DK147972B - Fremgangsmaade til fremstilling af en alfa-aminosyreamidoploesning - Google Patents

Description

i 147972

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af en α-aminosyreamidopløsning ud fra det tilsvarende a-aminosyre-nitrilved hjælp af en keton.

Det er almindelig kendt (se Journal of Chem. Soc. (London) 1951, side 3479-3489), at a-aminosyrenitriler i et vandfrit medium og i nærværelse af natriumalkoxider med ketoner kan omdannes til 5-iminooxazolidiner eller til de Schiffske baser af de tilsvarende a-aminosyreamider, hvorefter de tilsvarende α-aminosyreamider kan dannes ved hydrolyse af de nævnte mellemprodukter .

Det har nu vist sig, at det i en sådan proces ikke er nødvendigt, at omsætningen af nitrilet med ketonen gennemføres i et vandfrit reaktionsmedium, og at omdannelse af nitrilet til amidet kan gennemføres uden isolering af et mellemprodukt.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af en a-aminosyrearoidopløsning ud fra det tilsvarende a-aminosyreni-tril ved hjælp af en keton er ejendommelig ved, at nitrilet ved en reaktionstemperatur mellem 10°C cg 60°C bringes til at reagere med en mættet alifatisk eller cykloalifatisk keton i et vandigt reaktionsmedium ved en pH-værdi på 11-14, hvorhos der anvendes mindst 0,5 mol keton og mindst 1 mol vand pr. mol nitril, hvorefter en opløsning af amidet udvindes fra den resulterende reaktionsblanding.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har den store fordel, at vandholdig nitril kan anvendes som udgangsmateriale. Det er nemlig vanskeligt at opnå α-aminosyrenitriler i vandfri tilstand. Desuden er det ikke nødvendigt, at ketonen er vandfri, og der kan således anvendes en keton af teknisk kvalitet.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der anvendes forskellige ketoner. Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen dannede mellemprodukt 147972 2 har vist sig at være en Schiffsk base, som ved reaktion med vand omsættes til det tilsvarende amid og den anvendte keton.

De egnede ketoner er mættede alifatiske ketoner, såsan acetone og me= thylethylketon og mættede cykloalifatiske ketoner, såsom cyklohexanon. Der anvendes fortrinsvis acetone, da dette muliggør opnåelsen af et højt udbytte. Principielt er det tilstrækkeligt at anvende en ringe ketonmængde, dog mindst 0,5 mol keton pr. mol nitril, der skal omdannes. For det meste anvendes der en større mængde keton, f.eks. 50 mol keton pr. mol nitril, der skål omdannes, idet ketonen i så fald tjener som opløsningsmiddel for nitrilet. Der kan også anvendes 100 mol keton pr. mol nitril, men en sådan mængde giver ikke nogen fordel i praksis. I stedet for at anvende ketonen som opløsningsmiddel er det også muligt at anvende et andet opløsningsmiddel, såsom f.eks. dioxan, alkohol, dimethylformamid og chloroform. Dannelsen af amidet kræver 1 mol vand pr. mol nitril, der skal omdan nes.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen indstilles pH-værdien på en værdi mellem 11 og 14 ved tilsætning f.eks. af natriumhydroxid eller en lignende basisk forbindelse til reaktionsblandingen. En pH-værdi på mellem 12,5 og 13,5 er særlig egnet.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres ved temperaturer på mellem 10°C og 60°C, fortrinsvis ved omgivelsernes temperatur. Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte tryk er ikke kritisk. Atmosfærisk tryk er meget hensigtsmæssigt.

Efter amidets dannelse fjernes ketonen fra den resulterende reaktionsblanding, f.eks. ved destillation, hvorved fås en opløsning af amidet. For at hindre sekundære reaktioner, såsom aldol-kondensation, gennemføres ketonfraskillelsen fortrinsvis ved en lav pH-værdi.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er af praktisk betydning for fremstillingen af DL-a-aminosyreamider, f.eks. DL-phenyl- 147972 3 glycinamid, der på hensigtsmæssig måde kan separeres i optiske antipoder. Ud fra det optisk aktive amid kan den tilsvarende optisk aktive aminosyre fås i ren tilstand ved hydrolyse med en syre.

Opfindelsen illustreres yderligere ved hjælp af følgende eksempler.

Eksempel I.

250 mmol (33 g) DL-phenylglycinnitril, 40 g acetone og 10 ml 0,5 N NaOH omrøres i 2 1/2 time i en kolbe forsynet med omrører og tilbagesvaler. Opløsningens pH-værdi er 13,2. Temperaturen stiger fra 18°C til 42°C.

Efter reaktionen tilsættes 250 ml vand, og pH-værdien indstilles på 2,5 ved hjælp af koncentreret svovlsyre. Tilstedeværende acetone afdestilleres.

Den resterende reaktionsblanding har en vægt på 257 g og indeholder 13,7 vægt% DL-phenylglycinamid og 0,06 vægt-% DL-phenyl-glycin ifølge aminosyreanalyse. Udbyttet af DL-phenylglycinamid er 93,2% af det teoretisk mulige udbytte.

Eksempel II.

100 mmol (13,2 g) DL-phenylglycinnitril, 50 ml cyklohexanon, 25 ml vand og 5 ml 0,1 N NaOH omrøres i en kolbe forsynet med omrører i 3 timer, hvorved temperaturen stiger fra 18 til 30°C. Blandingens pH-værdi falder fra 12,8 til 12,7 under reaktionen.

120 ml vand tilsættes derpå, og 3,2 ml koncentreret svovlsyre tildryppes således, at pH-værdien indstilles på 2,1. Blandingen omrøres derpå ved 30°c i yderligere 15 minutter.

147972 4

Den vandige fase skilles fra den organiske fase og spor af cyklohexanon fjernes fra den vandige fase ved damptilførsel.

Den resterende vandige fase har en vægt på 140 g og ifølge aminosyreanalyse et indhold på 7,8 vægt% DL-phenylglycinamid svarende til et udbytte på 72,8%.

Eksempel III.

En blanding af 10 mmol (3,44 g) svovlsurt salt af 2-aminoadi-ponitril, 30,0 g vand, 25,0 g acetone og 10,0 ml 2N NaOH omrøres i 2 timer i en kolbe forsynet med omrører. Opløsningens pH-værdi er 13,2. Temperaturen stiger fra 20 til 35°C. Derpå tilsættes vand, pH-værdien indstilles på ca. 2,5 med koncen-' treret svovlsyre og acetonen afdestilleres.

Ifølge aminosyreanalyse indeholder den resterende reaktionsblanding 3,9 vægt% 2-amino~5-cyanovalerianamid svarende til et udbytte på 94%.

Eksempel IV.

1.1 g (3 mmol) svovlsurt salt af methioninnitril anbringes i en kolbe forsynet med omrører. Opløsningens pH-værdi indstilles på 12,9 ved hjælp af 3 ml 2 N NaOH. Derpå tilsættes 20 g acetone og opløsningen omrøres i 2 timer. Temperaturen stiger fra 22 til 32°C. Derpå tilsættes vand, pH-værdien indstilles på ca.2,5 med koncentreret svovlsyre og acetonen af-destilleres.

Den resterende reaktionsblanding indeholder 1,9 vægt% læthioninamid ifølge aminosyreanalyse, hvilket betyder, at udbyttet er 95,7%.

Eksempel V.

2.1 g (10 mmol) svovlsurt salt af aminoacetonitril, 15 g vand