DK147972B

DK147972B - PROCEDURE FOR PREPARING AN ALFA AMINO ACID AMOID SOLUTION

Info

Publication number: DK147972B
Application number: DK376276AA
Authority: DK
Inventors: Wilhelmus Hubertus Jos Boesten
Original assignee: Stamicarbon
Priority date: 1975-08-20
Filing date: 1976-08-20
Publication date: 1985-01-21
Also published as: JPS5936899B2; GB1548032A; FR2321482A1; ES450803A1; DK147972C; NL182954C; HU177891B; DK376276A; CH599117A5; DE2637204A1; NL182954B; SE429964B; SE7609275L; MX3718E; NL7509867A; CA1060044A; IT1066145B; DE2637204C2; BE845214A; JPS5225701A

Description

i 147972in 147972

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af en α-aminosyreamidopløsning ud fra det tilsvarende a-aminosyre-nitrilved hjælp af en keton.The invention relates to a process for preparing an α-amino acid amide solution from the corresponding α-amino acid nitrile by means of a ketone.

Det er almindelig kendt (se Journal of Chem. Soc. (London) 1951, side 3479-3489), at a-aminosyrenitriler i et vandfrit medium og i nærværelse af natriumalkoxider med ketoner kan omdannes til 5-iminooxazolidiner eller til de Schiffske baser af de tilsvarende a-aminosyreamider, hvorefter de tilsvarende α-aminosyreamider kan dannes ved hydrolyse af de nævnte mellemprodukter .It is well known (see Journal of Chem. Soc. (London) 1951, pp. 3479-3489) that α-amino acid nitriles in an anhydrous medium and in the presence of sodium alkoxides with ketones can be converted to 5-iminooxazolidines or to the Schiff bases of the corresponding α-amino acid amides, after which the corresponding α-amino acid amides can be formed by hydrolysis of said intermediates.

Det har nu vist sig, at det i en sådan proces ikke er nødvendigt, at omsætningen af nitrilet med ketonen gennemføres i et vandfrit reaktionsmedium, og at omdannelse af nitrilet til amidet kan gennemføres uden isolering af et mellemprodukt.It has now been found that in such a process it is not necessary that the reaction of the nitrile with the ketone be carried out in an anhydrous reaction medium and that conversion of the nitrile to the amide can be carried out without isolation of an intermediate.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af en a-aminosyrearoidopløsning ud fra det tilsvarende a-aminosyreni-tril ved hjælp af en keton er ejendommelig ved, at nitrilet ved en reaktionstemperatur mellem 10°C cg 60°C bringes til at reagere med en mættet alifatisk eller cykloalifatisk keton i et vandigt reaktionsmedium ved en pH-værdi på 11-14, hvorhos der anvendes mindst 0,5 mol keton og mindst 1 mol vand pr. mol nitril, hvorefter en opløsning af amidet udvindes fra den resulterende reaktionsblanding.The process of the invention for preparing an α-amino acid thyroid solution from the corresponding α-amino acid nitrile by means of a ketone is characterized by reacting the nitrile at a reaction temperature between 10 ° C and 60 ° C with a saturated aliphatic or cycloaliphatic ketone in an aqueous reaction medium at a pH of 11-14, using at least 0.5 mole of ketone and at least 1 mole of water per day. mole of nitrile, after which a solution of the amide is recovered from the resulting reaction mixture.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har den store fordel, at vandholdig nitril kan anvendes som udgangsmateriale. Det er nemlig vanskeligt at opnå α-aminosyrenitriler i vandfri tilstand. Desuden er det ikke nødvendigt, at ketonen er vandfri, og der kan således anvendes en keton af teknisk kvalitet.The process of the invention has the great advantage that aqueous nitrile can be used as a starting material. Namely, it is difficult to obtain α-amino acid nitriles in the anhydrous state. Furthermore, it is not necessary that the ketone be anhydrous and thus a technical grade ketone can be used.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der anvendes forskellige ketoner. Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen dannede mellemprodukt 147972 2 har vist sig at være en Schiffsk base, som ved reaktion med vand omsættes til det tilsvarende amid og den anvendte keton.Various ketones can be used in the process of the invention. The intermediate formed by the process according to the invention has been found to be a Schiff base which, in reaction with water, is converted to the corresponding amide and the ketone used.

