HU176145B - Process for preparing derivatives of thieno/2,3-c/pyridines and of thieno/3,2-c/pyridines - Google Patents
Process for preparing derivatives of thieno/2,3-c/pyridines and of thieno/3,2-c/pyridines Download PDFInfo
- Publication number
- HU176145B HU176145B HU78PA1337A HUPA001337A HU176145B HU 176145 B HU176145 B HU 176145B HU 78PA1337 A HU78PA1337 A HU 78PA1337A HU PA001337 A HUPA001337 A HU PA001337A HU 176145 B HU176145 B HU 176145B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- thieno
- formula
- compound
- pyridines
- pyridine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új tienopiridin-származékok előállítására.
Közelebbről a találmány tárgya eljárás az I, illetve II képletű tieno[2,3-c]piridinek és tieno[3,2-c]piridinek előállítására. A képletben Rj és R2 azonos vagy eltérő lehet és hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Ezek a vegyületek a humán gyógyászatban és az állatgyógyászatban használhatók hatóanyagként, azonkívül értékes közbeeső termékek vegyipari és gyógyszeripari termékek szintézisében.
Egyes 4-helyzetben helyettesítetlen tíeno[3,2-c]piridin-származékok ismeretesek a 3 845 065 számú USAbeli szabadalmi leírásból. Ezek a vegyületek gyulladásgátló hatásúak.
Az I és II képletű vegyületeket a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy egy VII vagy VIII képletű vegyületet, ahol Rj és R2 jelentése a fenti, egy C1SO2R3 általános képletű szulfonilkloriddal, ahol R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, kondenzálunk egy kétfázisú oldószer-rendszerben, nátriumkarbonát jelenlétében, a kapott V, illetve VI általános képletű vegyületet egy oldószerben oxidáljuk, majd a kapott III, illetve IV általános képletű ketont egy ROH képletű alkoholban a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén egy ROM+ általános képletű. bázikus reagenssel kezeljük, ahol R egyenes vagy elágazó láncú alifás alkilcsoportot, M+ pedig egy alkálifém-kationt jelent. Ekkor az I, illetve II képletű vegyületekhez jutunk.
Az I és II képletű vegyületeket ikerionos alakban is szemléltethetjük. Ilyen alakban mutatjuk be e vegyületeket az 1' és II' képleteken.
B vegyületekben Rí és R2 jelentése elsősorban 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport.
A fent ismertetett eljárás lényeges lépése a III, illetve IV általános képletű származékok bázikus reagenssel való kezelése. E származékok képletében R j és R2 jelentése a fenti, R3 rövidszénláncú alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot vagy adott esetben halogénatommal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, így metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent. A reakció során az RO~M+ képletű alkoxid hatására egy szulfinsav hasad ki R3SOj M+ képletű sója alakjában. A folyamatot az A reakcióvázlaton szemléltetjük. A reakcióvázlaton bemutatottakhoz hasonlóan megy végbe a IV általános képletű vegyületek II képletű vegyületekké való átalakulása.
Ezt a reakciót előnyösen egy 1—5 szénatomos elágazó vagy egyenes láncú alifás alkoholban, az alkohol nátrium- vagy káliumalkoxidjának (RO“Na+ vagy ROK‘r) jelenlétében való melegítéssel, a visszafolyatás hőmérsékletén hajtjuk végre. Előnyösen kálium-terc-butoxidot használunk terc-butanolban.
A III, illetve IV általános képletű vegyületeket az V, illetve VI általános képletű vegyületek oxidációjával állítjuk elő. Ez utóbbi alkohol-vegyületeket előnyösen acetonban oxidáljuk krómsavanhidrid kénsavas oldatával.
Az V és VI általános képletű alkoholokat viszont úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő VII, illetve VIII képletű 4,5,6,7-tetrahidro-tienopiridineket egy C1SO2R3 általános képletű szulfonilkloriddal kondenzáljuk. Ezt a reakciót a B reakcióvázlaton és a C reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakciót kétfázisú rendszerben, célszerűen víz-kloroform-rendszerben hajtjuk végre nátriumkarbonát vagy káliumkarbonát jelenlétében.
