DK149627B - Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(2,3-c)- eller thieno(3,2-c)-pyridiner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(2,3-c)- eller thieno(3,2-c)-pyridiner Download PDFInfo
- Publication number
- DK149627B DK149627B DK568078AA DK568078A DK149627B DK 149627 B DK149627 B DK 149627B DK 568078A A DK568078A A DK 568078AA DK 568078 A DK568078 A DK 568078A DK 149627 B DK149627 B DK 149627B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- thieno
- general formulas
- pyridine
- preparation
- alkyl group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
t49627
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af thieno[2,3-c]- eller thieno[3,2-c]pyridiner med en af de almene formler OH R2 ^_Λ Λ (I! j if 1 eller [i-f Ψ <”> ΕΐΛ'8ΛγΗ
R2 OH
1 9 hvori Rx og R , som kan være ens eller forskellige, hver 2 149627 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe, eller de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede for-2 bindel ser I og II er forbindelserne med formlen (I) hidtil ukendte, medens forbindelserne med formlen (II) strukturelt er beskrevet i USA patentskrift nr. 3.845.065, jfr. den almene formel (II) i nævnte patentskrift. Der findes imidlertid ikke i nævnte USA patentskrift et konkret eksempel på en forbindelse, der falder ind under definitionen af de her anhandlede forbindelser 10 omfattet af den almene formel (II), og specielt indeholder USA patentskriftet intet eksempel på en 7-hydroxysubstitueret forbindelse, bortset fra dihydro-thienopyridiner.
15 De ifølge opfindelsen fremstillede pyridinderivater er nyttige lægemidler inden for human- og veterinærmedicinen, og et terapeutisk middel kan til oral administration sammensættes som tabletter, overtrukne tabletter, kapsler, dråber og sirupper.
Det kan også til rektal administration sammensættes som suppo-2o sitorier og til parenteral administration som injicerbare opløs ninger .
Hver enhedsdosis indeholder fordelagtigt 0,010-0,250 g aktiv bestanddel, idet dagsdosisbehandlingen varierer fra 0,10 til 0,750 g aktiv bestanddel i overensstemmelse med patientens alder og den tilstand, som behandles.
De omhandlede forbindelser kan med fordel administreres til mennesker til behandling af en hvilken som helst inflammatorisk tilstand uanset dens årsag, kronisk inflammatorisk rheumatisme, 30 degenerativ rheumatisme, ab-artikulære tilstande, inflammatori ske tilstande i det oto-rhinolaryngologiske område, inden for traumatologi, inden for odentostomatologi, inden for postoperativ kirurgi og inden for gynækologi.
3 149627
Fra OSA patentskrift 3.845.065 kendes forbindelser, som er strukturelt beslægtede med de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser, men som fremstilles ved en anden fremgangsmåde, hvor man går ud fra 5 7-brom-4-oxo-4,5-dihydrothieno[3,2-c]pyridin, d.v.s. en for bindelse, som bærer en ketogruppe i α-stillingen i forhold til nitrogenatomet, og idet ingen kondensation med sulfonylchlorid udføres. Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse går man ud fra et hydroxyderivat, som er usubstitueret i 10 α-stillingen i forhold til nitrogenatomet, og anvender sulfonyl- chloridkondensation til at knytte sulfonylgruppen til nitrogenatomet.
Pra dansk fremlæggelsesskrift nr. 136.478 kendes endvidere en 15 fremgangsmåde til fremstilling af thieno[3,2-c]pyridinderivater, i hvis sidste trin der foretages en opvarmning af det forinden opnåede sulfonerede derivat i nærværelse af en syre. Herved gennemføres en omsætning i stærkt surt medium af det forinden opnåede sulfonerede derivat i form af en dekomponering af sulfo-20 nylderivatet. Dekomponering af sulfonylderivatet i stærk syre i henhold til det danske fremlæggelsesskrift fører imidlertid til helt andre resultater end dekomponering af sulfonylderivatet i middelstærkt eller stærkt basisk medium ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
25
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse foretages således to helt andre omsætninger af et opnået sulfoneret thieno-pyridinderivat, hvoraf den første omsætning består i oxidation til opnåelse af den tilsvarende keton, og den anden omsætning 2o består i behandling af den opnåede keton med en stærk base til opnåelse af det tilsvarende hydroxylerede derivat.
