DK146938B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af fluor-prostaglandiner - Google Patents

Description

146938

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmide til fremstilling af hidtil ukendte optisk aktive eller racemiske fluor-prostaglandiner med den almene formel (I) 05 0 V"gf 'N^===^/Nxx/Vvcoor ' io ir) OH A^c/^“^CH2^n~R7 10 f -· ί·6 R5 e4 hvori R betegner hydrogen, en (C.^g^kyliJi'uppe eller en kation af 15 en farmaceutisk acceptabel base, A betegner trans-CH=CH- eller -CaC-, 4 5 den ene af R og R betegner hydroxy og den anden hydrogen,

C

R betegner hydrogen eller methyl, n betegner et helt tal pi 1 til 4, 20 R^ betegner, når A er trans-CH=CH-, cycloalkyl indeholdende 3 til 7 ringcarbonatomer, mens R^, nir A betegner -C=C-, betegner methyl eller cycloalkyl indeholdende 3 til 7 ringcarbonatomer.

Dobbeltbindingen i 5(6)-stillingen er en cis-dobbeltbinding.

I formlerne i den foreliggende beskrivelse viser de brudte linier 25 O"1")/ at substituenterne er i a-konfiguration, dvs. under planet for ringen eller kæden, mens de fuldt optrukne tykke streger (^*) viser, at substituenterne er i β-konfiguration, dvs. over planet for ringen eller kæden, bølgelinieforbindelsen (| ) viser, at grupperne kan være i enten a-konfiguration, dvs. under planet for ringen eller 30 kæden, eller i β-konfiguration, dvs. over planet for ringen eller kæden.

Som det klart fremgår af formel (I), kan hydroxygruppen, som er bundet til carbonatomet i 15-stillingen, være i enten a-konfigura- 15 15 35 tion (-C-: 15S-oler) eller i β-konfiguration (-C-: 15R-oler).

V % >

H OH H OH

0 2 146938

Fluoratomet på carbonatomet I 16-stillingen kan enten være 16S-fluor (α-konfiguration) eller 16R-fluor (β-konfiguration) eller 16(S,R)-fIuor, dvs. en blanding af de to 16S- og 16R-diastereoiso-mere.

05 Analogt kan, når der på carbonatomet i 16-stillingen er en me- thylgruppe, den pågældende substituent være enten en 16S-methyl eller en l6R-methyl eller en 16(S,R)-methyl.

Alkylgrupperne kan være forgrenede eller ligekædede grupper.

Når R betegner en (C^_12)alkylgruppe, er det fortrinsvis en 10 methyl-, ethyl-, propyl- eller heptylgruppe.

Når R7 er methyl, er n fortrinsvis 3 eller 4, og når R7 er cyc-loalkyl, er n fortrinsvis 1. Når R7 er en cycloalkylgruppe, er den fortrinsvis cyclopentyl, cyclohexyl eller cycloheptyl.

Eksempler på kationer af farmaceutisk acceptable baser er en- 15 ten metalliske kationer såsom natrium, kalium, calcium og aluminium eller organiske aminkationer såsom trialkylaminer.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved, at man oxiderer en optisk aktiv forbindelse eller en racemisk blanding af forbindelser med den almene formel (II): 20

OH

<1 r ,5 - c Cch ) -i;7 E R5' 6 7 hvori A, R , R og n har de foran anførte betydninger, R' betegner hydrogen eller en (C1-12)a*ky,9ruPPe^ Y °9 den ene af R^1 og 30 R^1 er etherificerede hydroxygrupper, mens den anden af R^' og 5 R 1 er hydrogen, til dannelse af en forbindelse med formel (III) iL''4\^^n^\C00R« · 35 V-L r (iii) 4 *'4 R6 R ’ R51 3 146933 hvori R\ Y, A, R4', R*\ R®, R^ og n har de ovenfor anførte betydninger, som dernæst deetherificeres i 11- og 15-stillingerne, hvorpå man om ønsket omsætter en fremstillet forbindelse, der har formel (I), hvori R betegner et hydrogenatom, med en farmaceutisk 05 acceptabel base, til dannelse af en forbindelse med formel (I), hvori R er en kation af en farmaceutisk acceptabel base, eller man esteri-ficerer en fremstillet forbindelse med formel (I), hvori R betegner et hydrogenatom, eventuelt efter forudgående intermediær etherifice-ring af hydroxygrupperne i 11- og 15-stillingerne, til dannelse af 10 en forbindelse med formel (I), hvori R betegner C^^alkyl, eller man hydrolyserer en fremstillet forbindelse, der har formel (I), hvori R betegner C^galkyl, til dannelse af en forbindelse med formel (I), hvori R betegner et hydrogenatom.