Az Rj és R2 szubsztituensként hidrogénatomot és R3 szubsztituensként p-tolilcsoportot tartalmazó V és VI általános képletű vegyületek ismertetése megtalálható az alábbi irodalmi helyen: J. P. Maffrand és F. Eloy; J. Hét. Cliem; 1976,13,1347.
.· Az Rt szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó VU és VIII képletű vegyületek leírása megtalálható az előbbi publikációban, valamint a bejelentő tulajdonát képező 2'278 337 és 2 313 055 számú francia szabadalmak leírásaiban.
Az R2 szubsztituensként metilcsoportot tartalmazó VII általános képletű vegyületek előállítását az alábbiakban ismertetjük.
4-hidroxi-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin előállítása:
(VII általános képletű vegyület, ahol R3 metilcsoport, R2 hidrogénatom) g (0,237 mól) 5-metil-tiofén-2-karboxaldehid és 27,4 g (0,261 mól) aminoacetaldehid-dimetilacetál 250 ml benzollal készített oldatát 2 órán át melegítjük a visszafolyatás hőmérsékletén egy Dean—Stark vízelválasztó feltéttel és megfelelő kondenzátorral felszerelt lombikban. Ezután a reakcióelegyet szárazra bepároljuk, és a maradékot 250 ml etanolban feloldjuk. Hozzáadunk 13,5 g (0,355 mól) nátrium-bórhidridet kis részletekben, és a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A nátriumbórhidrid fölöslegét acetonnal elbontjuk, azután az elegyet szárazra bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves eytraktumot nátriumszulfáton megszárítjuk és szárazra bepároljuk. A maradékként kapott olajat vákuumban desztilláljuk. 127 °C forráspontú terméket kapunk 90% hozammal. A kapott N-[(5-metil-2-tienil)-metil]-aminoacetaldehid-dimetilacetált 250 ml 6 n sósavban melegítjük 60 °C-on egy órán át. Ezután szárazra bepároljuk, és a maradékot acetonnal elpépesítjük. A kívánt hidroklorid fehér kristályait acet ónból átkristályosítjuk. 120 °C olvadáspontú terméket kapunk 61% összhozammal.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. példa
7-hidroxi-tieno[3,2-c]piridin (1. számú vegyület, II képlet)
a) 7-hidroxi-5-tozil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin (VI általános képletű vegyület, ahol R3 p-tolil-csoport) g (0,234 mól) 7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridín-hidroklorid, 100 ml kloroform és 150 ml telített vizes káliumkarbonát-oldat keverékéhez szobahőmérsékleten, erőteljes keverés közben hozzácsepeg tetjük 45 g (0,234 mól) p-toluolszulfonilklorid 250 ml kloroformmal készített oldatát, majd a keverést további 4 órán át folytatjuk. Dekantálás után a kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és szárazra bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 7: 3 arányú toluol—etilacetát-elegyet használunk. A terméket izopropanolból átkristályosítjuk. 120 °C olvadáspontú fehér kristályos anyagot kapunk. Hozam 74%.
b) 7-oxo-5-tozil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin (IV általános képletű vegyület, ahol R3 p-tolil-csoport)
20,3 g (0,064 mól) a) bekezdés szerint előállított 7-hidroxi-5-tozil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin 250 ml acetonnal készített oldatához 28,4 ml Jones-reagenst (2,50 mólos krómsavanhidrid-oldat 8,35 n kénsavban) adunk. A keverést még két órán át folytatjuk szobahőmérsékleten, azután a kivált szervetlen sókat kiszűrjük. A szűrletet szárazra bepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk. A szerves fázist 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, azután nátriumszulfáton megszárítjuk és szárazra bepároljuk. A szilárd maradékot benzolból átkristályosítjuk. Krémszínű kristályos vegyületet kapunk, amely 174 °C-on olvad. Hozam 79%.