35 4 149627
Denne forskel mellem de sidste reaktionstrin i fremgangsmåden ifølge opfindelsen og den fra fremlæggelsesskrift nr. 136.478 kendte fremgangsmåde fremgår tydeligt af nedenstående reaktionsskema:
''SO R
Pv
OH
Ifølge dansk / \ I£01*e den foreliggen- / \ de opfindelse fremlæggel- / \ skrift nr./ \ (OX)
136.478 ! I
η- r *
r—-rP,/S°2R
I| i Η ( I
0 ! oh" ♦ f
t s- V
OH
Den foreliggende opfindelse angår følgelig en særlig fremgangsmåde til fremstilling af thieno-[2,3-c]- og -[3,2-c]pyridiner, som indledningsvis anført, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man a) kondenserer en tilsvarende forbindelse med en af de almene formler (VII) eller (VIII) °H X.
sJQQh ™ eller r1 (VIII,
R OH
5 149627 1 2 hvori R og R har ovennævnte betydning/ med et sulfonylchlor- 3 3 rid med formlen CISC^R , hvori R er eh lavere alkylgruppe eller en phénylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halogen= atom eller en lavere alkylgruppe, i et tofase-opløsningsmiddel= 5 system og i nærværelse af natriumcarbonat eller kaliumcarbo= nat, hvorpå man b) i et opløsningsmiddel oxiderer den resulterende alkohol med en af de almene formler (V) eller (yi.) ; 1° OH 2 ΓΙ'1 3 Γ jf^N-S°2R3
R^sAj*-S02K eller ElAsÅJ
15 (V) R 0H
(V) (VI) hvori R1, R2 og R3 har den ovennævnte betydning, hvorpå man c) behandler den resulterende keton med en af de almene form-20 ler (III) eller (IV): o »* nfi 3 infj s°2*3 S S02r eller R1
R2 O
(III) (IV) 12 3 hvori R , R og R har ovennævnte betydning, med et basisk mid- 3° del med formlen RO M+, hvori R er en ligekædet eller forgrenet
*T
alifatisk alkylgruppe, og M er en alkalimetalkation, i en alkohol med formlen R'OH, hvori R' er en forgrenet eller ligekædet alifatisk alkylgruppe, ved tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med en af de almene formler (I) eller (II), hvorefter man cm ønsket emdanner den således fremstillede forbin-35 delse til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Forbindelserne med de almene formler (I) og (II) kan også an- 6 149627 føres i zwitterionformen: 0 ® r2 γφν··1 - "«<.
R2 o ® 1 2 hvori R og R har den ovennævnte betydning.
1 2
Grupperne R og R er typisk C^_g lavere alkylgrupper, såsom eksempelvis methylgruppen.
Det vigtigste trin i den ovenfor beskrevne fremstillingsproces 5 vedrører behandling af et derivat med den nedenfor anførte for mel (III) eller (IV): 2
0 R
10 jhCW XjO's°2r3 R2 0 (III) (IV) 15 12 3 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, og R er en lavere alkylgruppe, fortrinsvis en methylgruppe, eller en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halo= genatom eller en lavere alkylgruppe, såsom en methylgruppe, med det basiske middel. Reaktionen omfatter fraspaltning af 20 3 _ + en sulfinsyre i form af dens R S09 M -salt under indflydel-— + ^ se af et alkoxid BO M , f.éks; i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: 25 7 149627
OH
° ? i Η 3 - .Λ Ιο 9 R θ> -R S02 Μ+ R? R2
RO
(X) 1 2 3 hvori R , R og R har den ovennævnte betydning. På lignende måde fører behandling af forbindelsen med formlen (IV) til forbindelsen med formlen (II).
Denne omsætning udføres ved opvarmning under tilbagesvaling 5 i en forgrenet eller ligekædet alifatisk alkohol R'OH i nær- — + værelse af et alkalimetalalkoxid RO M , hvori R er en forgrenet eller ligekædet alifatisk alkylgruppe, og M+ er en alkalimetalkation. Anvendelsen af kalium-tert.-butoxid i tert.-butanol er særlig fordelagtig.