Hydrolysen af en forbindelse med formel (I), hvori R betegner 15 en (C1_12)alkylgruppe, til dannelse af en forbindelse med formel (I), hvori R betegner hydrogen, kan eventuelt udføres ad enzymatisk vej, fx. ved anvendelse åf en gær-esterase.

De etherificerede hydroxygrupper (dvs. ethergrupper) bør kunne omdannes til hydroxygrupper under milde reaktionsbetingel-20 ser, fx. sur hydrolyse. Eksempler er acetaliske ethere, enolether og silylethere. De foretrukne grupper er CHi'Si-0- , ch3"i ' «W-·*- —^ ' 25 CH3-C-CH3 q* . a™ · cr.

30 hvori W betyder -O- eller -CHg-, og Alk betegner en lavere alkyl-gruppe.

Udgangsforbindelserne (II) kan fremstilles ved, at man omsætter en optisk aktiv forbindelse eller en racemisk blanding af forbindelser med den almene formel (IV) 35 4 U6938

Loh o 'Γ F (IV) 05 A-^a'^c^c-cch ) -r7 Η V' X ^ 2 n _4*“ VR6 R E5" 6 7 hvori n, R og R har de foran anførte betydninger, A‘ betegner

10 -CsC- eller -CH=CX-, hvori X betegner hydrogen eller halogen, V

4 betegner hydroxy eller etherificeret hydroxy og den ene af R 11 og

C

R 11 betegner hydroxy eller etherificeret hydroxy og den anden betegner et hydrogenatom, med et Wittig-reagens indeholdende en gruppe med formlen -(CHg^-COOR1, hvori R‘ har den ovenfor an-15 givne betydning.

Når A1 i laktolen med formel (IV) betegner -CH=CH-, er det en trans-CH=CH-. Når A' i laktolen med formel (IV) betegner -CH=CX-, hvori X betegner halogen, fortrinsvis chlor, brom eller iod, kan hydrogenatomet, som er bundet til carbonatomet i 13-stiI-20 lingen, og hydrogenatomet, som er bundet til carbonatomet i 14-stil-lingen, være enten i trans-stilling (geometriske trans-isomere) eller i cis-stillingen (geometriske cis-isomere). Fortrinsvis er de i transstilling.

Når A1 i laktolen med formel (IV) er trans-CH=CH-, opnås for-25 bindeiser med formel (II), hvori A er trans-CH=CH-; i dette tilfælde kan Wittig-reaktionen udføres ved anvendelse af ca. 2-3 mol Wittig-reagens pr. mol laktol, og reaktionen varer ca. 1 time.

Når A1 i laktolen med formel (IV) er -C=C- eller -CH=CX-, hvori X betegner halogen, opnås forbindelser med formel (II), hvori 30 A er -C=C-.

Når A1 er -C=C- eller -CH=CX-, hvori X er brom eller iod, kan Wittig-reaktionen udføres ved anvendelse af ca. 2 mol Wittig-reagens pr. mol laktol, og det er tilstrækkeligt, at reaktionen varer 10 - 20 minutter.

35 Når A1 betegner -CH=CX-, hvori X betegner chlor, er det nød vendigt ved anvendelse af fx. 1,5 til 2,5 mol Wittig-reagens pr. mol laktol at forlænge reaktionstiden indtil 10 timer, eller såfremt det 5 146938 ønskes at anvende kortere reaktionstider, er det nødvendigt at anvende et stort overskud af Wittig-reagens (mindst 5 mol Wittig-rea-gens pr. mol laktol tii reaktionstider på ca. 30 minutter).

Wittig-reaktionen udføres ved anvendelse af de betingelser, som 05 almindeligvis følges for denne reaktionstype, dvs. i et organisk opløsningsmiddel, fx. diethylether, hexan, dimethylsulfoxid, tetrahy-drofuran, dimethylformamid eller hexamethylphosphoramid, i nærværelse af en base, fortrinsvis natriumhydrid og kalium tert-butoxid, ved 0°C til tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen, for-10 trinsvis ved stuetemperatur eller derunder.