c) 7-hidroxi-tieno[3,2-c]piridin (II képletű vegyület, 1. számú vegyület)
A δ) bekezdés szerint előállított 7-oxo-5-tozil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin 19,6 g-ját (0,064 mól) és
28,6 g (0,255 mól) kálium-terc-butoxidot 300 ml terc-butanolban tartalmazó oldatot két órán át melegítjük nitrogénatmoszférában a visszafolyatás hőmérsékletén. Ezután az oldószert vákuumban kidesztilláljuk. A maradékot 2 n sósavban oldjuk. A kapott vizes fázist ammóniával meglúgosítjuk, és éterrel extraháljuk, majd szárazra bepároljuk. A maradékot forró etilacetáttal négyszer extraháljuk. A szerves extraktumot szilikagélágyon átszűrjük és szárazra bepároljuk. A szilárd maradékot etanol-acetonitril-elegyből átkristályosítjuk. Szürkés színű kristályos terméket kapunk, amely 180 °C-on olvad. Hozam 72%.
2. példa
4-hidroxi-tieno[2,3-c]piridin (2. számú vegyület, I általános képlet, ahol Rj és R2 hidrogén)
a) 4-hidroxi-6-tozil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin(V általános képletű vegyület,ahol Rjés R2 hidrogén, R3 p-tolil-csoport)
Megismételjük az 1. példa a) bekezdése szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként
4-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-hidrokloridot használunk. Drappszínű kristályos terméket kapunk, amely izopropanolból való átkristályosítás után 130 °C-on olvad. Hozam 86%.
b) 4-oxo-6-tozil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin (III általános képletű vegyület, ahol Rj és R2 hidrogén, R3 p-tolil-csoport)
A fenti a) bekezdés szerinti tozilátból kiindulva megismételjük az 1. példa b) bekezdése szerinti eljárást. Áttetsző, fehér kristályos terméket kapunk, amely ben zolból való átkristályosítás után 172 °C-on olvad. Hozam 98%.
c) 4-hidroxi-tieno[2,3-c]piridin (I általános képletű vegyület, ahol és R2 hidrogén,
2. számú vegyület)
Ezt a vegyületet az előbbi b) bekezdés szerinti tolilátból állítjuk elő úgy, hogy megismételjük az 1. példa
c) bekezdésében ismertetett eljárást. Fehér kristályos terméket kapunk, amely etanol-ciklohexán-elegyből való átkristályosítás után 206 °C-on olvad. Hozam 78%.
3. példa
4-hidroxi-7-metil-tieno[2,3-c]piridin (3. számú vegyület, I általános képlet, ahol Rj hidrogén, R2 metilcsoport)
a) 4-hidroxi-7-metil-6-tozil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin (V általános képletű vegyület, ahol Rt hidrogén, R2 metilcsoport, R3 p-tolilcsoport)
Megismételjük az 1. példa a) bekezdése szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként 4-hidroxi-7-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-hidrokloridot használunk. Fehér kristályos terméket kapunk, amely benzol-ciklohexán-elegyből átkristályosítva 120 °C-on olvad. Hozam 96%.
b) 7-metil-4-oxo-6-tozil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-cjpiridin (III általános képletű vegyület, ahol Rí hidrogén, R2 metilcsoport, R3 p-tolilcsoport)
Az előbbi a) bekezdés szerinti tozilátból kiindulva megismételjük az 1. példa b) bekezdése szerinti eljárást. Fehér kristályos terméket kapunk, amely benzol-acetonelegyből átkristályosítva 164 °C-on olvad. Hozam 90%.
c) 4-hidroxi-7-metil-tieno[2,3-c]piridin (I általános képletű vegyület, ahol Rj hidrogén, R2 metilcsoport, 3. számú vegyület)
Az előbbi b) bekezdés szerinti tozilátból kiindulva megismételjük az 1. példa c) bekezdésében ismertetett eljárást. Fehérszínű kristályos terméket kapunk, amely ciklohexán-etanol-elegyből átkristályosítva 220 °C-on olvad. Hozam 50%. .
4. példa
4-hidroxi-2-metil-tieno[2,3-c]piridin (I általános képletű vegyület, ahol Rj metilcsoport, R2 hidrogénatom, 4. számú Vegyület)
a) 4-hidroxi-2-metil-6-tozil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridÍn (IV általános képletű vegyület, ahol Rt metilcsoport, R2 hidrogén, R3 p-tolilcsoport)
Megismételjük az 1. példa a) bekezdésében leírt eljárást, azzal az eltéréssel, hogy előzetesen előállított 4-hidroxi-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-hidrokloridot használunk kiindulási anyagként. Fehér kristályos terméket kapunk, amely benzolból való átkristályosftás után 132 °C-on olvad. Hozam 48%.
b) 2-metil-4-oxo-6-tozil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-cjpiridin (III általános képletű vegyület, ahol Rj metilcsoport, R2 hidrogén, R3 p-tolilcsoport)
Ezt a vegyületet az előbbi a) bekezdés szerinti tozilátból állítjuk elő úgy, hogy megismételjük az 1. példa b) bekezdésében leírt eljárást. Fehér kristályos anyagot kapunk, amely 124 °C-on olvad. Hozam 83%.
c) 4-hidroxi-2-metil-tieno[2,3-c]piridin (I általános képletű vegyület, ahol Rj metilcsoport, R2 hidrogén, 4. számú vegyület)
Az előbbi b) bekezdés szerinti tozilátból kiindulva megismételjük az 1. példa c) bekezdésében ismertetett eljárást. Szürkés színű kristályos terméket kapunk, amely etanol-acetonitril-elegyből való átkristályosítás után 220 °C-on olvad. Hozam 36%.
5. példa
4-hidroxi-tieno[2,3-c]piridin (2. számú vegyület)
Ebben a példában a 2. számú vegyület második példában ismertetett előállítási eljárásának módosított változatát mutatjuk be.
a) 4-hidroxi-6-mezil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin (V általános képletű vegyület, ahol Rj és R2 hidrogénatom, R3 metilcsoport) g (0,26 mól) 4-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-hidroklorid, 200 ml kloroform és 100 ml telített vizes káliumkarbonát-oldat keverékéhez szobahőmérsékleten, erőteljes keverés közben hozzácsepegtetjük 30 g (0,26 mól) metánszulfonilklorid 50 ml kloroformmal készített oldatát. A keverést még két órán át folytatjuk ezután szobahőmérsékleten. Dekantálás után a kloroformos fázist híg sósavval, azután vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban kidesztilláljuk, amikoris kristályos maradékot kapunk. Ezt metanolból átkristályosítjuk. Világos barna kristályos terméket kapunk, amely 140 °Con olvad. Hozam 76%.
b) 6-mezil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin (III általános képletű vegyület, ahol Rí és R2 hidrogén, R3 metilcsoport)
Az előbbi a) bekezdés szerinti metánszulfonátból kiindulva megismételjük az 1. példa b) bekezdésében leírt eljárást. Drappszínű kristályokat kapunk, amelyek izopropanol-etilacetát-elegyből való átkristályosítás után 120 °C-on olvadnak. Hozam 70%.
c) 4-hidroxi-tieno[2,3-c]piridin (I általános képletű vegyület, ahol Rj és R2 hidrogénatom)
Ezt a vegyületet az előbbi b) bekezdés szerinti metánszulfonátból állítjuk elő, úgy, hogy megismételjük az
1. példa c) bekezdésében ismertetett eljárást. Fehér kristályos terméket kapunk, amely etanol-ciklohexánelegyből való átkristályosítás után 206 °C-on olvad. Hozam 80%.
Az alábbi toxikológiai és farmakológiai vizsgálatok eredményei arról tanúskodnak, hogy az I és II képletű vegyületek értékes hatással, nevezetesen gyulladásgátló hatással rendelkeznek.
Ezért a találmány tárgyát képezi olyan gyógyászati készítmények előállítási eljárása is, amelyek a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagok, hígítószerek és adott esetben egyéb segédanyagok mellett hatóanyagként egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak.
I. Toxikológiai vizsgálatok
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kitűnő toleranciával és toxicitással rendelkeznek. így például az egéren Miller és Tainter módszerével meghatározott 24 órás testsúly-kilogrammonkénti orális LDJ0 érték valamennyi származék esetében nagyobb 800mg-nál.
Ugyancsak szemléltetés céljából említjük, hogy az 1. számú vegyület intravénás LD5Ű értéke egéren 131 mg.
Az akut toxicitás, a krónikus toxicitás, a szubkrónikus toxicitás és a késleltetett toxicitás különféle állatfajokon végzett vizsgálata során nem tapasztaltunk semmilyen lokális vagy szisztemikus reakciót vagy a normálisan működő biológiai kontroll bármilyen zavarát. A levágott és felboncolt állatok vizsgálatakor sem tapasztaltunk semmilyen mikroszkópos vagy makroszkópos méretű elváltozást.
II. Farmakológiai vizsgálatok
Farmakológiai vizsgálatainkkal a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyulladásgátló hatását határoztuk meg. A vegyületeknek ezt a hatását az alábbi két módszerrel vizsgáltuk.
a) Lokalizált carrageenin-ödéma módszer
A vizsgálat 0 időpontjában 0,1 ml 1%-os carrageeninoldatot injektáltunk patkányok jobb hátsó lábának lábközép-hajlító izmába. A vizsgálandó vegyülettel kezelt állatoknak e vegyületböl 100 mg/kg dózist adtunk be orálisan a flogogén szer beadása előtt 1 órával, a flogogén szer beadásával egyidejűleg, végül 1, illetve 2,5 órával az után. A carrageenin-beadás időpontjában, valamint az után 1, 2, 3 és 5 órával ROCH mikrométerrel végeztük a meghatározást, amelynek eredményeképpen megkaptuk a gyulladásgátló hatás., %-os mértékét a kontrolihoz viszonyítva az idő függvényében. Eredményeinket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
I. táblázat
Gyulladásgátló hatás %-ban
Patkányoknak intraperitoneális injekció alakjában egyidejűleg beadtunk 1 ml ovalbumint és 0,5 ml 1%-os vizes Evans blue oldatot. A vizsgálandó vegyülettel kezelt állatoknak az ovalbumin beadása előtt 1 órával és azzal egyidejűleg orálisan 100 mg/kg vizsgálandó vegyületet adtunk be. Az ovalbumin hatásának erősségét a gyulladásos tünetek fokozódásának mértéke szerint 1-től 5-ig terjedő számokkal jelöltük. E számok segítségével az idő függvényében meghatároztuk az ödéma intenzitását és az ödéma-reakció %-os csökkenését a kontroll csoporthoz viszonyítva. Az ovalbumin-injekció beadása után 2 órával és 3 órával feljegyeztük a fenti módszerrel meghatározott gyulladásgátló hatást. Eredményeinket a II. táblázatban foglaljuk össze.
II. táblázat
Gyulladásgátló hatás %-ban óra | 3 óra múlva
| 44 | 50 |
| 49 | 58 |
| 53 | 61 |
| 48 | 60 |
Ezek a vizsgálati eredmények szemléletessé teszik a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kis toxicitását és értékes gyulladásgátló hatását, amelyek folytán e vegyületek a humán gyógyászatban és az állatgyógyászatban igen jól hasznosíthatók.
A találmány szerinti vegyületek felhasználásával orális használatra tablettát, bevonatos tablettát, kapszulát, cseppeket és szirupot készítünk. Készíthetünk azonban rektális beadás céljára kúpokat, illetve parenterális beadás céljára injektálható oldatokat.
Az egységdózisok előnyösen 0,010—0,250 g hatóanyagot tartalmaznak. A napi dózis 0,010 g és 0,750 g között változik a beteg korától és állapotától függően.
Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárásban előállított gyógyászati készítményeket szemléltetjük.
I. Tabletta
2. számú vegyület 0,100 g
Vivőanyag: búzakeményítő, laktóz,arabmézga, szilikagél, magnéziumsztearát
II. Bevonatos tabletta
4. számú vegyület 0,075 g
Vivőanyag: talkum, polivinilpirrolidon, magnéziumsztearát, kalciumkarbonát, sellak, arabmézga, cukor, titánoxid, glukóz, fehérviasz, rosin, carnauba viasz, laktóz, szacharóz, tartrazine sárga, patent blue.
III. Kapszula
3. számú vegyület 0,150 g
Vivőanyag: talkum, kukoricakeményítő, sztearinsav
IV. Injektálható oldat ampullában
2. számú vegyület 0,100 g
Vivőanyag: izotóniás sóoldat, q. s. 5 ml
V.Kúp
4. számú vegyület 0,100 g
Vivőanyag- félszintetikus trigliceridek
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek jó toleranciája és ehhez csatlakozó jelentős gyulladásgátló hatása világosan kitűnik a fenti toxikológiai és farmakológiai kísérleti adatokból.
Ezért a találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket eredményesen használhatjuk a humán gyógyászatban különféle eredetű gyulladások, krónikus reumás gyulladás, degeneratív reuma, ízületi panaszok, fül-orr-gégészeti kezelést igénylő gyulladások, kezelésére, továbbá a traumatológiában, a fogászatban és szájsebészetben, műtéteknél és a nőgyógyászaiban.
Claims (5)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az I vagy II képletű tieno[2,3-c]piridinek és tieno[3,2-c]piridinek előállítására, ahol Rj és R2 azonos vagy eltérő lehet és jelentésük hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy VII vagy VIII képletű vegyületet, ahol Rj és R2 jelentése a fenti, egy kétfázisú oldószer-rendszerben, nátriumkarbonát jelenlétében egy CISO2R3 általános képletű szulfonilkloriddal kondenzálunk, ahol R3 rövidszénláncú alkilcsoportot, vagy adott esetben halogénatommal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, a kapott V, illetve VI általános képletű alkoholt egy oldószerben oxidáljuk, 15 a kapott III, illetve IV általános képletű ketont egy ROH képletű alkoholban a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén egy R0M' általános képletű bázikus reagenssel kezeljük, ahol R egyenes vagy elágazó láncú alifás alkilcsoportot, M+ alkálifém-kationt jelent. 20
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az első lépéshez kétfázisú oldószer-rendszerként víz—kloroform-elegyet használunk.5
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oxidációt acetonban hajtjuk végre, és oxidálószerként krómsavanhidrid kénsavas oldatát használjuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód10 ja, azzal jellemezve, hogy bázikus reagensként 1—5 szénatomos nátrium- vagy kálium-aíkoxidot, előnyösen kálium-terc-butoxidot, ROH képletű alkoholként terc-butanolt használunk.
- 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése gyulladásgátló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy I általános képletü vegyületet, ahol R] és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti, a gyógyszerkészítésben szokásos töltőanyagokkal, hígítószerekkel és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerré alakítunk.2 lap képietekkel
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7738308A FR2411838A1 (fr) | 1977-12-19 | 1977-12-19 | Nouveaux derives des thieno (2-3-c) et (3,2-c) pyridines, leurs procede de preparation et leur application therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU176145B true HU176145B (en) | 1980-12-28 |
Family
ID=9199031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU78PA1337A HU176145B (en) | 1977-12-19 | 1978-12-18 | Process for preparing derivatives of thieno/2,3-c/pyridines and of thieno/3,2-c/pyridines |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4496568A (hu) |
| EP (1) | EP0002635B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5495595A (hu) |
| AR (1) | AR221711A1 (hu) |
| AT (1) | AT367057B (hu) |
| AU (1) | AU517124B2 (hu) |
| BE (1) | BE872836A (hu) |
| CA (1) | CA1113470A (hu) |
| CH (1) | CH635843A5 (hu) |
| DD (1) | DD139856A5 (hu) |
| DE (1) | DE2860244D1 (hu) |
| DK (1) | DK149627C (hu) |
| ES (1) | ES476033A1 (hu) |
| FI (1) | FI69077C (hu) |
| FR (1) | FR2411838A1 (hu) |
| GB (2) | GB2010249B (hu) |
| GR (1) | GR65360B (hu) |
| HU (1) | HU176145B (hu) |
| IE (1) | IE47794B1 (hu) |
| IL (1) | IL56179A (hu) |
| IT (1) | IT1109342B (hu) |
| LU (1) | LU80562A1 (hu) |
| MX (1) | MX5753E (hu) |
| NO (1) | NO150207C (hu) |
| NZ (1) | NZ189199A (hu) |
| PH (2) | PH15475A (hu) |
| PL (1) | PL117941B1 (hu) |
| PT (1) | PT68928A (hu) |
| RO (1) | RO75933A (hu) |
| SU (1) | SU786903A3 (hu) |
| YU (1) | YU41323B (hu) |
| ZA (1) | ZA786891B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4775757A (en) * | 1986-09-22 | 1988-10-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thienopyridines useful as cardiovascular agents |
| US6232320B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
| JP2002517396A (ja) * | 1998-06-04 | 2002-06-18 | アボット・ラボラトリーズ | 細胞接着阻害抗炎症性化合物 |
| WO2000075145A1 (en) * | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
| MY188946A (en) | 2014-12-11 | 2022-01-14 | Natco Pharma Ltd | 7-(morpholinyl)-2-(n-piperazinyl methyl thieno [2, 3-c] pyridine derivatives as anticancer drugs |
| US20230002404A1 (en) * | 2019-09-13 | 2023-01-05 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic carboxamides and uses thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR386807A (fr) * | 1908-02-01 | 1908-06-24 | Rail Joint Co | Joint de rails isolé et moulé |
| FR1354102A (fr) * | 1958-05-23 | 1964-03-06 | Voie de chemin de fer et son procédé d'assemblage | |
| FR2054930A6 (en) * | 1969-07-31 | 1971-05-07 | Paris & Outreau Acieries | Rail unit |
| US3845065A (en) * | 1972-02-18 | 1974-10-29 | Merck & Co Inc | 4-oxo-4,5-dihydrothieno(3,2-c)pyridines |
| AR205040A1 (es) * | 1974-07-16 | 1976-03-31 | Parcor | Procedimiento de preparacion de derivados de la tetrahidro-4,5,6,7,-tieno(3,2-c)o(2,3-c)piridina |
| FR2312498A1 (fr) * | 1975-05-30 | 1976-12-24 | Parcor | Procede de preparation de la thieno (3,2-c) pyridine et de derives de celle-ci |
-
1977
- 1977-12-19 FR FR7738308A patent/FR2411838A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-11-17 CH CH1181878A patent/CH635843A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-11-22 LU LU80562A patent/LU80562A1/xx unknown
- 1978-11-24 GR GR57730A patent/GR65360B/el unknown
- 1978-12-04 EP EP78400210A patent/EP0002635B1/fr not_active Expired
- 1978-12-04 DE DE7878400210T patent/DE2860244D1/de not_active Expired