10
Forbindelserne (III) og (IV) opnås som nævnt ved oxidation af de tilsvarende alkoholer (V) og (VI): ” „ JClJw - MF*.
R2 OH
(V) (VI) 20
Reaktionen udføres f.eks. i acetone under anvendelse af en opløsning af chromsyreanhydrid i svovlsyre som oxidations-middel.
25
Alkoholerne (V) og (VI) fremstilles som nævnt ved kondensationen af tilsvarende 4,5,6,7-tetrahydro-thienopyridiner (VII) og (VIII) med sulfonylchlorid C1S02R3, f.eks. som vist i følgende reaktionsskemaer: 30 149627 δ X R2
RiXX^c-^ ,v> ;>υφΗ
OH
(VII) (VIII) 12 3 hvori R , R og R har ovennævnte betydning.
Reaktionen udføres f.éks. i et tofase vand-chloroform-system i nærværelse af natrium- eller kaliumcarbonat.
19 3 5 Derivaterne (V) og (VI), hvori R = R = H og R = p-tolyl, er allerede blevet nævnt i litteraturen af J.P.Maffrand & F.
Eloy, J. Het. Chem. 1976, 13, 1347.
Udgangsmaterialerne (VII) og (VIII), hvori R1 = H, er be-10 skrevet i ovennævnte litteratursted og i de franske pa tentskrifter nr. 2.278.337 og 2.313.055.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler.
15
Eksempel 1.
Fremstilling af 7-hydroxy-thieno[3,2-c]pyridin, derivat nr.
1, (II), R1 = R2 = H.
20 a) Fremstilling af 7-hydroxy-5-tosyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin (VI), R^ = R2 = H, R^ = p-tolyl.
Til en blanding af 7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-25 cjpyridinhydrochlorid (45 g, 0,234 mol), chloroform (10Q ml) samt mættet vandig kaliumcarbonatopløsning (150 ml) sættes dråbevis ved stuetemperatur og under kraftig mekanisk omrøring en opløsning af p-toluensulfonylchlorid (45 g, 0,234 mol) i chloroform (250 ml), og omrøring fortsættes i yderligere 4 timer. Efter dekantering vaskes chloroformfasen 9 149627 med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Resten renses ved hjælp af søjlekromatografi (silica, elueringsmiddel, toluen-ethylacetat 7:3) og re->-krystalliseres fra isopropanol. Hvide krystaller med smel-5 tepunkt 120°C i et udbytte på 74%.
b) Fremstilling af 7-oxo-5-tosyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-[3,2-c]pyridin (IV), R1 = R2 - H, R3 = p-tolyl.
10 Jones' reagens (28,4 ml, 2,50M opløsning af chromsyrean= hydrid i 8,35N svovlsyre) sættes til en opløsning af 7-hydroxy-5-tosyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin (20,3 g, 0,064 mol), der er fremstillet som beskrevet under a), i acetone (250 ml). Omrøring fortsættes i yderligere 2 15 timer ved stuetemperatur, hvorefter de udfældede uorganiske salte filtreres fra, filtratet inddampes til tørhed, og resten optages i methylenchlorid. Den organiske fase vaskes med en 5% vandig natriumbicarbonatopløsning og derpå med vand, hvorefter den tørres over natriumsulfat og inddampes til tør-20 hed. Den faste rest rekrystalliseres fra benzen. Flødefarve de krystaller med smeltepunkt 174°C i et udbytte på 79%.
c) Fremstilling af 7-hydroxy-thieno[3,2-c3pyridin (II), = o R = H, derivat nr. 1.
25
En opløsning af 7-oxo-5-tosyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-[3,2-c]pyridin (19,6 g, 0,064 mol, opnået som beskrevet under b) ovenfor), samt kalium tert.-butoxid (28,6 g, 0,255 mol) i tert.-butanol (300 ml) opvarmes under tilbagesvaling 30 i 2 timer under en nitrogenatmosfære. Afdampning af opløs ningsmidlet i vakuum efterlader en rest, som optages i 2N saltsyre. Den vandige fase ekstraheres med ether, gøres basisk ved tilsætning af koncentreret ammoniak og inddampes til tørhed. Resten ekstraheres fire gange med kogende ethyl= 35 acetat. De organiske ekstrakter filtreres gennem et silica- lag og inddampes til tørhed. Den faste rest rekrystallise^ res fra ethanol-acetonitril. Grålige krystaller med smeltepunkt 180°C i et udbytte på 72%.
