NO150207B - Fremgangsmaate ved fremstilling av thieno (2,3-c) og (3,2-c) pyridiner - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av thieno (2,3-c) og (3,2-c) pyridiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO150207B NO150207B NO784251A NO784251A NO150207B NO 150207 B NO150207 B NO 150207B NO 784251 A NO784251 A NO 784251A NO 784251 A NO784251 A NO 784251A NO 150207 B NO150207 B NO 150207B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- thieno
- preparation
- pyridine
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte ved fremstilling av thieno [2,3-c) og C32-c) pyridiner.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte ved fremstilling av thieno-pyridin-derivater som er anvendbare innen human-og veterinærmedisinen.
Fra US patentskrift 3 845 065 er det kjent thieno [3,2-c]-pyridinderivater som ikke er substituert i 4-stilling, deres terapeutiske anvendelse, i særdeleshet som antiinflammatoriske midler, såvel som fremgangsmåter ved fremstilling av disse.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av thieno [2,3-c] og [3,2-c] pyridinderivater av følgende formler:
hvori og R2 er lik eller forskjellige og hver betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe, og deres addisjonssalter med farmasøytisk akseptable syrer, hvilken fremgangsmåte er kjenne-tegnet ved at
a) en forbindelse av formel VII eller VIII:
kondenseres med et sulfonylklorid av formel ClS02R-j hvori er et lavere alkylradikal eller et fenylradikal som eventuelt er substituert med et halogenatom eller en lavere alkylgruppe, i et tofaseløsningsmiddelsystem og i nærvær av natriumcarbonat,
b) de erholdte alkoholer av formel V eller VI:
oxyderes i et løsningsmiddelmiljø,
c) de erholdte ketoner av formel III eller IV:
behandles med et basisk middel av formel RO M<+>, hvori R er et
lineært eller forgrenet alifatisk alkylradikal og M<+> er et al-kalimetallkation, i en alkohol av formel ROH som løsningsmiddel og ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, under dannelse av forbindelsene av formel I eller II.
Fra BRD off.skrift 2 624 254 (Parcor) er det kjent en fremgangsmåte for fremstilling av thieno [3,2-e] pyridiner hvorved det foretas en aromatisering, men denne skjer under samtidig eliminering av en sulfinrest og eliminering av et molekyl vann.
Ved foreliggende fremgangsmåte foretas det en aromatisering av en tetrahydrothienopyridinring med en eliminering av en sulfinsyre i kombinasjon med en enolisering av en keton-funksjon.
Det er her ikke tale om en analogifremgangsmåte, da aromatiseringen ikke utelukkende ligger i elimineringen av sulfinylresten, men i en kombinasjon av slik eliminering med en dehydratisering hva fremgangsmåten ifølge off.skriftet angår, hvilken dehydratisering direkte involverer hydroxy-funksjonen som, er til stede som substituent på ringen.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skiller seg fra denne tidligere kjente fremgangsmåte ved at hydroxygruppen ikke deltar i aromatiseringen.
Denne hydroxygruppe blir således oxydert til en keto-gruppe, hvilket utelukker en slik dehydratisering som ved fremgangsmåten ifølge det tyske off.skrift, frembringer dobbeltbindingen.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnås aromatiseringen av pyridinkjernen etter oxydasjon til keton ved hjelp av en keto-enolisering som ikke har noen som helst likhet med en dehydratisering.
De generelle formler I og II kan likeledes skrives i deres zwitterionformer:
Gruppene R1 og R2 er i særdeleshet lavere alkylgrupper med
1-6 carbonatomer, slik som for eksempel methyl.
Det vesentlige trinn ved fremgangsmåten ligger i behand-lingen med et basisk middel av et derivat av formel III eller
IV:
hvori og R2 har de tidligere angitte betydninger og R^ er et lavere alkylradikal, fortrinnsvis en methylgruppe, eller et fenylradikal som eventuelt er substituert med et halogenatom eller en lavere alkylgruppe slik som methyl. Reaksjonen består i å fjerne sulfonsyren i form av dets salt I^SC^ M<+>, under innflytelse av et alkolat RO M<+>, etter følgende reaksjonsskjerna:
Ved behandling av forbindelsen av formel (IV) erholdes forbindelsen av formel II.
Denne reakjson utføres ved kokninger under tilbakeløpskjø-ling i en lineær eller forgrenet alifatisk alkohol ROH med en C1~C^ carbonatomer i nærvær av dens natrium eller kaliumalkolat (RO Na+ eller RO~K<+>). Anvendelse av kaliumtertiærbutylat i tertær-butanol er særlig fordelaktig.
Forbindelsene av formel III og IV erholdes ved oxydasjon av de tilsvarende alkoholer fra formel (V) og (VI):
Reaksjonen utføres i aceton under anvendelse av en løsning av kromsyreanhydrid i svovelsyre som oxydasjonsmiddel.
Alkoholen av formel V og VI fremstilles ved kondensasjon av de tilsvarende tetrahydro-4,5,6,7 thienopyridiner av formel (VII) og (VIII) med sulfbnylklorid CISO^.
Reaksjonen utføres i et tofasevann-kloroformsystem i nærvær av natrium eller kaliumcarbonat.
Derivatene av formel (V) og (VI) hvori R1 = R2 = H og R^ = p-tolyl er beskrevet av J.P. Maffrand 20 og F. Eloy, J. Het.
Chem. 1976, 13, 1347.
Utgangsmaterialene av formel (VII) og (VIII) i hvilke R^ =
H er beskrevet i den ovenfor angitte artikkel eller i søkerens franske patentskrift 2 278 337 og 2 313 055.
I den etterfølgende del av beskrivelsen vil det bli beskrevet fremstilling av et derivat av formel (VII) hvori R^ = CH^.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Fremstilling av hydroxy-4 methyl-2 tetrahydro-4,5,6,7 thieno-1^2,3-c"] pyridin: (VII) : - R^ = CH3, R2 = H.
I en kolbe utstyrt med Dean-Stark skilletrakt med kjøler ble en blanding av 30 g (0,237 mol) av methyl-5 thiofen carboxaldehyd-2, og 27,4 g (0,261 mol) aminoacetaldehyd dimethylacetal i 250 cm<3 >benzen kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble fordampet til tørrhet hvor residuet ble løst i 250 cm^ ethanol. Porsjonsvis ble tilsatt 13,5 g (0,355 mol) natriumborhydrid og blandingen fikk stå over natten ved omgivende temperatur. Over-skudd av natriumborhydrid ble destruert ved tilsetning av aceton og blandingen ble fordampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp
i vann og ekstrahert med methylenklorid. De organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Den erholdte restolje ble destillert under redusert trykk, kokepunkt = 127°C (2 mm Hg), utbytte: 90 %. Det således erholdte N-(methyl-5 thienyl-2)methyl aminoacetaldehyd dimethylacetal ble oppvarmet til 60°C i 1 time i 250 cm<3> 6N saltsyre.
Blandingen ble fordampet til tørrhet og residuet ble tritu-rert med aceton. De hvitaktige krystaller av hydrokloridet ble omkrystallisert fra acetonitril: smeltepunkt 120°C, totalt utbytte: 61
Eksempel 1.
Fremstilling av hydroxy-7 thieno £3,2-cJ pyridin: Forbindelse (II): R1 = R2 = H a) Fremstilling av hydroxy-7-tosyl-5-tetrahydro-4,5,6,7-thieno-£3,2-cJ pyridin. (VI) : R = R2 = H; R3 = p-tolyl.
Til en blanding av 45 g (0,23 4 mol) hydroxy-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno £3 , 2-c " J pyridin, hydroklorid, 100 cm kloroform og 150 cm 3 av en vandig mettet kaliumcarbonatløsning ble draopevis tilsatt ved omgivende temperatur og under kraftig omrøring en løsning av 45 g (0,234 mol) p-toluensulfonylklorid i 250 cm<3> kloroform og omrøringen ble fortsatt i 4 timer. Etter dekantering ble kloroformfasen vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Residuet ble renset kromatografisk på sili-cagel: ( eluaringsmiddel: toluen-ethylacetat-7-3) og omkrystallisert fra isopropanol. Det ble erholdt hvite krystaller med smeltepunkt 120°C, utbytte: 74 %. b) Fremstilling av oxo-7 tosyl-5 tetrahydro-4,5,6,7 thieno £3,2-c3 pyridin (IV): R = R2 = H, R3 = p-tolyl.
Under kraftig omrøring og ved omgivende temperatur ble dråpevis tilsatt 28,4 cm<3> av Jones reagens (oppløsning av 2,5 M kromsyreanhydrid i 8,35 N svovelsyre) til en løsning av 20,3 g (0,064 mol) hydroxy-7 tosyl-5 tetrahydro-4,5,6,7 thieno \ 3, 2- cJ pyridin fremstilt i trinn a) i 250 g cm 3 aceton. Omrøringen ble fortsatt ved omgivende temperatur i 2 timer, de utfelte mineralsal-ter ble filtrert, filtratet ble fordampet til tørrhet og residuet ble tatt opp i methylenklorid. Den organiske fase ble vasket med et vandig 5 % natriumbikarbonatløsning, deretter med vann, og ble tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Det faste residuum ble omkrystallisert fra benzen.
Det ble erholdt kremaktige krystaller med smeltepunkt 174°C, utbytte: 79 %.
c) Fremstilling av hydroxy-7 thieno ^3,3-c^ pyridin. (II):
R 1 = R2 = H, forbindelse 1.
En løsning av 19,6 g (0,064 mol) oxo-7 tosyl-5 tetrahydro-4,5,6,7 thieno [ 3,2-cJ pyridin (b), 28,6 g (0,255 mol)kaliumtertiærbutylat i 300 cm<3> tertiærbutanol ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer under nitrogen atmosfære. Fordampning av løsningsmidlet under vacuum ga et residuum som ble tatt opp med 2N saltsyre.
Den vandige fase ble ekstrahert med ether, gjort basisk ved tilsetning av konsentrert ammoniakk og fordampet til tørrhet. Residuet ble ekstrahert 4 ganger med kokende ethylacetat. De organiske ekstrakter ble filtrert over. silicasjikt og fordampet til tørrhet. Det faste residuum ble omkrystallisert fra en blanding av ethanol og acetonitril. Det ble erholdt gråaktige krystaller med smeltepunkt 180°C, utbytte: 72 %.
Eksempel 2
Fremstilling av hydroxy-4 thieno- ^2,3-c^ pyridin: forbindelse 2, (I): R = R2 = H. a) Fremstilling av hydroxy-4 tosyl-6 tetrahydro-4,5,6,7 thieno £2,3-c] pyridin. (V) R1 = R2 = H; R3 = p-tolyl.
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1
a) ut fra hydroxy-4 tetrahydro-4,5,6,7- thieno £ 2,3-cJ pyridin-hydroklorid. Det ble erholdt beigeaktig krystaller med smeltepunkt
130°C (isopropanol), utbytte: 86 %.
b) Fremstilling av oxo-4-tosyl-6 tetrahydro-4,5,6,7 thieno £2,3-CJ pyridin (III) R^ = R2 = H, R3 = p-tolyl.
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1
b) ut fra tosylatet beskrevet i foregående trinn a). Det ble erholdt gjennomskinnelige hvite krystaller med smeltepunkt 172 °C
(benzen), utbytte: 98 %.
c) Fremstilling-av hydroxy-4 thieno- [ 2, 3- cl pyridin (I):
R1 = R2 = H, forbindelse 2.
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i eksempel
1 c) ut fra tosylatet beskrevet i foregående trinn b) utbytte
78 %.
Det ble erholdt hvite krystaller med smeltepunkt 206°C (ethanol-cyclohexan).
Eksempel 3
Fremstilling av hydroxy-4 methyl-7 thieno [2,3-c} pyridin:
(I) forbindelse 3, R1 = H, R2 = CH3
a) Fremstilling av hydroxy-4 methyl-7 tosyl-6 tetrahydro-4,5,6, 7 thieno pyridin. (V) : R^ = H, R2 = CH3, R3 = p-tolyl. Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 a) ut fra hydroxy-4 methyl-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno £2,3-cQ pyridin hydroklorid.
Det ble erholdt hvitaktige krystaller med smeltepunkt 120°C (benzen-cyclohexan), utbytte: 96 %. b) Fremstilling av methyl-7 oxo-4 tosyl-6 tetrahydro-4,5,6,7 thieno £_ 2,3-cJ pyridin. (III) : R = H, R2 = CH3, R3 = p-tolyl. Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 b) ut fra tosylatet beskrevet i foregående trinn a). Det ble erholdt hvite krystaller med smeltepunkt 164°C (benzen-aceton), utbytte: 90 %. c) Fremstilling av hydroxy-4 methyl-7 thieno £ 2 , 3-c " J pyridin (I) : R1 = H, R2 = CH3, 'forbindelse , 3. Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 c) ut fra tosylatet beskrevet i foregående trinn b). Det ble erholdt hvite krystaller med smeltepunkt 220°C (cyclohexan-ethanol), utbytte: 50 %.
Eksempel 4
Fremstilling av hydroxy-4 methyl-2 thieno [2,3-cJ pyridin (I) forbindelse 4, R1 = CH3, R2 = H. a) Fremstilling av hydroxy-4 methyl-2 tosyl-6 tetrahydro-4,5,6,7 thieno [ 2, 3- cJ pyridin (V) : R = CH3, R2 = H, R3 = p-tolyl. Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 a) ut. fra hydroxy-4 methyl-2 tetrahydro-4 , 5, 6 , 7 thieno £"2,3-cQ pyridin hydroklorid.
Det ble erholdt hvite krystaller med smeltepunkt 13 2°C (benzen), utbytte: 48 %.
b) Fremstilling av methyl-2 oxo-4 tosyl-6 tetrahydro-4,5,6,7 thieno £2,3-cJ pyridin (III): R1 = CH3, R2 = H, R^ = p-tolyl.'
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i eksempel
1 b) ut fra tosylatet beskrevet i foregående•trinn a).
Det ble erholdt hvitaktige krystaller med smeltepunkt
124°C, utbytte: 83 %.
c) Fremstilling av hydroxy-4 methyl-2 thieno [2,3-c^ pyridin
(I): R1 = CH3, R2 = H, forbindelse 4.
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i eksempel
1 c) ut fra tosylatet beskrevet i foregående trinn b).
Det ble erholdt gråaktige krystaller med smeltepunkt 220°C (ethanol-acetonitril), utbytte: 36 %.
Eksempel 5
Fremstilling av hydroxy-4 thieno £2,3-c] pyridin: forbindelse 2.
Dette eksempel viser en variant av fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse 2 illustrert i eksempel 2. a) Fremstilling av hydroxy-4 mesyl-6 tetrahydro-4,5,6,7 thieno H2,3-c3 pyridin. (V) : R^ = R2 = H, R3 = CH3.
Til en blanding av 50 g (0,26 mol) hydroxy-4 tetrahydro-4, 5,6,7 thieno Q2,3-cJ pyridin hydroklorid, 200 cm 3 kloroform og 100 cm<3> av en vandig mettet kaliumcarbonatløsning ble dråpevis tilsatt ved omgivende temperatur og kraftig omrøring en løsning av 30 g (0,26 mol) methansulfonyl klorid i 50 cm 3 kloroform. Om-røringen ble fortsatt i 2 timer ved omgivende temperatur. Etter dekantering ble kloroformfasen vasket med fortynnet saltsyre, deretter med vann og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Fordampning under vacuum ga krystaller som ble omkrystallisert fra methanol.
Det ble erholdt lysebrune krystaller med smeltepunkt 140°C (methanol) utbytte: 76 %. b) Fremstilling av mesyl-6 oxo-4 tetrahydro-4,5,6,7 thieno [2,3-c^ pyridin (III) : R^ = R2 = H, R3 = CH3 .
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i eksempel
1 b) ut fra methansulfonat beskrevet i foregående trinn a).
Det ble erholdt beigeaktige krystaller med smeltepunkt 120°c (isopropanol-ethylacetat), utbytte: 70 %.
c) Fremstilling av hydroxy-4 thieno £2,3-cQ pyridin (I) R1 =
R2 = H-
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i eksempel
1 c) ut fra methansulfonatet beskrevet i foregående trinn b)
(utbytte: 80 %). Det ble erholdt hvite krystaller med smeltepunkt 206°C (ethanol-cyclohexan).
Resultatene av de toxikologiske og farmakologiske forsøk som er beskrevet i det etterfølgende viser de interessante aktiviteter til forbindelsene av formel I og II, i særdeleshet deres antiinflammatoriske aktivitet.
I- Toxsikologisk undersøkelse
Forbindelsene av formel I og II utviser en meget god toleranse og en svak toxisitet. Således ble DL 50/24 H/kg kroppsvekt hos mus etter Miller og Tainters metode ved oral administrering bestemt til å være over 800 mg for alle forbindelsene.
Ved intravenøs administrering ble DL 50 hos mus bestemt til å være 131 mg for forbindelse 1.
Ennvidere har forsøk over akutt toxisitet, kronisk, sub-kronisk og retardert toxisitet hos forskjellige dyrearter ikke
fastslått noen lokal eller generell reaksjon, ingen forstyrrelser i den biologiske regelmessighet, ingen unormalitet ved miskrosko-piske og makroskopiske undersøkelser på døde dyr og ved autopsi.
II- Farmakologisk undersøkelse
Farmakologisk undersøkelse ble foretatt for den antiinflammatoriske aktivitet til forbindelsen av formel I og II. Denne virkning ble bestemt etter 2 metoder:
a) lokal ødem fremkalt av carragenin.
0,1 ml av en 1 % carrageninløsning ble injisert i høyre bak-fots-mellomfotsbøyemuskel på rotter ved tid 0. Dyrene i den be-handlede gruppe mottok ennvidere ved oral administrering 100 mg pr.- kg kroppsvekt av den forbindelse som skulle testes henholds-vis 1 time før, samtidig som injeksjonen av det flogogene middel, og deretter 1 og 2 1/2 time senere. Målingene ble utført ved
hjelp av ROCH mikrometer ved tid 0,1, 2 timer, 3 timer og 5 timer etter administrering av carrageninen hvilket muliggjorde en bestemmelse, som funksjon av tiden, av den prosentvise antiinflammatoriske aktivitet, sammenlignet med blindprøven. Resultatene er oppført i etterfølgende tabell I:
b) Generell ødem fremkalt av ovalbumin.
En intraperitonal injeksjon av 1 ml ovalbumin og 0,05 ml av
en 1 % vandig Evans blå løsning ble foretatt på rotter. Ennvidere ble det peros administrert til dyrene i testgruppen 100 mg/ kg kroppsvekt av den forbindelse som skulle testes 1 time før og samtidig med ovalbumin. Intensiteten av det således fremkalte fenomen ble fastsatt med et tall fra 1 til 5 etter graden av det inflammatoriske syndrom. Det ble således bestemt den midlere inflammatoriske intensitet og den prosentvise minskning av den in-flamraa tor iske reaksjon i forhold til blindprøven, som funksjon av tiden.
De prosentvise anti-inflammatoriske aktiviteter erholdt ved 2 og 3 time etter ovalbumininjeksjon er oppført i etterfølgende tabell:
Resultatene av disse undersøkelser viser at den svake toxisitet og de interessante anti-inflammatoriske egenskaper til forbindelsene av formel I og II gjør dem meget anvendbare innen human og veterinærmedisin.
Forbindelsene av formel I og II kan presenteres for oral administrering i form av tabletter, belagte tabletter, kapsler, dråper og sirup. De kan også presenteres for rectal administrering i form av stikkpiller og for parenteral administrering i form av injekserbare løsninger.
Hver enhetsdose inneholder fortrinnsvis 0,010 til 0,250 g aktiv bestanddel, og de daglige doser kan variere fra 0,010 til 0,750 g aktiv bestanddel alt etter pasientens alder og sykdommens tilstand.
De angitte toxikologiske og farmakologiske undersøkelser viser den gode toleranse til derivatene av formel I og II såvel som deres gode anti-inflammatoriske aktivitet.
Medikamenter inneholdende en aktiv bestanddel av formel I
og II kan administreres til mennesket for behandling av alle inflammatoriske tilstander slik som kronisk inflammatorisk reumatisme, degenerativ reumatisme, leddtilstander, inflammatoriske tilstander innen området oto-rhino-laryngologi, traumatologi, odonto-stomatologi, postoperativ kirurgi og gynekologi.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av thieno £2,3-cJ og £3,2-c"2 pyridin derivater av følgende formler:
hvori R.j og R2 er lik eller forskjellige og hver betegner et
hydrogenatom eller en alkylgruppe, og deres addisjonssalter med farmasøytisk akseptable syrer, karakterisert ved at a) en forbindelse av formel VII eller VIII:
kondenseres med et sulfonylklorid av formel C1S02R3 hvori R3 er et lavere alkylradikal eller et fenylradikal som eventuelt er substituert med et halogenatom eller en lavere alkylgruppe, i et tofaseløsningsmiddelsystem og i nærvær av natriumcarbonat, b) de erholdte alkoholer av formel V eller VI:
oxyderes i et løsningsmiddelmiljø, c) de erholdte ketoner av formel III eller IV:
behandles med et basisk middel av formel RO M<+>, hvori R er et lineært eller forgrenet alifatisk alkylradikal og M+ er et al-kalimetallkation, i en alkohol av formel ROH som løsningsmiddel og ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, under dannelse av forbindelsene av formel I eller II.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at tofasesystemet anvendt i trinn a) er en blanding av vann og kloroform.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som oxydasjonsmiddel i trinn b) anvendes en løsning av kromsyreanhydrid i svovelsyre og hvor løsningsmiddelmiljøet er aceton.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som basisk middel anvendes et natriumalkolat eller kaliumalkolat med 1-5 carbonatomer, slik som kaliumtertiærbutylat og hvor alkoholen ROH er tertiærbutylalkohol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7738308A FR2411838A1 (fr) | 1977-12-19 | 1977-12-19 | Nouveaux derives des thieno (2-3-c) et (3,2-c) pyridines, leurs procede de preparation et leur application therapeutique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO784251L NO784251L (no) | 1979-06-20 |
| NO150207B true NO150207B (no) | 1984-05-28 |
| NO150207C NO150207C (no) | 1984-09-05 |
Family
ID=9199031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO784251A NO150207C (no) | 1977-12-19 | 1978-12-18 | Fremgangsmaate ved fremstilling av thieno (2,3-c) og (3,2-c) pyridiner |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4496568A (no) |
| EP (1) | EP0002635B1 (no) |
| JP (1) | JPS5495595A (no) |
| AR (1) | AR221711A1 (no) |
| AT (1) | AT367057B (no) |
| AU (1) | AU517124B2 (no) |
| BE (1) | BE872836A (no) |
| CA (1) | CA1113470A (no) |
| CH (1) | CH635843A5 (no) |
| DD (1) | DD139856A5 (no) |
| DE (1) | DE2860244D1 (no) |
| DK (1) | DK149627C (no) |
| ES (1) | ES476033A1 (no) |
| FI (1) | FI69077C (no) |
| FR (1) | FR2411838A1 (no) |
| GB (2) | GB2010249B (no) |
| GR (1) | GR65360B (no) |
| HU (1) | HU176145B (no) |
| IE (1) | IE47794B1 (no) |
| IL (1) | IL56179A (no) |
| IT (1) | IT1109342B (no) |
| LU (1) | LU80562A1 (no) |
| MX (1) | MX5753E (no) |
| NO (1) | NO150207C (no) |
| NZ (1) | NZ189199A (no) |
| PH (2) | PH15475A (no) |
| PL (1) | PL117941B1 (no) |
| PT (1) | PT68928A (no) |
| RO (1) | RO75933A (no) |
| SU (1) | SU786903A3 (no) |
| YU (1) | YU41323B (no) |
| ZA (1) | ZA786891B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4775757A (en) * | 1986-09-22 | 1988-10-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thienopyridines useful as cardiovascular agents |
| US6232320B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
| IL139811A0 (en) * | 1998-06-04 | 2002-02-10 | Abbott Lab | Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds |
| HK1045306A1 (zh) * | 1999-06-03 | 2002-11-22 | Abbott Laboratories | 抑制细胞黏附的抗炎化合物 |
| PL3230289T3 (pl) | 2014-12-11 | 2020-03-31 | Natco Pharma Limited | Pochodne 7-(morfolinylo)-2-(n-piperazynylo)metylotieno[2, 3-c]pirydyny jako leki przeciwnowotworowe |
| US12459956B2 (en) | 2019-09-13 | 2025-11-04 | Alcon Inc. | Heterobicyclic carboxamides and uses thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR386807A (fr) * | 1908-02-01 | 1908-06-24 | Rail Joint Co | Joint de rails isolé et moulé |
| FR1354102A (fr) * | 1958-05-23 | 1964-03-06 | Voie de chemin de fer et son procédé d'assemblage | |
| FR2054930A6 (en) * | 1969-07-31 | 1971-05-07 | Paris & Outreau Acieries | Rail unit |
| US3845065A (en) * | 1972-02-18 | 1974-10-29 | Merck & Co Inc | 4-oxo-4,5-dihydrothieno(3,2-c)pyridines |
| AR205040A1 (es) * | 1974-07-16 | 1976-03-31 | Parcor | Procedimiento de preparacion de derivados de la tetrahidro-4,5,6,7,-tieno(3,2-c)o(2,3-c)piridina |
| FR2312498A1 (fr) * | 1975-05-30 | 1976-12-24 | Parcor | Procede de preparation de la thieno (3,2-c) pyridine et de derives de celle-ci |
-
1977
- 1977-12-19 FR FR7738308A patent/FR2411838A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-11-17 CH CH1181878A patent/CH635843A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-11-22 LU LU80562A patent/LU80562A1/xx unknown
- 1978-11-24 GR GR57730A patent/GR65360B/el unknown
- 1978-12-04 EP EP78400210A patent/EP0002635B1/fr not_active Expired
- 1978-12-04 DE DE7878400210T patent/DE2860244D1/de not_active Expired
- 1978-12-06 AT AT0870978A patent/AT367057B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-07 FI FI783761A patent/FI69077C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-07 AR AR274726A patent/AR221711A1/es active
- 1978-12-08 ZA ZA00786891A patent/ZA786891B/xx unknown
- 1978-12-08 SU SU782694551A patent/SU786903A3/ru active
- 1978-12-11 IE IE2444/78A patent/IE47794B1/en unknown
- 1978-12-11 IL IL56179A patent/IL56179A/xx unknown
- 1978-12-12 CA CA317,789A patent/CA1113470A/en not_active Expired
- 1978-12-12 YU YU2917/78A patent/YU41323B/xx unknown
- 1978-12-14 MX MX787591U patent/MX5753E/es unknown
- 1978-12-15 IT IT52313/78A patent/IT1109342B/it active
- 1978-12-15 DD DD78209814A patent/DD139856A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-15 ES ES476033A patent/ES476033A1/es not_active Expired
- 1978-12-15 AU AU42587/78A patent/AU517124B2/en not_active Expired
- 1978-12-15 RO RO7895937A patent/RO75933A/ro unknown
- 1978-12-18 DK DK568078A patent/DK149627C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 NZ NZ189199A patent/NZ189199A/xx unknown
- 1978-12-18 BE BE192375A patent/BE872836A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 PH PH21960A patent/PH15475A/en unknown
- 1978-12-18 HU HU78PA1337A patent/HU176145B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 JP JP15842778A patent/JPS5495595A/ja active Granted
- 1978-12-18 NO NO784251A patent/NO150207C/no unknown
- 1978-12-18 PT PT68928A patent/PT68928A/pt unknown
- 1978-12-18 PL PL1978211885A patent/PL117941B1/pl unknown
- 1978-12-19 GB GB7849023A patent/GB2010249B/en not_active Expired
- 1978-12-19 GB GB7938914A patent/GB2031428B/en not_active Expired
-
1980
- 1980-02-06 PH PH23608A patent/PH15141A/en unknown
-
1983
- 1983-04-25 US US06/487,355 patent/US4496568A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES3013166T3 (en) | 3-aryloxy-3-aryl-propylamine compound and uses thereof | |
| US2924603A (en) | Aralkylbenzmorphan derivatives | |
| US4193998A (en) | 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-11BαH-benzo[a]quinolizine-derivatives | |
| US4104390A (en) | Thieno [2,3-c] and [3,2-c] pyridines | |
| DE3486020T2 (de) | Spirotricycloaromatische succinimidderivate als aldose-reduktase-inhibitoren. | |
| NO791707L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye imidazolderivater | |
| NO150207B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av thieno (2,3-c) og (3,2-c) pyridiner | |
| NO175976B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(1,6-dihydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy)-3-kromanolderivater | |
| US5527796A (en) | Thienothiazine derivatives and their use | |
| ES2309340T3 (es) | Abridor del canal de k activado por calcio de alta conductancia. | |
| NO780050L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridiner | |
| Zhai et al. | Synthesis of pyrrolo [1, 2-a] quinoline and pyrrolo [1, 2-b] isoquinoline derivatives via intramolecular acylation | |
| NO861802L (no) | Nye derivater av tieno(2,3-d)imidazoler og fremgangsmaate til deres fremstilling. | |
| NO793578L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive trifenylalkenderivater | |
| CN118234716A (zh) | 艾地苯醌衍生物及其在治疗植物中的用途 | |
| CN116284018A (zh) | 一种呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的制备方法及其应用 | |
| US4136186A (en) | Thieno[3,2-c]pyridine derivatives | |
| US3657271A (en) | 1 3-dimethyl-5-methylamino-8-phenylpyrazolo(4 3-e)(1 4)diazepine | |
| CN116768773B (zh) | 一种胆固醇衍生物及其制备方法和应用 | |
| NO138850B (no) | Analogifremgangsmaater for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av ditiino(1,4)(2,3-c)pyrrol | |
| CA1087193A (en) | 2- (dimethylamino)(3-pyridyl)methyl -cyclohexanol and related compounds | |
| US4026899A (en) | Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides | |
| JPS633866B2 (no) | ||
| NO783529L (no) | Nye derivater av tiazolin. | |
| IE47795B1 (en) | New thieno(2,3-c)pyridine derivatives and their therapeutic applications |