Udtrykket "Wittig-reagens" omfatter forbindelser med formlen (+) (“) (R )_ - P - CH0 - CH0 - CH_ - CH„ - COOR' Hal 3 O c c. ά c.

15 hvori R betyder aryl eller alkyl, Hal betyder brom eller chlor, og 3 R1 betyder hydrogen eller (C^-^alkyl. N|r betyder alkyl, er den fortrinsvis ethyl. Fremstillingen af Wittig-reagenset er diskuteret i detaljer af Tripett, Quart. Rev., 1963, XVII, No. 4, 406.

20 Når A1 i laktolen med formel (IV) betyder -CH=CX-, hvori X

betyder brom, chlor eller iod, finder under reaktionen med Wittig-reagenset dehydrohalogeneringen sted lige let, når hydrogenatomet, som er bundet til carbonatomet i 13-stillingen, og halogenatomet, som er bundet til carbonatomet i 14-stillingen, er i trans-stilling, 25 og når de er i cis-stilling.

For yderligere detaljer vedrørende fremstillingen af udgangsmaterialer henvises til beskrivelsen til dansk patentansøgning nr.

1166/76.

Deetherificeringen af forbindelsen med formel (III), hvori Y 4 5 30 og den ene af R 1 og R 1 er etherificeret hydroxy, udføres fx. under milde sure hydrolysebetingelser, fx. med mono- eller poly-carb-oxylsyrer, fx. myresyre, eddikesyre, oxalsyre, citronsyre eller vinsyre, og i et opløsningsmiddel, fx. vand, acetone, tetrahydrofu-ran, dimethoxyethan eller en lavere alifatisk alkohol. Fortrinsvis an-35 vendes 0,1 til 0,25 N poly-carboxylsyre (fx. oxalsyre eller citronsyre) i nærværelse af et bekvemt lavtkogende co-opløsningsmiddel, som er blandbart med vand, og som let kan fjernes i vakuum efter endt reaktion.

146938 6

Oxidationenen af 9a-hydroxygruppen tii dannelse af en oxo-gruppe kan fx. udføres med Jones-reagens eller Moffatt-reagens.

Forbindelserne med formel (I) anvendes som lægemidler til samme terapeutiske indikationer som naturlige prostaglandiner, i forhold 05 til hvilke de dog frembyder den fordel ikke at være substrater for enzymet 15-prostaglandin-dehydrogenase, der som bekendt hurtigt inaktiverer naturlige prostaglandiner, og de udmærker sig endvidere ved en mere selektiv terapeutisk virkning.

Forbindelserne med formel (I) hæmmer endvidere pi konkurre-10 rende mide udnyttelsen af naturlige prostaglandiner som substrat for samme enzym.

Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 1935/73 vides, at tilsvarende, i 16-stillingen non-fluorerede PGE-derivater besidder antiulcer aktivitet og luteolytisk aktivitet. De ved fremgangsmåden 15 ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser har i forhold hertil forbedrede aktiviteter og især et forbedret styrkeforhold mellem antiulcer aktivitet og uønsket aktivitet på glat muskulatur.

Dette ses af tabel I og II, hvoraf det fremgår, at tilstedeværelsen ved C^g af et fiuoratom forbedrer antiulcer aktiviteten og bevirker 20 en god luteolytisk aktivitet, samtidig med at der sker en sænkning i evnen til at stimulere glatte muskler, såsom iieum hos marsvin og uterus hos rotter.

Tabel I 25

Forbindelser Styrkeforhold Antiulcer Antal aborter/ iieum uterus aktivitet antal rotter PGE2 11 1 0/10 30 18,19,20-trinor- 17-cyclohexyl-PGE2 0,27 6,75 0,40 0/10 18,19,20-trinor-17- cyclohexyl- 16(S,R)-fluor-PGE2 0,11 0,55 1,20 10/12 35 _____ 7 146938

Tabel II

............ ' " " ....... I-. -

Forbindelser Marsvineileum Antiulcer aktivitet 05 ___________ 13.14- didehydro-PGE2 1 1 13.14- didehydro16(S, R)-fluor- PGE2 0,74 1,25 13.14- didehydro16(S,R)-fluor- 10 16-methyl-PGE2 0,18 0,46 13.14- didehydro-16(R)-fluor- 20-methyl-PGE2 1,05 1,15 13.14- didehydro-16(S)-fluor- 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl- 15 PGE2 0,18 1,6 * De angivne værdier er udtrykt som styrkeforhold med hensyn til værdien 1, der er tildelt referenceforbindelsen 13,14-didehydro-PGEg.

20

Forbindelserne med formel (I) kan indgives oralt, parenteralt eller ad intravenøs eller intrauterin (extra-amniotisk eller intra-am-niotisk) vej, ved hjælp af rektale suppositorier eller ved inhalering.

Fx. kan de indgives ved intravenøs infusion af en steril isotonisk 25 saltopløsning ved en hastighed på 0,01 - 10, fortrinsvis 0,05 - 1 pg/kg pattedyrs legemsvægt pr. minut.

Farmaceutiske præparater kan fremstilles ved hjælp af konventionelle metoder og kan fx. være i form af tabletter, kapsler, piller, suppositorier eller bougies, eller på flydende form, fx. opløsninger, 30 suspensioner eller emulsioner.

Eksempler på stoffer, der kan tjene som bærere eller fortyndingsmidler er vand, gelatine, laktose, stivelser, magnesiumstearat, talkum, vegetabilsk olie, benzylalkohol og cholesterol.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de føl-35 gende eksempler, hvor forkortelsen THP refererer til tetrahydropy-ranyl.

146938 8

Eksempel 1

En opløsning af 0,37 g 18,19,20-trinor-17-cyclohexyM6(R,S)-fluor-PGF2ff-11,15-bis-THP-ether i 20 ml acetone afkøles til -15°C, og 0,9 ml Jones-reagens tilsættes. Denne holdes ved -10 til -12°C i 05 30 minutter, fortyndes dernæst med 70 ml benzen, vaskes gentagne gange med mættet vandig ammoniumsulfat indtil neutralitet (10 gange 5 ml). Derefter tørres den over natriumsulfat og inddampes til tørhed.

Det rå omsætningsprodukt opløses i 60 ml acetone og kombineres 10 med 80 ml af en vandig 0,1N natriumoxalatopløsning. Blandingen holdes ved 40° i 10 timer. Acetonen afdampes under vakuum, og den vandige fase ekstraheres med ether. De forenede organiske ekstrakter vaskes indtil neutralitet, tørres og inddampes til tørhed. Remanensen kromatograferes pi syrevasket silicagel og elueres med me-15 thylenchlorid-ethylacetat til dannelse af 0,2 g 18,19,20-trinor-17-cy-clohexyl-16(R,S)-fluor-PGE2, [a]D = 47,8°, MgggO = -291° (EtOH).

Under anvendelse af ovennævnte fremgangsmåde, og idet man går ud fra forbindelser fremstillet som beskrevet i eksempel 1, 2 og 3 til dansk patentansøgning nr. 1166/76 i form af 11,15-bis-acetaler-20 ne, opnås efter oxidering med Jones-reagens og efterfølgende de-acetalisering de følgende PGEg-derivater, hvis [a]D er anført i det følgende (c=1 EtOH): 18.19.20- trinor-17-cyclop.entyl-16(R,S)-fluor-PGE2, [α]β = -39,2, 25 18,19,20-trinor-17-cyclohexyi-l6(S)-fluor-PGE2, [ot]D = -59,2 og den tilsvarende 16(R)-fluor-isomer, [α]^ = -39,6, 13.14- dehydro-16(R,S)-fIuor-PGE2, [a]D = -3,6° (EtOH), 13.14- dehydro-16(S)-methyl-16(R)-fluor-PGE2, [a]^ = -17,2 og dens 16(R)-methyl-16(S)-fluor-isomer, [α]β = -12,5, 30 13,14-dehydro-16-methyl-16(R,S)-fluor-PGE2, [a]D = 12,5, 13.14- dehydro-16(R,S)-fluor-20-methyl-PGE2, [a]D = -6,7, 13.14- dehydro-16(R)-fIuor-20-methyI-PGE2, [a]D = -31,6, 13.14- dehydro-16(S)-fluor-16(R),20-dimethyl-PGE2, [α]β = -5,7, og dens 16(S)-methyl-l6(R)-fluor-isomer, [a]D = -15, 35 18,19,20-trinor-17-cyclopenty I -16( R, S ) -f I uor-13,14-dehyd ro- PGE2, [a]D = -22,5, 18.19.20- trinor-17-cyclohexyl-l6(R,S)-fluor-13,14-dehydro- 14693$ 9 PGEg, [ct]D = -6,2, og de individuelle 16(S)-fluor-, [ot]D = -33,5 og 16(R)-fluor-isomere, [a]D = -59,6, 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(S)-fluor-15-ep-PGE2, [α]ρ = -63,2, [a]3g5o = -326.

05

Eksempel 2 0,65 g 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(S,R)-fluor-13,14-dehy-dro-PGF2a-11,15-bis-THP-ether opløses i 20 ml acetone. Opløsningen afkøles til -15°C og 1,3 ml Jones reagens tilsættes. Efter 15 minutter 10 fortyndes med 100 ml benzen og vaskes til neutralitet med 20% ammo-niumsulfatopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed til dannelse af 0,52 g 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(S,R)-fluor-13,14-dehydro-PGE2“11,15-bis-THP-ether, [a]p = "23° (acetone). Denne forbindelse opløses i 15 ml acetone, dernæst tilsættes 12 15 ml 0,1 N oxalsyre, og blandingen flr lov til at henstå i 12 timer ved 37°C. Acetonen fradestilleres under vakuum, remanensen ekstrahe-res med ethylacetat, og ethylacetat-ekstrakterne inddampes til tørhed. Remanensen (0,39 g) kromatograferes på 12 g silicagel og elu-eres med methylenchlorid:ethylacetat (80:20) til opnåelse af 0,2 g 20 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(S,R)-fluor-13,14-dehydro-PGE2, [a]D = ~6,2° (EtOH).

Eksempel 3

En opløsning af 13,14-dehydro-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-25 16S-fluor-PGE? (1 g) i diethylether (20 ml) omsættes med en 1M-opløsning af diazomethan (3 ml). Efter 10 minutter inddampes reaktionsblandingen til tørhed og methylesteren renses ved præparativ kromatografi på silicagel under anvendelse som elueringsmiddel af ethylacetat:n-hexan, 60:40. Ren 13,14-dehydro-l8,19,20-trinor-17-30 cyclohexyl-16(S)-fluor-PGE2-methylester, [a]p = 40,7 (c=1, EtOH), opnås.

Ved hjælp af en tilsvarende fremgangsmåde opnås ud fra de tilsvarende frie syrer følgende methylestere: 13.14- dehydro-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(R)-fluor-PGE2 35 methylester, [a]D = -51,2 (c=1, E + OH), 13.14- dehydro-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(R)-fluor-15(R)-hydroxy-PGEg methylester [a]D = -53,2 (c=1, E + OH), 13.14- dehydro-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(S)-fluor-15(R)-hydroxy-PGE2 methylester, [a]D = -38 (c=1, E + OH).

Claims (3)

146938 Analogifremgangsmide til fremstilling af optisk aktive eller ra-cemiske fluor-prostaglandiner med den almene formel (I) nc O 7§na (i) mls F OH A"^ '(CH2)"'R7 10 0H ✓ R6 R5 R4 hvori R betegner hydrogen, en (C^^alkylgruppe eller en kation af en farmaceutisk acceptabel base, A betegner trans-CH=CH- eller -C=C-, 4 5 den ene af R og R betegner hydroxy og den anden hydrogen, β R betegner hydrogen eller methyl, n betegner et helt tal på 1 til 4, 20 betegner, når A er trans-CH=CH-, cycloalkyl indeholdende 3 til 7 ringcarbonatomer, mens R7, når A betegner -C=C-, betegner methyl eller cycloalkyl indeholdende 3 til 7 ringcarbonatomer, KENDETEGNET ved, at man oxiderer en optisk aktiv forbindelse eller en racemisk blanding af forbindelser med den almene formel (II):

25 OH \^ — /N/Nr 00R1 \ (II) II Λ A''.Crfc(CH2)""B7 \R6 3° R4 r5' 6 7 hvori A, R , R og n har de foran anførte betydninger, R1 beteg- 4 ner hydrogen eller en (C1_1„)alkylgruppe, Y og den ene af R 1 og 5 ”[eL 4

25 R ‘ er etherificerede hydroxygrupper, mens den anden af R 1 og R^‘ er hydrogen, til dannelse af en forbindelse med formel (III)