149627 ίο
Eksempel 2.
Fremstilling af 4-hydroxy-thieno[2,3-c]pyridin.
Derivat nr. 2, (I) , = R2 = H.
a) Fremstilling af 4-hydroxy-6-tosy1-4,5,6,7-tetrahydro- thieno[2,3-c]pyridin (V), R1 = R2 = H, R3 = p-tolyl.
5
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge eksempel la), udfra 4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2/3-c]pyridinhydrochlorid. Beige krystaller med smeltepunkt 130°C (isopropanol) i et udbytte på 86%.
10 b) Fremstilling af 4-oxo-6-tosyl-4/5,6,7-tetrahydro-thieno= [2,3-c]pyridin (III), R1 = R2 = H, R3 = p-tolyl.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce- 15 duren ifølge eksempel lb), ud fra tosylatet beskrevet under a) ovenfor. Gennemskinnelige hvide krystaller med smeltepunkt 172°C (benzen) i et udbytte på 98%.
c) Fremstilling af 4-hydroxy-thieno[2,3-c]pyridin, (I), 20 R1 = R2 = H, derivat nr. 2.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel lc), ud fra tosylatet beskrevet ovenfor under b) (udbytte = 78%). Hvide krystaller med smelte-^ punkt 206°C (ethano1-cyklohexan).
Eksempel 3 30 Fremstilling af 4-hydroxy-7-methyl-thieno[2,3-c]pyridin,(I), derivat nr. 3, R3 = H, R2 = CH^.
a) Fremstilling af 4-hvdroxy-7-methyl-6-tosyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin (V), R3, = H, R2 = CH^, 35 R3 = p-tolyl.
11 149627
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel la), ud fra 4-hydroxy-7-methyl-4,5/6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid. Offwhite krystaller med smeltepunkt 120°C (benzen-cyklohexan) 5 i et udbytte på 96%.
b) Fremstilling af 7-methyl-4-oxo-6-tosyl-4,5,6,7-tetra= hydro-thieno[2,3-c]pyridin (III), R1 = H, R2 = CHj, R3 = p-tolyl.
10 Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce duren ifølge eksempel lb) ud fra tosylatet beskrevet under a) ovenfor. Hvide krystaller med smeltepunkt 164°C (benzenacetone) i et udbytte på 90%.
15 c) Fremstilling af 4-hydroxy-7-methyl-thieno[2,3-c]pyridin (I), R1 = H, R2 = CH3, derivat nr. 3.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel lc), ud fra tosylatet beskrevet under 2® b) ovenfor. Hvide krystaller med smeltepunkt 220°C (cyklo= hexan-ethanol) i et udbytte på 50%.
Eksempel 4 O c
Fremstilling af 4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-c]pyridin (I), derivat nr. 4, R^ = CH3, R2 = H.
a) Fremstilling af 4-hydroxy-2-methy 1-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridin, (VII), R1 = CH3, R2 = H.
30
En blanding af 5-methyl-thiophen-2-carboxaldehyd (30 g, 0,237 mol) og aminoacetaldehyddimethylacetal (27,4 g, 0,261 mol) i benzen (250 ml) opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer i en kolbe udstyret med en Dean-Stark-vandsepara-35 tor med oven over placeret kondensator. Efter inddampning til tørhed opløses resten i ethanol (250 ml). Natriumbor= hydrid (13,5 g, 0,355 mol) tilsættes portionsvis, og det resulterende materiale lades henstå natten over ved stue- 12 149627 temperatur. Overskud af natriumborhydrid fjernes ved tilsætning af acetone, og blandingen inddampes til tørhed. Resten optages i vand og ekstraheres med methylenchlorid. De organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes til 5 tørhed. Den resulterende tilbageværende olie destilleres under formindsket tryk, kogepunkt lig med 127°C, udbytte lig med 90%. Den resulterende N-(5-methyl-2-thienyl)methyl= aminoacetaldehyddimethylacetal opvarmes til 60°C i 1 time i 6N saltsyre (250 ml). Efter inddampning til tørhed findeles 10 resten med acetone. De off-white krystaller af det ønskede hydrochlorid rekrystalliseres fra acetonitril. Smeltepunkt lig med 120°C, samlet udbytte lig med 61%.
b.) Fremstilling af 4-hydroxy-2-methyl-6-tosyl-4,5,6,7-te= 15 trahydro-thieno[2,3-c]pyridin (V), R1 = CH3, R2 = H, R1 = p-tolyl.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel la) ud fra 4-hydroxy-2-methyl-4,5,6; 20 7-tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridinhydrochlorid, hvis fremstilling er' beskrevet under a) ovenfor. Hvide krystaller med smeltepunkt 132°C (benzen) i et udbytte på 48%.
c) Fremstilling af 2-methyl-4-oxo-6-tosyl-4,5,6,7-tetra= hydro-thieno[2,3-c3pyridin (III), R^ = CH3, R2 = H, R = p-tolyl.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel lb), ud fra tosylatet beskrevet un-30 der b) ovenfor. Off-white krystaller med smeltepunkt 124 C
i et udbytte på 83%.
Fremstilling af 4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-c]pyridin (I), R1 = CH-, R2 = H, derivat nr. 4.
35 J
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce- 13 149627 duren ifølge eksempel lc), ud fra tosylatet beskrevet under c) ovenfor. Grålige krystaller med smeltepunkt 220°C (etha= nol-acetonitril) i et udbytte på 36%.
Eksempel 5
Fremstilling af 4-hydroxy-thieno[2,3-c]pyridin, derivat nr. 2.
^ Dette eksempel er en modifikation af fremgangsmåden til fremstilling af derivat nr. 2, der illustreres i eksempel 2.
a) Fremstilling af 4-hydroxy-6-mesyl-4,5,6,7-tetrahydro- thieno[2,3-c]pyridin (Vil, R1 = R2 = H, R3 = CH,.
15 J
Til en blanding af 4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno= [2,3-c] pyridinhydrochlorid (50 g, 0,26 mol)·, chloroform (200 ml) og mættet vandig kaliumcarbonatopløsning (100 ml) ^ sættes dråbevis en opløsning af methansulfonylchlorid (30 g, 0,26 mol) i chloroform (50 ml) ved stuetemperatur og under kraftig mekanisk omrøring. Omrøringen fortsættes i yderligere 2 timer ved stuetemperatur. Efter dekantering vaskes chloroformfasen med fortyndet saltsyre, derpå med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Afdampning af 25 opløsningsmidlet i vakuum efterlader krystaller, der re-krystalliseres fra methanol. Lysebrune krystaller med smeltepunkt 140°C (methanol) i et udbytte på 76%.
b) Fremstilling af 6-mesyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-thieno= 30 19 3 [2,3-c]pyridin (III), R - R = H, R = CH3.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel lb), ud fra methansulfonatet, der er beskrevet under a) ovenfor. Beige krystaller med smelte-punkt 120°C (isopropanol-ethylacetat) i et udbytte på 70%.
c) Fremstilling af 4-hydroxy-thieno(2,3-c]pyridin (I), 1 2 R = R = H.
14 149627
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel le), ud fra methansulfonatet beskrevet under b) ovenfor (udbytte = 80%). Hvide krystaller med smeltepunkt 206°C (ethanol-cyklohexan).
5
Resultaterne af toksikologiske og farmakologiske forsøg, der omtales i det følgende, viser de nyttige virkninger af derivaterne med formlerne (I) og/eller (II), typisk deres antiinflammatoriske virkninger.
10 I - Toksikologisk undersøgelse.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen udmærker sig ved en fortrinlig tolerans og en lav toksicitet. LD5Q/24 timer/kg legemsvægt af dyr, som er bestemt hos mus i over-15 ensstemmelse med fremgangsmåden ifølge Miller & Tainter, ad den orale vej, er således mere end 800 mg for alle derivater .
Til yderligere illustration er LD5Q-værdien, bestemt hos mus, 131 mg for derivat nr. 1 ved indgivelse ad den intravenøse vej.
Forsøgene udført vedrørende akut toksicitet, kronisk toksicitet, subkronisk toksicitet og forsinket toksicitet hos 2!=> forskellige dyrearter viste sig desuden ikke at afsløre nogen lokal eller systemisk reaktion, nogen pertubation ved de regelmæssigt udførte biologiske kontrolforsøg eller nogen anomali ved de mikroskopiske og makroskopiske undersøgelser, som blev udført med de dræbte og obducerede dyr ved forsøgenes afslutning.
II - Farmakologisk undersøgelse.
Den farmakologiske undersøgelse vedrørte den antiinflamma-35 toriske virkning af forbindelserne frenstillet ifølge opfindelsen
Denne virkning blev undersøgt' i overensstemmelse med to metoder s 15 149627 a) Lokal carraqeenin-induceret ødem-metode.
En 1% (0,1 mil carrageeninopløsning indsprøjtes i mellemfodens bøjemuskier i rotters højre bagben på tidspunktet nul.
5 Til dyrene i behandlingsgruppen administreres desuden oralt 100 mg/kg legemsvægt af forsøgsderivatet henholdsvis 1 time før indsprøjtningen af det phlogogene middel, samtidig med nævnte indsprøjtning og derpå 1 og 2 1/2 time derefter. Bestemmelsen udført med et ROCH-mikrometer på tidspunkterne 10 0,1 time, 2 timer, 3 timer og 5 timer efter carrageenin- administrationen tilvejebringer et mål som funktion af tiden for den procentiske antiinflammatoriske virkning i forhold til referencegruppen.
15 De således opnåede resultater er anført i den efterfølgende tabel I.
Tabel I
Procent antiinflammatorisk virkning ' _efter _
Derivat nr. 1 time ' 2 timer '3 timer 5 timer 20 - - - - - 1 43 46 48 49 2 4Q 45 49 49 3 42 48 52 51 4 45 49 50 52 25 b) Ovalbumin-induceret systemisk ødem-metode.
En samtidig intraperitoneal indsprøjtning af 1 ml ovalbumin og 0,5 ml 1% vandig Evans blå opløsning foretages hos rot-30 ter. Til dyrene i behandlingsgruppen administreres., endvidere oralt 100 mg/kg legemsvægt af forsøgsderivatet 1 time før ovalbuminadministrationen og samtidig dermed. Intensiteten af det således fremkaldte fænomen vurderes efter en skala fra 1 til 5 i overensstemmelse med forløbet af det inflam-35 matoriske syndrom. Som funktion af tiden bestemmes således middelintensiteten af ødemet samt den procentiske formind
Claims (4)
149627 skelse af ødemreaktionen i forhold til referencegruppen. Den procentiske antiinflammatoriske virkning, som opnås 2 timer og 3 timer efter ovalbuminindsprøj tningen, er anført i den efterfølgende tabel II: 5 Tabel II Procent antiinflammatorisk virkning efter_ Derivat nr. 2 timer 3 timer 1 44 50 10 2 49 58 3 53 61 4 48 60
15 Resultaterne af nævnte undersøgelser viser den lave toksi citet og de værdifulde antiinflammatoriske egenskaber hos derivaterne fremstillet ifølge opfindelsen, som gør dem særdeles nyttige inden for den humane og veterinære medicin. 20 Patentkrav.
1. Fremgangsmåde til fremstilling af thieno[2,3-c]- eller [3,2-c]pyridiner med en af de almene formler OH r2 ,æG *“· ,νζϊφ R2 OH 12 hvori R og R , som kan være ens eller forskellige, hver betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe·, eller de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man 149627 a) kondenserer en tilsvarende forbindelse med en af de almene formler (VII) eller (VIII) QH R2 AV(VII> eiier <viii) R OH 1 2 10 hvori R og R har ovennævnte betydning, med et sulfonylchlo= 3 3 rid med formlen C1S02R , hvori R er en lavere alkylgruppe eller en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom eller en lavere alkylgruppe, i et tofase-op-løsningsmiddelsystem og i nærværelse af natriumcarbonat el-25 ler kaliumcarbonat, hvorpå man b) i et opløsningsmiddel oxiderer den resulterende alkohol med en af de almene formler (V) eller (VI): OH f
20 I-A I-A"u-S02R3 eller (V) R2 (VI) OH 12 3 25 hvori R , R og R har ovennævnte betydning, hvorpå man c) behandler den resulterende keton med en af de almene formler (III) eller (IV): O R2 30 il I riXaC|)-S02e3 eller RlAsiC^J S°2R3 R2 0 (III) (IV) 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7738308A FR2411838A1 (fr) | 1977-12-19 | 1977-12-19 | Nouveaux derives des thieno (2-3-c) et (3,2-c) pyridines, leurs procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR7738308 | 1977-12-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK568078A DK568078A (da) | 1979-06-20 |
| DK149627B true DK149627B (da) | 1986-08-18 |
| DK149627C DK149627C (da) | 1987-02-02 |
Family
ID=9199031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK568078A DK149627C (da) | 1977-12-19 | 1978-12-18 | Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(2,3-c)- eller thieno(3,2-c)-pyridiner |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4496568A (da) |
| EP (1) | EP0002635B1 (da) |
| JP (1) | JPS5495595A (da) |
| AR (1) | AR221711A1 (da) |
| AT (1) | AT367057B (da) |
| AU (1) | AU517124B2 (da) |
| BE (1) | BE872836A (da) |
| CA (1) | CA1113470A (da) |
| CH (1) | CH635843A5 (da) |
| DD (1) | DD139856A5 (da) |
| DE (1) | DE2860244D1 (da) |
| DK (1) | DK149627C (da) |
| ES (1) | ES476033A1 (da) |
| FI (1) | FI69077C (da) |
| FR (1) | FR2411838A1 (da) |
| GB (2) | GB2010249B (da) |
| GR (1) | GR65360B (da) |
| HU (1) | HU176145B (da) |
| IE (1) | IE47794B1 (da) |
| IL (1) | IL56179A (da) |
| IT (1) | IT1109342B (da) |
| LU (1) | LU80562A1 (da) |
| MX (1) | MX5753E (da) |
| NO (1) | NO150207C (da) |
| NZ (1) | NZ189199A (da) |
| PH (2) | PH15475A (da) |
| PL (1) | PL117941B1 (da) |
| PT (1) | PT68928A (da) |
| RO (1) | RO75933A (da) |
| SU (1) | SU786903A3 (da) |
| YU (1) | YU41323B (da) |
| ZA (1) | ZA786891B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4775757A (en) * | 1986-09-22 | 1988-10-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thienopyridines useful as cardiovascular agents |
| US6232320B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
| PL345906A1 (en) * | 1998-06-04 | 2002-01-14 | Abbott Lab | Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds |
| WO2000075145A1 (en) * | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
| SI3230289T1 (sl) | 2014-12-11 | 2019-10-30 | Natco Pharma Ltd | Derivati 7-(morfolinil)-2-(N-piperazinil) metil tieno (2,3-C)piridina kot zdravila proti raku |
| US20230002404A1 (en) * | 2019-09-13 | 2023-01-05 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic carboxamides and uses thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR386807A (fr) * | 1908-02-01 | 1908-06-24 | Rail Joint Co | Joint de rails isolé et moulé |
| FR1354102A (fr) * | 1958-05-23 | 1964-03-06 | Voie de chemin de fer et son procédé d'assemblage | |
| FR2054930A6 (en) * | 1969-07-31 | 1971-05-07 | Paris & Outreau Acieries | Rail unit |
| US3845065A (en) * | 1972-02-18 | 1974-10-29 | Merck & Co Inc | 4-oxo-4,5-dihydrothieno(3,2-c)pyridines |
| AR205040A1 (es) * | 1974-07-16 | 1976-03-31 | Parcor | Procedimiento de preparacion de derivados de la tetrahidro-4,5,6,7,-tieno(3,2-c)o(2,3-c)piridina |
| FR2312498A1 (fr) * | 1975-05-30 | 1976-12-24 | Parcor | Procede de preparation de la thieno (3,2-c) pyridine et de derives de celle-ci |
-
1977
- 1977-12-19 FR FR7738308A patent/FR2411838A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-11-17 CH CH1181878A patent/CH635843A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-11-22 LU LU80562A patent/LU80562A1/xx unknown
- 1978-11-24 GR GR57730A patent/GR65360B/el unknown
- 1978-12-04 EP EP78400210A patent/EP0002635B1/fr not_active Expired
- 1978-12-04 DE DE7878400210T patent/DE2860244D1/de not_active Expired
- 1978-12-06 AT AT0870978A patent/AT367057B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-07 AR AR274726A patent/AR221711A1/es active
- 1978-12-07 FI FI783761A patent/FI69077C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-08 ZA ZA00786891A patent/ZA786891B/xx unknown
- 1978-12-08 SU SU782694551A patent/SU786903A3/ru active
- 1978-12-11 IL IL56179A patent/IL56179A/xx unknown
- 1978-12-11 IE IE2444/78A patent/IE47794B1/en unknown
- 1978-12-12 CA CA317,789A patent/CA1113470A/en not_active Expired
- 1978-12-12 YU YU2917/78A patent/YU41323B/xx unknown
- 1978-12-14 MX MX787591U patent/MX5753E/es unknown
- 1978-12-15 ES ES476033A patent/ES476033A1/es not_active Expired
- 1978-12-15 DD DD78209814A patent/DD139856A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-15 IT IT52313/78A patent/IT1109342B/it active
- 1978-12-15 RO RO7895937A patent/RO75933A/ro unknown
- 1978-12-15 AU AU42587/78A patent/AU517124B2/en not_active Expired
- 1978-12-18 BE BE192375A patent/BE872836A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 JP JP15842778A patent/JPS5495595A/ja active Granted
- 1978-12-18 HU HU78PA1337A patent/HU176145B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 NO NO784251A patent/NO150207C/no unknown
- 1978-12-18 NZ NZ189199A patent/NZ189199A/xx unknown
- 1978-12-18 PH PH21960A patent/PH15475A/en unknown
- 1978-12-18 DK DK568078A patent/DK149627C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 PL PL1978211885A patent/PL117941B1/pl unknown
- 1978-12-18 PT PT68928A patent/PT68928A/pt unknown
- 1978-12-19 GB GB7849023A patent/GB2010249B/en not_active Expired
- 1978-12-19 GB GB7938914A patent/GB2031428B/en not_active Expired
-
1980
- 1980-02-06 PH PH23608A patent/PH15141A/en unknown
-
1983
- 1983-04-25 US US06/487,355 patent/US4496568A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK146339B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo-(2,1-b)-thiazolderivater | |
| NO145139B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive heteroarylbenzoksepin-eddiksyrer og estere herav | |
| NO152373B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 8-fenyl-purin-derivater | |
| DK149627B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(2,3-c)- eller thieno(3,2-c)-pyridiner | |
| US4104390A (en) | Thieno [2,3-c] and [3,2-c] pyridines | |
| DK147826B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)- eller -(3,2-c)pyridiner | |
| NO781061L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av thieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridiner | |
| FI76810B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tiazolo-tieno-azepin- och tiazolo-tieno-pyridinderivat. | |
| Chen et al. | Anti-AIDS agents 86. Synthesis and anti-HIV evaluation of 2′, 3′-seco-3′-nor DCP and DCK analogues | |
| US5527796A (en) | Thienothiazine derivatives and their use | |
| NO143349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av daunorubicin | |
| NO143664B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive dibenzofuranforbindelser | |
| WO1994017075A1 (en) | Diazepin derivatives and antiviral compositions | |
| Klemm et al. | Chemistry of thienopyridines. XV. Syntheses of thieno [3, 4‐b]‐and thieno [3, 4‐c] pyridines | |
| DK159110B (da) | 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne | |
| FI77869B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan. | |
| Klemm et al. | Chemistry of thienopyridines. XXXVII. Syntheses in the cyclopenta, cyclohexa‐, and cycloheptathieno [2, 3‐b] pyridine series. Three analogs of 9‐amino‐1, 2, 3, 4‐tetrahydroacridine | |
| US4136186A (en) | Thieno[3,2-c]pyridine derivatives | |
| FI89363C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)tiazolderivat | |
| IE47795B1 (en) | New thieno(2,3-c)pyridine derivatives and their therapeutic applications | |
| CS249455B1 (en) | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepines and their salts and method of their preparation | |
| NO783529L (no) | Nye derivater av tiazolin. | |
| JPH0462316B2 (da) | ||
| NO166898B (no) | Vakuumbasert doseringsanordning. | |
| GB1570500A (en) | Anti-9,10-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidylidene)-4h-benzo(4,5) cyclohepta (1,2-b)thiophen-10(9h)-one oxime |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |