리미디닐-1-피페라진 유도체의 제조방법
EP0486666B1 (en) Therapeutic heterocyclic compounds
KR870000354B1 (ko) 피리딘-2-에테르 또는 피리딘-2-티오에테르의 제조방법
AU624092B2 (en) 3-(4(1-substituted-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments
JP3638874B2 (ja) 新規なピペラジンおよびピペリジン化合物
NZ286720A (en) 4-phenylpiperazinopropyl pyrimidinedione derivatives and analogs and medicaments
JP2010195808A (ja) モルホリン誘導体の化学合成
DK149623B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-hydroxycarboxylsyreamider
DE68910451T2 (de) 1,4-benzoxazin- und 1,4-benzothiazin-derivate und verfahren zu deren herstellung.
US4824833A (en) Benzoxazine derivatives
CS225816B2 (en) The production process of the alkoxyphenylpyrrolidone with the cyclic substituents and with the nitrogen on the end of the aliphatic chain
CN100420678C (zh) 取代的苯并噻唑衍生物的环化方法
JPH0342276B2 (cs)
WO1997005134A1 (fr) Composes heterocycliques pour le traitement de l&#39;ischemie myocardique
JPH04210984A (ja) 環生成されたイミノチアゾールの製法及び中間体
JPS62292763A (ja) アルアルキルイミダゾ−ル誘導体
JPS6293272A (ja) ピペラジン誘導体及びその製法
CS227047B2 (cs) Způsob výroby derivátů karbazol-4-yloxypropanolaminu
MXPA00012725A (en) Chemical synthesis of morpholine derivatives
EP0137083A1 (en) 1,5-Benzothiazepine derivatives and production thereof
CS201042B2 (cs) Způsob výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin
JPS60233073A (ja) 抗高血圧性１，２‐ベンズイソチアゾールピペリジン
JPH11217377A (ja) 新規アルキルアミノ誘導体