De egnede ketoner er mættede alifatiske ketoner, såsan acetone og me= thylethylketon og mættede cykloalifatiske ketoner, såsom cyklohexanon. Der anvendes fortrinsvis acetone, da dette muliggør opnåelsen af et højt udbytte. Principielt er det tilstrækkeligt at anvende en ringe ketonmængde, dog mindst 0,5 mol keton pr. mol nitril, der skal omdannes. For det meste anvendes der en større mængde keton, f.eks. 50 mol keton pr. mol nitril, der skål omdannes, idet ketonen i så fald tjener som opløsningsmiddel for nitrilet. Der kan også anvendes 100 mol keton pr. mol nitril, men en sådan mængde giver ikke nogen fordel i praksis. I stedet for at anvende ketonen som opløsningsmiddel er det også muligt at anvende et andet opløsningsmiddel, såsom f.eks. dioxan, alkohol, dimethylformamid og chloroform. Dannelsen af amidet kræver 1 mol vand pr. mol nitril, der skal omdan nes.The suitable ketones are saturated aliphatic ketones such as acetone and methyl ethyl ketone and saturated cycloaliphatic ketones such as cyclohexanone. Preferably, acetone is used as this enables a high yield to be obtained. In principle, it is sufficient to use a small amount of ketone, however at least 0.5 moles of ketone per day. moles of nitrile to be converted. Mostly a larger amount of ketone is used, e.g. 50 moles of ketone per in which case the ketone serves as the solvent for the nitrile. Also 100 moles of ketone can be used per moles of nitrile, but such an amount does not provide any benefit in practice. Instead of using the ketone as a solvent, it is also possible to use another solvent, such as e.g. dioxane, alcohol, dimethylformamide and chloroform. The formation of the amide requires 1 mole of water per moles of nitrile to be converted.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen indstilles pH-værdien på en værdi mellem 11 og 14 ved tilsætning f.eks. af natriumhydroxid eller en lignende basisk forbindelse til reaktionsblandingen. En pH-værdi på mellem 12,5 og 13,5 er særlig egnet.In the method according to the invention, the pH is adjusted to a value between 11 and 14 by adding e.g. of sodium hydroxide or a similar basic compound to the reaction mixture. A pH of between 12.5 and 13.5 is particularly suitable.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres ved temperaturer på mellem 10°C og 60°C, fortrinsvis ved omgivelsernes temperatur. Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte tryk er ikke kritisk. Atmosfærisk tryk er meget hensigtsmæssigt.The process according to the invention is carried out at temperatures between 10 ° C and 60 ° C, preferably at ambient temperature. The pressure used in the process of the invention is not critical. Atmospheric pressure is very appropriate.

Efter amidets dannelse fjernes ketonen fra den resulterende reaktionsblanding, f.eks. ved destillation, hvorved fås en opløsning af amidet. For at hindre sekundære reaktioner, såsom aldol-kondensation, gennemføres ketonfraskillelsen fortrinsvis ved en lav pH-værdi.After formation of the amide, the ketone is removed from the resulting reaction mixture, e.g. by distillation to give a solution of the amide. To prevent secondary reactions, such as aldol condensation, the ketone separation is preferably carried out at a low pH.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er af praktisk betydning for fremstillingen af DL-a-aminosyreamider, f.eks. DL-phenyl- 147972 3 glycinamid, der på hensigtsmæssig måde kan separeres i optiske antipoder. Ud fra det optisk aktive amid kan den tilsvarende optisk aktive aminosyre fås i ren tilstand ved hydrolyse med en syre.The process of the invention is of practical importance for the preparation of DL-α amino acid amides, e.g. DL-phenyl-glycinamide which can be conveniently separated into optical antipodes. From the optically active amide, the corresponding optically active amino acid can be obtained in a pure state by hydrolysis with an acid.

Opfindelsen illustreres yderligere ved hjælp af følgende eksempler.The invention is further illustrated by the following examples.

Eksempel I.Example I.

250 mmol (33 g) DL-phenylglycinnitril, 40 g acetone og 10 ml 0,5 N NaOH omrøres i 2 1/2 time i en kolbe forsynet med omrører og tilbagesvaler. Opløsningens pH-værdi er 13,2. Temperaturen stiger fra 18°C til 42°C.250 mmol (33 g) of DL-phenylglycine nitrile, 40 g of acetone and 10 ml of 0.5 N NaOH are stirred for 2 1/2 hours in a flask equipped with a stirrer and reflux. The pH of the solution is 13.2. The temperature rises from 18 ° C to 42 ° C.

Efter reaktionen tilsættes 250 ml vand, og pH-værdien indstilles på 2,5 ved hjælp af koncentreret svovlsyre. Tilstedeværende acetone afdestilleres.After the reaction, 250 ml of water is added and the pH is adjusted to 2.5 by means of concentrated sulfuric acid. Acetone present is distilled off.

Den resterende reaktionsblanding har en vægt på 257 g og indeholder 13,7 vægt% DL-phenylglycinamid og 0,06 vægt-% DL-phenyl-glycin ifølge aminosyreanalyse. Udbyttet af DL-phenylglycinamid er 93,2% af det teoretisk mulige udbytte.The remaining reaction mixture has a weight of 257 g and contains 13.7 wt% DL-phenylglycinamide and 0.06 wt% DL-phenylglycine according to amino acid analysis. The yield of DL-phenylglycinamide is 93.2% of the theoretically possible yield.

Eksempel II.Example II.

100 mmol (13,2 g) DL-phenylglycinnitril, 50 ml cyklohexanon, 25 ml vand og 5 ml 0,1 N NaOH omrøres i en kolbe forsynet med omrører i 3 timer, hvorved temperaturen stiger fra 18 til 30°C. Blandingens pH-værdi falder fra 12,8 til 12,7 under reaktionen.100 mmol (13.2 g) of DL-phenylglycine nitrile, 50 ml of cyclohexanone, 25 ml of water and 5 ml of 0.1 N NaOH are stirred in a flask equipped with a stirrer for 3 hours, raising the temperature from 18 to 30 ° C. The pH of the mixture drops from 12.8 to 12.7 during the reaction.

120 ml vand tilsættes derpå, og 3,2 ml koncentreret svovlsyre tildryppes således, at pH-værdien indstilles på 2,1. Blandingen omrøres derpå ved 30°c i yderligere 15 minutter.120 ml of water is then added and 3.2 ml of concentrated sulfuric acid is added dropwise so that the pH is adjusted to 2.1. The mixture is then stirred at 30 ° C for an additional 15 minutes.

147972 4147972 4

Den vandige fase skilles fra den organiske fase og spor af cyklohexanon fjernes fra den vandige fase ved damptilførsel.The aqueous phase is separated from the organic phase and traces of cyclohexanone are removed from the aqueous phase by steam supply.

Den resterende vandige fase har en vægt på 140 g og ifølge aminosyreanalyse et indhold på 7,8 vægt% DL-phenylglycinamid svarende til et udbytte på 72,8%.The residual aqueous phase has a weight of 140 g and according to amino acid analysis a content of 7.8 wt% DL-phenylglycinamide corresponding to a yield of 72.8%.

Eksempel III.Example III.

En blanding af 10 mmol (3,44 g) svovlsurt salt af 2-aminoadi-ponitril, 30,0 g vand, 25,0 g acetone og 10,0 ml 2N NaOH omrøres i 2 timer i en kolbe forsynet med omrører. Opløsningens pH-værdi er 13,2. Temperaturen stiger fra 20 til 35°C. Derpå tilsættes vand, pH-værdien indstilles på ca. 2,5 med koncen-' treret svovlsyre og acetonen afdestilleres.A mixture of 10 mmol (3.44 g) of sulfuric acid salt of 2-aminoadonitrile, 30.0 g of water, 25.0 g of acetone and 10.0 ml of 2N NaOH is stirred for 2 hours in a flask equipped with a stirrer. The pH of the solution is 13.2. The temperature rises from 20 to 35 ° C. Water is then added, the pH is adjusted to approx. 2.5 with concentrated sulfuric acid and the acetone distilled off.

Ifølge aminosyreanalyse indeholder den resterende reaktionsblanding 3,9 vægt% 2-amino~5-cyanovalerianamid svarende til et udbytte på 94%.According to amino acid analysis, the residual reaction mixture contains 3.9% by weight of 2-amino-5-cyanovalerianamide, corresponding to a yield of 94%.

Eksempel IV.Example IV.

1.1 g (3 mmol) svovlsurt salt af methioninnitril anbringes i en kolbe forsynet med omrører. Opløsningens pH-værdi indstilles på 12,9 ved hjælp af 3 ml 2 N NaOH. Derpå tilsættes 20 g acetone og opløsningen omrøres i 2 timer. Temperaturen stiger fra 22 til 32°C. Derpå tilsættes vand, pH-værdien indstilles på ca.2,5 med koncentreret svovlsyre og acetonen af-destilleres.1.1 g (3 mmol) of sulfuric acid salt of methionine nitrile is placed in a flask equipped with a stirrer. The pH of the solution is adjusted to 12.9 by means of 3 ml of 2 N NaOH. Then 20 g of acetone are added and the solution is stirred for 2 hours. The temperature rises from 22 to 32 ° C. Water is then added, the pH is adjusted to about 2.5 with concentrated sulfuric acid and the acetone is distilled off.

Den resterende reaktionsblanding indeholder 1,9 vægt% læthioninamid ifølge aminosyreanalyse, hvilket betyder, at udbyttet er 95,7%.The residual reaction mixture contains 1.9% by weight of lethionine amide according to amino acid analysis, which means the yield is 95.7%.

Eksempel V.Example V.

2.1 g (10 mmol) svovlsurt salt af aminoacetonitril, 15 g vand2.1 g (10 mmol) of sulfuric acid salt of aminoacetonitrile, 15 g of water