- 1978-12-06 AT AT0870978A patent/AT367057B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-07 FI FI783761A patent/FI69077C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-07 AR AR274726A patent/AR221711A1/es active
- 1978-12-08 SU SU782694551A patent/SU786903A3/ru active
- 1978-12-08 ZA ZA00786891A patent/ZA786891B/xx unknown
- 1978-12-11 IL IL56179A patent/IL56179A/xx unknown
- 1978-12-11 IE IE2444/78A patent/IE47794B1/en unknown
- 1978-12-12 CA CA317,789A patent/CA1113470A/en not_active Expired
- 1978-12-12 YU YU2917/78A patent/YU41323B/xx unknown
- 1978-12-14 MX MX787591U patent/MX5753E/es unknown
- 1978-12-15 DD DD78209814A patent/DD139856A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-15 AU AU42587/78A patent/AU517124B2/en not_active Expired
- 1978-12-15 ES ES476033A patent/ES476033A1/es not_active Expired
- 1978-12-15 RO RO7895937A patent/RO75933A/ro unknown
- 1978-12-15 IT IT52313/78A patent/IT1109342B/it active
- 1978-12-18 PT PT68928A patent/PT68928A/pt unknown
- 1978-12-18 NO NO784251A patent/NO150207C/no unknown
- 1978-12-18 PH PH21960A patent/PH15475A/en unknown
- 1978-12-18 JP JP15842778A patent/JPS5495595A/ja active Granted
- 1978-12-18 NZ NZ189199A patent/NZ189199A/xx unknown
- 1978-12-18 PL PL1978211885A patent/PL117941B1/pl unknown
- 1978-12-18 BE BE192375A patent/BE872836A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 HU HU78PA1337A patent/HU176145B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 DK DK568078A patent/DK149627C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 GB GB7849023A patent/GB2010249B/en not_active Expired
- 1978-12-19 GB GB7938914A patent/GB2031428B/en not_active Expired
-
1980
- 1980-02-06 PH PH23608A patent/PH15141A/en unknown
-
1983
- 1983-04-25 US US06/487,355 patent/US4496568A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4051141A (en) | Thieno[3,2-c]pyridine derivatives | |
| JPS6254792B2 (hu) | ||
| JPS6310784A (ja) | 抗アレルギー剤 | |
| US4247706A (en) | Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same | |
| HU176145B (en) | Process for preparing derivatives of thieno/2,3-c/pyridines and of thieno/3,2-c/pyridines | |
| JPS6254109B2 (hu) | ||
| KR900006724B1 (ko) | 벤조티아진 디옥사이드 유도체 | |
| US4594443A (en) | Derivatives of 4-phenyl-4-oxo-buten-2-oic acid and therapeutic use thereof | |
| PL85479B1 (en) | Pyridine salt of 2,5-dihydroxy benzene sulfonate p-chlorophenoxy isobutyric ester and a method for the preparation thereof[us3876651a] | |
| US3812109A (en) | Substituted indenyl glucoronide esters | |
| CS256400B2 (cs) | Způsob výroby nových pyridylmethyllsulfinylthieno(2.3-d)imi<lazolových derivátů | |
| US4127671A (en) | P-acetamidophenyl diethylaminoacetate | |
| US4036983A (en) | Ferrocene compounds and pharmaceutical composition for use in treatment of iron deficiency in an animal | |
| JPS60104084A (ja) | ４Ｈ‐ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕チオフエン誘導体 | |
| US4435420A (en) | Anti-inflammatory agents and antiasthmatic agents | |
| EP0079639B1 (en) | A new anti-inflammatory drug | |
| HU201082B (en) | Enolethers of 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxylic acid amide-1,1-dioxide, a process for their preparation and their use. | |
| HUT59126A (en) | Process for producing 3-(1h-indazol-3-yl)-4-pyridineamines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4464379A (en) | Indol acetic acid derivatives and anti-inflamatory and related uses thereof | |
| US4136186A (en) | Thieno[3,2-c]pyridine derivatives | |
| US4451469A (en) | Selected 6-alkyl-and 4,6-dialkyl-2(1H)-pyridinones as cardiotonics | |
| US4128648A (en) | Substituted pyrano[4,3-d]-thiazolo[3,2-a]pyrimidines | |
| KR890005204B1 (ko) | 벤조티아진 디옥사이드 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JP3341288B2 (ja) | ピリジン化合物および骨粗鬆症治療薬 | |
| US5084464A (en) | Conjugated γ-hydroxybutenolide compounds and antiulcer agents containing the same as an effective ingredient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |