DK145080B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylaminoalkansyrer eller salte eller optisk aktive isomere heraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylaminoalkansyrer eller salte eller optisk aktive isomere heraf Download PDF

Info

Publication number
DK145080B
DK145080B DK396175AA DK396175A DK145080B DK 145080 B DK145080 B DK 145080B DK 396175A A DK396175A A DK 396175AA DK 396175 A DK396175 A DK 396175A DK 145080 B DK145080 B DK 145080B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
salts
alk
general formula
optically active
Prior art date
Application number
DK396175AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK396175A (da
DK145080C (da
Inventor
C Malen
P Roger
J C Poignant
Original Assignee
Science Union & Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Science Union & Cie filed Critical Science Union & Cie
Publication of DK396175A publication Critical patent/DK396175A/da
Publication of DK145080B publication Critical patent/DK145080B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK145080C publication Critical patent/DK145080C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/395—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/403—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/295—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with inorganic bases, e.g. by alkali fusion
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

145080
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzylaminoalkansyrer af den i krav 1's indledning angivne art eller salte eller optisk aktive isomere heraf, og fremgangsmåden er ejendommelig 5 ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
Reduktionen .af den dannede schiffbase foretages ved at udføre kondensationen under reducerende betingelser, f.eks. under hydrogenerende betingelser under tilstedeværelse af en hydrogeneringskatalysator. Katalysatoren er 10 sædvanligvis et metal eller et derivat af et metal hørende til platingruppen, f.eks. platin, platinoxider, platinsalte, palladium, iridium, rhodium eller rhenium. De reducerende betingelser kan også tilvejebringes ved anvendelse af et blandet alkalimetalhydrid, f.eks. natriumbor-15 hydrid, lithiumborhydrid, kaliumborhydrid eller lithiumalu-miniumhydrid. De reducerende betingelser kan frembringes in situ eller indføres i reaktionsblandingen, efter at kondensationen har fundet sted.
Oxoalkansyrerne med den almene formel II kan frem-20 stilles ved at underkaste en cyklisk β-diketon med den almene formel: alk (IV) \ \ V 1 Γ hvor alk har den i krav 1 angivne betydning, en alkalisk spaltning og udvinde den tilsvarende oxoalkansyre.
Spaltningen udføres fortrinsvis ved hjælp af en 25 stærk alkalimetalbase, f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller lithiumhydroxid.
Der skal her navnlig anføres en fremgangsmåde til fremstilling af R-oxoalkansyrer med formlen: R1 CO - CH2CH2 - CHg - CH2 - CH2 - C00H (II1 ) 2 145080 hvor R1 har de i krav 1 anførte betydninger, hvor en cyclohexanon med formlen:
- R
0 underkastes en alkalisk spaltning, og man derefter udvinder den ønskede oxoalkansyre.
5 De cykliske β-diketoner med den almene formel IV ' kan fremstilles ved kondensering af en cyeloalkenylamin med formlen:
-----V
f \y alk Y (V)
V
hvor alk har den i krav 1 angivne betydning, og X og Y, som kan være ens eller forskellige, hver betyder en la- 1Q vere alkylgruppe eller en phenylgruppe, eller de danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundne, en nitro-genholdig mættet heterocyclisk gruppe, hvis ring kan indeholde et andet hetero atom, med et funktionelt derivat af en organisk carboxylsyre med formlen: R1 - CO - Z (VI) 1 c- hvor R^ har de i krav 1 angivne betydninger og Z er et ha- 5 1 1 logenatom eller en R C00 gruppe, hvor R har de krav 1 angivne betydninger.
Kondensationen af forbindelsen med formlen (V) med derivatet med formlen (VI) kan udføres under tilstedeværel- 20 se af en katalysator, f.eks. en lewissyre, f.eks. aluminium-chlorid eller bortrifluorid.
Forbindelserne med formlen V er fortrinsvis sådanne, i hvilke X og Y sammen danner en cyklisk struktur, f.eks. en pyrrolidin-, en piperidin- eller en morpholingruppe.
25 De som udgangsmateriale anvendte ketoalkansyrer med den almene formel II kan også fremstilles efter en fremgangsmåde, som omfatter en esterificering af en dicarboxylsyre r 3 U5080 med formlen:
COOH
alt
^COOH
hvor alk har den i krav 1 angivne betydning, til fremstilling af en dialkylester deraf, selektiv forsæbning af denne sidstnævnte forbindelse til fremstilling af monoalkyl-5 esteren med formlen: . COOAlk alk-^
^ COOH
hvor alk har den i krav 1 angivne betydning og Alk er en alkylgruppe, underkastelse af denne sidstnævnte forbindelse indvirkning af et halogenerende middel til fremstilling af et syrehalogenid med formlen: COOAlk alk ^*C0 Hal 10 hvor Hal er et halogenatom, Alk en alkylgruppe og alk er som angivet i krav 1, kondensering af dette halogenid med et organisk cadmiumderivat med formlen R Cd X', hvor S har de i krav 1 angivne betydninger og X* er en anion, til fremstilling af ketoalkylester med formlen: ^C00 Alk alk<^ 1
^ CO - R
15 i hvilken betydningen af substituenterne alk, Alk og R^ forbliver uændret, som til slut forsæbes i alkalisk medium til fremstilling af en ketoalkansyre med formlen II.
Opspaltningen kan om ønsket udføres på slutproduktet med formlen I. Fortrinsvis gennemføres opspaltningen 20 ved saltdannelse med en optisk aktiv syre, såsom d-vinsyre, dibenzoyl-d-vinsyre, d-kamfersyre eller abietinsyre, men opspaltningen kan også gennemføres med en optisk aktiv base.
Anvendelige baser er f.eks. 1-ephedrin, brucinqui-25 nin, partein eller 2-dimethylamino-1-p-nitrophenylpropan- 1,3-diol.
Opfindelsen omhandler også fremstillingen af et salt af en forbindelse med den almene fprmel I med en uorganisk 145080 it eller organisk base eller syre.
Af salte med syrer er der fortrinsvis dem med stærke syrer, f.eks. saltsyre, svovlsyre eller myresyre. Der kan også nævnes salte med optisk aktive syrer.
5 Som salte med uorganiske baser kan der navnlig næv nes f.eks. salte af alkalimetaller, f.eks. natriumsalte, kaliumsalte og lithiumsalte; ammoniumsalte; salte af jord-alkalimetaller; aluminiumsalte, ferrosalte og magnesiumsalte.
10 Som salte af organiske baser kan der navnlig nævnes salte med en primær, sekundær eller tertiær lavere alkyl-amin f.eks. ethylarain, triethylamin og diisobutylamin; salte med en substitueret lavere alkylamin, f.eks. aminoethanol og 3-dimetbylaminopropanol-1; salte med en lavere alkylen-15 diamin, f.eks. ethylendiamin, salte med en arylamin, f.eks. a-naphthylamin, o-anisidin og p-phenetidin; salte med en aryl-lavere-alkylamin, f.eks. phenylethylamin og a-methyl-benzylamin; salte med en quaternær ammoniumbase, en guani-dinbase, såsom glyocyamin eller agmatin, og salte med en 20 aminosyre, f.eks. glycin, alanin, 3-alanin, lysin, prolin og nor-valin.
Forbindelserne med den almene formel I og saltene deraf besidder værdifulde terapeutiske egenskaber. De udøver en anti-aggressiv virkning uden at have andre virk-25 ninger på det centrale nervesystem. De kan derfor anvendes terapeutisk i den menneskelige og veterinære medicin til behandling af psykisk depression forbundet med en tilstand af angst. Som det fremgår af de i det efterfølgende anførte terapeutiske undersøgelser udøver forbindelserne med 30 formlen I en virkning på det centrale nervesystem, der kan sammenlignes med den virkning man opnår ved intracereabral injektion af thyreotropin frigørende hormon (TRH) hos rotter. Fra E. Wei, Nature 253 (1975) 739~7^0 er det kendt, at TRH hos rotter fremkalder våd hunderysten (wet dog sha-35 kes) og nedsætter eller forebygger aggressivitet.
145080 5
Forbindelserne med formlen I kan anvendes som anti-aggressive midler uden nogen depressiv virkning på det centrale nervesystem. Forbindelserne forårsager dels en aktivering af encephalogrammet dels en nerveirritation af 5 samme art som TRH. Disse hinanden supplerende indikationer muliggør en differentiering mellem beroligende midler og midler mod angsttilstande på den ene side og forbindelserne med formlen I på den anden side.
Forbindelserne med formlen I har således en virkning, 10 der er forskellig fra virkningen af kendte antidepres Borer, således at det ikke er muligt at foretage nogen sammenligning. De er en ny art beroligende' midler uden hverken at være neurodepressive, såsom benzodiazepiner, f.eks. diazepam eller oxazepam, eller stimulerende midler, såsom amphe-15 taminer, eller ganglieblokkerende, såsom imipramin.
Den daglige dosis kan variere stærkt afhængigt af den terapeutiske anvendelse, patientens alder og vægt. Den kan f.eks. ligge fra 50 mg til 2000 mg pr dag opdelt i en til fire indgivelser for en mand.
20 Blandt forbindelserne med den almene formel I kan der, som foretrukne forbindelser, anføres: dl-7~(p-fluorbenzylamino)-9~methyldecansyre og dens optisk aktive isomere, dl-T-(p-fluorbenzylamino)-10-metbylundecansyre , 25 dl-?-(p-fluorbenzylamino)-9,9-dimethyldecansyre , dl-7~(p-fluorbenzylamino)-8-methylnonansyre.
Der kan også anføres følgende forbindelser: dl-lt,it-dimethyl-7-(p-fluorbenzylamino )-8-methylnonansyre 30 dl-8-(p-fluorbenzylamino)-9-methyldecansyre , dl-9-(p-fluorbenzylamino)-10-methylundecansyre, og dl-2,8-dimethyl-7-(p-fluorbenzylamino)-nonansyre.
Blandt forbindelserne med den almenen formel I er den racemiske form mindre aktiv end en af de optisk akti-35 ve former, mere nøjagtigt sagt end den højredrejende isomere.
6 145080 I stedet for den frie syre kan basen eller syreadditionssaltene deraf også være af interesse. De mest interessante er de med en terapeutisk forenelig uorganisk eller organisk base eller med en terapeutisk forenelig uorganisk 5 eller organisk syre.
Alkylenkæden i forbindelsen med formlen I kan omfatte mindst et asymmetrisk carbonatom og kan derfor eksistere i en racemisk form eller, om nødvendigt efter at være 'blevet opspaltet, f.eks. ved hjælp af en optisk aktiv orga-10 nisk base eller en optisk aktiv organisk syre, i en optisk aktiv form.
Som alkylgruppe for R^ kan f.eks. anføres n-propyl-, iso-propyl-, n-butyl-, iso-butyl- og tert-butylgrupper.
Substituenten R er fortrinsvis en alkylgruppe med 15 forgrenet kæde, f.eks. en iso-propylgruppe, en tertiær-butylgruppe, en iso-butylgruppe, eller en iso-pentylgrup-pe.
Alkoxygruppen indeholder fra 1 til 5 earbonatomer i en lige eller forgrenet kæde.
20 Rår R er et halogenatom, er det fortrinsvis et fluor atom. Det kan imidlertid også være et chlor-, brom- eller . 3 lodatom. R kan være en methoxy-, ethoxy-, isopropoxy- eller isobutoxygruppe.
Benzylaminerne med den almene formel III, der anven-25 des som udgangsmaterialer, er omtalte i litteraturen og kan fremstilles efter kendte fremgangsmåder, nemlig ved kondensering af det tilsvarende benzaldehyd med en alkyl-amin under tilstedeværelse af et hydrogeneringsmiddel.
De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen nær- 30 mere.
Eksempel 1.
dl~7~p-fluorbenzylamino-10-methylundecansyre Trin A 1-morpholinocyclohex-1-en 295 g cyclohexanon og 261 g morpholin opløses i 800 35 ml benzen. lår alt er blevet opløst tilsættes 1,5 g p-to-luensulfonsyre, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling. Det dannede vand ekstraheres kontinuert ved azeo-tropisk destillering. Efter 20 timers opvarmning er det 145080 τ tilbageværende opløsningsmiddel destilleret af, og den olieagtige rest udvindes. Man får 379 g enamin, der koger under 2 mm Hg ved 115—11T°C. Udbytte 76 %.
Det rene 1-morpholinocyclohex-1-en har et refrak-5 tivt index på = 1,5122.
Trin B 2-(4'-methylvaleryl)cyclohexanon
Til en opløsning af 16,7 g 1-morpholinocyelohex-1-en i ^ 5 ml chloroform sættes 10,1 g triethylamin. Over en periode på 1 time tilsættes under omrøring 13,4 g iso-10 caproylchlorid i 15 ml chloroform.
Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur og opvarmes derefter til 6o°C i 3 timer. Den henstår natten over, hvorefter der tilsættes 150 ml saltsyre. Blandingen omrystes og henstår derefter til bundfældning. Chloro-15 formfasen skilles fra. Den vandige fase neutraliseres delvis med natriumcarbonat, indtil pH værdien når 6, hvorefter den ekstraheres med chloroform tre gange. De organiske faser samles, vaskes med vand, tørres over -iatriumsul-fat, filtreres og inddampes til tørhed.
20 Den rå rest, der vejer 20,1 g renses ved destilla tion under nedsat tryk. Man får 10,3 g af den rene cyclohexanon, udbytte 55 %· 2-(4'-methylvaleryl)cyclohexanon er en væske, der koger ved 96-100°C under 0,3 mm Hg.
25 = 1 ,4895
Analyse: C^E2Q02 = 196,28 C % H %
Beregnet: 73,43 10,27
Fundet: 72,91 10,13 30 Trin C 7~oxo-10-methylundecansyre.
10 g 2-(4'-methylvaleryl)cyclohexanon sættes til 70 ml af 5 %'s vandig opløsning af natriumhydroxid. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Den vandige opløsning gøres derefter sur med en 4 N saltsyreopløsning og 35 ekstraheres med ether. Etherfasen skilles fra, vaskes med en mættet opløsning af natriumchlorid, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed. Den tilbageblivende faste rest, der vejer 9 g, henstår derefter ved 8 145080 stuetemperatur. Krystalliseringen begynder hurtigt. Krystallerne udvindes og omkrystalliseres i n-pentan; udbytte 6,2 g.
7-oxo-1O-methylundeeansyre smelter ved k9~51°C.
5 Trin D dl-7-p-fluorbenzylamino-1O-methylundecansyre.
En frisk opløsning af 1,75 g p-fluorbenzylamin og 1,¾ g methylamin sættes til en opløsning af 3 g 7~oxo-10-methylundecansyre i 20 ml ethanol. Blandingen opvarmes til ij-0°C natten over. Derefter tilsættes 0,1 g platinoxid, 10 og blandingen hydrogeneres under normalt tryk ved 1i0°C. liår den teoretiske mængde hydrogen er blevet absorberet, filtreres katalysatoren fra, og opløsningsmidlet bortdampes under nedsat tryk. Den olieagtige rest udkrystalliserer hurtigt ved stuetemperatur. Man får k,2 g krystaller; 15 udbytte 9¾ %. Produktet renses ved omkrystallisering i 30 ml acetonitril og tørres over phosphoranhydrid i en lukket beholder. Udbytte 3 g.
7~(p-fluorbenzylamino)-10-methylundecansyre er et krystallinsk fast stof, der smelter ved 8^-85°C.
20 Analyse: C^H^qFUO,, = 323,¾¾.
C % Η $ Έ %
Beregnet: 70,56 9,3¾ ^33
Fundet: 70,36 9,1 U^7 7-(p-fluorbenzylamino)-1O-methylundecansyre kan om-. 25 dannes til et salt ved tilsætning af en støkiometrisk mæng de natriumcarbonat og bortdampning af opløsningsmidlet.
Eksempel 2 til 7.
dl-7~(pura-fluorbenzylamino)-9~methyldeeansyre
Ved at anvende den fremgangsmåde, der er beskrevet 30 i eksempel 1, har man fremstillet: 1- morpholinocyclohex-1-en 2- ( ¾' -methylvaleryl)cyclohexanon ; kogepunkt 102-10^0/
pQ
0,¾ mm Hg, n^ = 1^930, udbytte 60 % 7-oxo-9-methyldecansyre; smeltepunkt 32-36°C, udbyt-35 te 83 % dl-(7-p-fluorbenzylamino)-9_methyldecansyre, smeltepunkt = 79_83°C (acetonitril).
* 145080 9
Analyse: CiøH28FIi02 = 3°9,41
Cl Η % Ν %
Beregnet: 69,87 9,12 Η,53
Fundet: 69,85 9,09 4,71 5 ai-7-(para-fluorbenzylamino)-8-methylnonansyre
Ved at anvende den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 1, har man fremstillet: 2-(isobutyroyl)-cyclohexanon 7-oxo-8-methylnonansyre 10 dl-7”(para-fluorbenzylamino)-8-methylnonansyre · smel tepunkt 88-89°C (ethylacetat)
Analyse: C1TH26FN02 = 294,38 C% H % N %
Beregnet: 69,3 9 8,56 4,76 15 Fundet: 69,21 8,76 *1,52 dl-7-(para-fluorbenzylamino)-9,9~dimethyldecansyre
Ved at anvende den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 1, har man fremstillet: 1-morpholinocyclohex-1-en 20 2-(2,2-dimethyl-4-oxobutyl)cyclohexanon kogepunkt 82—8U°C/0,1 mm Hg; udbytte 61 %, njp = 1 ,U885 7-OXO-9,9_dimethyldecansyre, smeltepunkt 25_26°C, udbytte 80 % dl-7-(para-fluorbenzylamino)~9,9-dimethyldecansyre, 25 smeltepunkt = 63-65°C (acetonitril).
Analyse: C19H3C)FN02 = 323,44
Cl H I I I
Beregnet: 70,56 9,3¾ 4,33
Fundet: 70,18 9,18 4,52 30 dl-6-(para-fluorbenzylamino)-7-methylpctansyre
Ved at anvende den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 1, har man fremstillet: 1- morpho1inocyclopent-1-enon 2- isobutyroylcyclopentanon 35 kogepunkt = 98-100°C/13 mm Hg, udbytte 56 l n^3 '= 1 ,4790 145080 ίο 6-oxo-7-methyloetansyre kogepunkt = 12l+-127°C/0,05 mm Hg, udbytte 77 %, n21 = ]fkk60 dl-6-(para-fluorbenzylamino)-7-methyloctansyre 5 Analyse: C^H^FHO,, = 281 ,36 C % H % IS %
Beregnet: 68,30 8,60 li, 98
Fundet: 67*89 8,1+8 5,19 smeltepunkt = 109-115°C (aeetonitril) 10 Denne forbindelse er opløselig i en H/10 saltsyre opløsning .
dl-l+ ,l+-dimethyl-7-p ara-f luorb en zylamino-8-metIiylnonansyre Ved at anvende den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 1, er følgende forbindelser blevet fremstillet: 15 1-morpholino-b,l+-dimethyleyclohex-1-en 2-isobutyroyl-l+, l+-dimethylcyclohexanon kogepunkt = 76-80°C/0,1 mm Hg, udbytte = bo %, n23 = 1,1+81+0 1+, l+-dimetbyl-7-oxo-8-methylnonansyre 20 kogepunkt = 136-1 l+0°C/0,05 mm Hg, udbytte = 55 %, n22 = 1,1+550 dl-l+,l+-dimethyl-7~(para-fluorbenzylamino)-8-methyl-nonansyre, smeltepunkt = ll+5~ll+80C (methyl-2-ethoxy-ethanol) . 25 Analyse: C^H FHOg = 323,1+5 C % Η % II %
Beregnet: 70,56 9,35 1+,33
Fundet: 70,1+2 9,21 1+, 52 dl~7~(p-chlorbenzylamino)-8-methylnonansyre 30 Ved at anvende fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 1, og anvende p-chlorbenzylamin som udgangsmateriale fås den ovennævnte forbindelse med et smeltepunkt = 79-85°C (aeetonitril).
Analyse: C^H^Cl HOg = 311,8¼ 35 C % E % 1 ? Cl fa
Beregnet: 65,1+9 8,1+1 1+,50 1 1 ,37
Fundet: 65,56 8,35 U,81 11,06 145080 1 1
Denne forbindelse er opløselig i en N/10 saltsyreopløsning og giver en svag sur opløsning.
Eksempel 8.
7~(p~fluorbenzylamino)-8-methylnonansyre (venstredrej ende 5 isomer)
Trin A
Man går ud fra 2k0 g dl-7~(p-fluorbenzylamino )-8-methylnonansyre og ethanol under tilstedeværelse af svovlsyre ved tilbagesvalingstemperatur, og man får 188,67 g 10 ethylester af dl-7-(p-fluorbenzylamino)-8-methylnonansyre.
Udbytte = 67 !’, kogepunkt = 1U2 — 1 l+7°C/0 ,01 mm Hg.
Trin B
I en kolbe opløses 125 g ethylester af dl-7-(p-fluorbenzylamino )-8-methylnonansyre i 550 ml ethanol. Derefter 15 tilsættes 8 g palladiseret trækul, og blandingen befries for atmosfærisk oxygen ved gennembobling af nitrogen. Hydrogeneringen gennemføres derefter ved atmosfærisk tryk og opvarmning til ca 60°C. Efter 1 time er den teoretiske mængde hydrogen blevet absorberet, og katalysatoren filtre-20 res fra ved sugning og vaskes derefter med ethanol. De ethanoliske filtrater forenes, affarves med trækul, filtreres og inddampes. Man får 92 g af ethylesteren af dl-7~ amino-8-methylnonansyre. Dette råprodukt renses yderligere ved fraktioneret destillation, udbytte 93 %. Ethylesteren 25 af 7-amino-8-methylnonansyre er en væske, der koger ved 81+-87°C/0,0 1 mm Hg, n^° = 1,1+1+70, protometrisk titrering: 102 - 2 %.
Trin C
60,5 g dl-ethylester af 7-amino-8-methylnonansyre 30 opløses i 1+00 ml ethanol. Til denne opløsning sættes 1+2 g d(+) vinsyre under omhyggelig omrøring. Krystalliseringen indledes ved skrabning, og opløsningen henstår natten over på et koldt sted. Den krystallinske blanding skilles fra ved filtrering, tørres, og omkrystalliseres i ethanol, hvor-35 ved man får 26 g af et råprodukt, der smelter ved 100-103°C. Drejningen af d(+) tartratet er: 1450*0 12 - C«] 5?8 = + 20’^° (C = 1 % vand) [α]^5 = + ^7,9° (C = 1 % vand) optisk renhed målt ved VPC er højere end 95 %·
Trin D
5 Det højredrejende d(+) tartrat omdannes til hasen med en natriumhydroxidopløsning, og efter bortdampning af opløsningsmidlet fås 12,8 g højredrejende ethylester af 7" amino-8-methylnonansyre.
Kogepunkt = 85-89°C/0,05 mm Hg.
10 [a3578 = + 14’7° (C = 1 1ΰ ethano1) [a]gg5 = + U1,3° (C = 1 % ethanol)
Trin E
10 g af den højredrejende ethylester af 7~amino-8-methylnonansyre opløses i 50 ml ethanol, hvorefter der til 15 denne opløsning sættes 12 g p-fluorbenzaldehyd. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 1^ time og bringes derefter tilbage til stuetemperatur. Der tilsættes 10 g triethyl" amin og 0,5 g platinoxid, og hele blandingen hydrogeneres ved atmosfærisk tryk under opvarmning til ca 60°C. Hydro-20 generingen er tilendebragt, når den teoretiske mængde hydrogen er blevet absorberet. Katalysatoren skillesfra ved filtrering, vaskes mange gange med ethanol, og de alkoholiske filtrater forenes. Opløsningsmidlet destilleres fra, og man får en hvid krystallinsk masse. Efter omkrystal-25 lisation i isopropylether fås et udbytte på 89 % af den venstredrej ende ethylester af 7~(para-fluorbenzylamino)-8-methylnonansyre. Kogepunkt = 128-13^°C/0,02 mm Hg. ίαή2η = - 3,U° (C * 1 ί ethanol) [a]^g5 = - 13,6° (C = 1 % ethanol)
30 Trin F
6,2 g venstredrej ende ethylester af 7-(para-fluor-benzylamino)-8-methylnonansyre opløses i 25 ml ethanol.
Til denne opløsning sættes 100 ml af en 2 N natriumhydroxidopløsning i ethanol, og hele blandingen holdes under 145090 13 omrøring ved ca 10°Ci 2 timer. Reaktionsmediet gøres derefter let surt ved tilsætning af eddikesyre og henstår natten over. Det uopløselige uorganiske materiale filtreres fra, og filtratet inddampes og giver venstredrej ende 5 7“(p-fluorbenzylamino)-8-methylnonansyre. Udbytte = 90 %.
Syren omkrystalliseres i acetonitril og giver krystaller, der smelter ved 91-100°C.
= 5,1° (C = 1 % buffer pH 7) ία]^5 = 16,5° (0=1* buffer pH 10) 1q Eksempel 9·
Højredrejende 7~(para-fluorbenzylamino)-8-methylnonansyre Trin A
Fra moderluden fra trin C i eksempel g fås der efter inddampning under nedsat tryk, omdannelse af den frie base, 12 tilsætning af 1(-) vinsyre, udvinding af det derved udfældede 1(-) tartrat og omkrystallisation i ethanol 30 g af den venstredrej ende ethylester af 7-amino-8-methylnonan-syre, 1(-) tartrat, forbindelsen smelter ved 100-103°C.
[ c<] 578 = - 20° (C = 1 * vand) 2o [ce]365 - ~ 1*6,6° (C = 1 * vand) 1(-) tartratet omdannes til den frie base. Udbytte 15,1* g.
[a] 578 = - 11*, 5° (C = 1 * ethanol) [α]365 = “ 1*0,6° (C = 1 * ethanol)
25 Trin B
Anvendes den i trin E i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde fås højredrejende ethylester af 7-(p~fluorbenzyl-amino)-8-methylnonansyre i et udbytte på 82 *. Kogepunkt 11*0-11*1 °C/0,08 mm Hg.
30 [a]578 = + 3’6° (C = 1 * ethanol) [α]^^ = + 16,6° (C = 1 * ethanol)
Trin C
Anvendes fremgangsmåden, der er omtalt i trin F i eksempel 8, fås højredrejende J-(p-fluorbenzylamino )-8-22 methylnonansyre i et udbytte på 90 *. Det smelter ved 91 -99°C.
[ot] ^55 55 + 1 5,7° (0=1* buffer pH 7) 145080
Eksempel 10.
dl-9-(para-fluorbenzylamino)-1O-methylundecansyre
Man amrender den i eksempel 1, trin D, beskrevne • fremgangsmåde, men går ud fra 9-oxo-1O-methylundecansyre 5 og para-fluorbenzylamin, hydrogenerer derefter under tilstedeværelse af en platinkatalysator og får dl~9~(para-fluarbenzylamino)-1O-methylundecansyre. Smeltepunkt 78-82°C efter omkrystallisation i acetonitril.
Denne forbindelse er let opløselig i en vandig 10 saltsyreopløsning.
Analyse: ^H^FNOg = 323,51 C % Η % I %
Beregnet: 70,5¾ 9,3¾ ^33
Fundet: 70,61 9,08 U,U0 15 Udgangsmaterialet 9-oxo-1O-methylundecansyre er fremstillet efter den fremgangsmåde, der er beskrevet af S. Akiya, Journal Phar. Soc. Jap. 76, ^01-2 (1956).
Eksempel 11.
dl-8-parafluorbenzylamino-9-methyldecansyre 20 Man anvender den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 1, trin D, men går ud fra 8-oxo-9-methyldecansyre og para-fluorbenzylamin og får dl-8-(para-fluorbenzylamino)-9-methyldecansyre.
Det smelter efter omkrystallisation i acetonitril , 25 ved 110-11U°C.
Analyse: C18H28FF02 = 309^3 C % Η % N %
Beregnet: 69,87 9,12 ^53
Fundet: 70,38 8,90 ^80 30 Udgangsmaterialet 8-oxo-9-methyldecansyre er frem stillet efter en fremgangsmåde, der er beskrevet af S. Akiya, Journal Pharm. Soc. Jap. 76, ^01-2 (1956).
Terapeutiske undersøgelser af de efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser.
35 a) akut toxicitet
Forbindelserne fremstillede efter fremgangsmåden i-følge opfindelsen er blevet undersøgte for akut toxicitet # ' 15 145080 ved tab af mus af stammen C.C. som vejede ca 20 g. Stigende doser blev indgivet ad intraperitoneal vej eller oralt.
Dyrene blev holdt under opsyn i 8 dage, og dødsfaldene, hvis der var nogle, blev talt. Gennemsnits dødelig doeis 5 li>5o beregnet efter Wilcox og Lichtfields fremgangs- ‘ måde. Ved intraperitoneal indgift var LD^-området fra 50 til 200 mg/kg og ved oral indgift fra 100 til 300 mg/kg, hovedsageligt fra 100 til 200 mg/kg. Resultaterne af disse forsøg er vist i den efterfølgende tabel.
10 b) virkninger på det centrale nervesystem hos mus.
Den første aktive dosis fremkalder sædvanligvis en let nedsættelse af motiliteten og deh muskulære tonus hos dyrene. Stigende doser fremkalser konvulsioner, mydriasis, tremor og forøgelse af respirationsfrekvensen. Der er in-15 gen toxiske symptomer, ingen depressionstilstand eller hyper exeitabilitet.
c) aktiveringsvirkning på de somaesthetiske baner (våd hunderysteprøve)
Forbindelserne blev undersøgte på han-rotter, der 20 vejede ca 150 g. Hvert hold rotter fik intraperitonealt en dosis af en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen, dog fik et hold kun opløsningsmidlet. Antallet af de derved frembragte rystelser blev bestemt på hvert hold for 5 min, i 30 min efter injektionen, og angiver summen af alle 25 de individuelle rystelser hos holdet.
De opnåede resultater er proportionale med de indsprøjtede doser, og resultaterne er angivet i den efterfølgende tabel.
145080 16
Tabel
Forbindelse Toxicitet (LD ) Aktiveringsvirkning på ifølge eksem- (mg/kg) 5 de somaesthetiske baner pel i.p. p.o. dosis (mg/kg) antal i.p. rystelser ~ I is 2 200-^00 25 tø 50 129 3 99 - 3 2tø - 30 25 U8 50 121 1* >, 200 50 100 5 170 - 10 277 - 60 ^ 25,0 169
£ S
50 107 7 5°-,0° 50 8 250 ,0 37 50 78 9 67 96 10 69 25 102 10 200 25 37 50 78 11 200 25 38 50 151 d) hæmning af aggressivitet.
Denne undersøgelse blev foretaget under anvendelse af den fremgangsmåde, hvor man isolerer en enkelt mus (af C.D. stammen) i et bur eller en hanrotte (af Long Evans stam-5 men) efter at have fået fjernet lugtekolberne og efter den fremgangsmåde, der er beskrevet af L. Valzelli, Agressive Behaviour, 1969 side 70-76, Excerpta Medica Foundation (Amsterdam) og af P. Karli, M. Vergnes og F. Didiergeorges Agressive Behaviour, 1969, side tø~55· 17 145080
Forbindelserne fremstillede efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen nedsætter i doser fra 10 til 50 mg/kg givet intraperitonealt antallet af slagsmål hos mus med 20 til if5 % og nedsætter antallet af aggressivitetsmærker.
5 Hos rotter nedsætter doser på fra 6,25'fil 50 mg/kg givet intraperitonealt progressivt antallet af aggressive dyr fra ca 100 % (kontrol) til ca ^0 % af dyrene.
Den hæmmende virkning på slagsmål hos mus og den høje procentiske nedsættelse af aggressiviteten hos behand-10 lede rotter er ikke ledsaget af bivirkninger som hyperaktivitet eller depression hos de behandlede dyr.

Claims (2)

145080 Patentkrav.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzylami- noalkansyrer med den almene formel: R3 /fr — CH2—-HH CH alk-COOH I hvor R1 er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med fra O 5. til 6 carbonatomer, R et hydrogenatom, en alkoxygruppe med 1 til 5 carbonatomer, en trifluormethylgruppe eller et halogenatom, alk er en eventuelt med en eller flere methyl-éller ethylgrupper substitueret alkylengruppe med fra ^ til 7 carbonatomer i kæden, eller disse forbindelsers salte el-10 ler optisk aktive isomere, kendetegnet ved, at en oxoalkansyre med den almene formel: R1- j~ alk-COOH II 0 hvor R og alk har de foran angivne betydninger, kondenseres med en benzylamin med den almene formel: r3 —^ ^— cH-— m2 III 3 . · . • 15 hvor R har de foran anførte betydninger, ved samtidig eller efterfølgende reduktion til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, som, om ønsket, omdannes til et salt ved tilsætning af en uorganisk eller organisk syre eller en uorganis.k eller organisk base eller opspaltes i 20 deres optisk aktive isomere.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de reducerende betingelser frembringes ved hydrogenerende betingelser under tilstedeværelse af en hydrogeneringskatalysator . t
DK396175A 1974-09-10 1975-09-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylaminoalkansyrer eller salte eller optisk aktive isomere heraf DK145080C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3944374 1974-09-10
GB3944374A GB1472627A (en) 1974-09-10 1974-09-10 Benzylaminoalkanoic acids process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK396175A DK396175A (da) 1976-03-11
DK145080B true DK145080B (da) 1982-08-23
DK145080C DK145080C (da) 1983-01-24

Family

ID=10409574

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK396175A DK145080C (da) 1974-09-10 1975-09-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylaminoalkansyrer eller salte eller optisk aktive isomere heraf

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JPS5645905B2 (da)
BE (1) BE833238A (da)
CA (1) CA1063619A (da)
CH (1) CH608784A5 (da)
DE (1) DE2540334C2 (da)
DK (1) DK145080C (da)
ES (1) ES440831A1 (da)
FR (1) FR2284322A1 (da)
GB (1) GB1472627A (da)
NL (1) NL166253C (da)
PH (1) PH16279A (da)
SE (1) SE420917B (da)
SU (1) SU660588A3 (da)
ZA (1) ZA755777B (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1545291A (en) * 1976-03-11 1979-05-10 Science Union & Cie Benzylamino-alkanamides process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1137775A (en) * 1978-09-01 1982-12-21 Andrew J. Welebir Formulation comprising 1-triacontanol and its use as plant growth regulator
CN112920042A (zh) * 2021-01-27 2021-06-08 北京岳达生物科技有限公司 一种通过增加烷烃碳链制备烷烃羧酸的方法

Also Published As

Publication number Publication date
SU660588A3 (ru) 1979-04-30
PH16279A (en) 1983-08-26
ZA755777B (en) 1976-08-25
SE7510024L (sv) 1976-03-11
FR2284322B1 (da) 1978-07-28
JPS5159826A (da) 1976-05-25
DE2540334A1 (de) 1976-03-25
NL166253C (nl) 1981-07-15
ES440831A1 (es) 1977-03-01
DE2540334C2 (de) 1983-03-10
CA1063619A (fr) 1979-10-02
BE833238A (fr) 1976-03-09
DK396175A (da) 1976-03-11
NL7510588A (nl) 1976-03-12
SE420917B (sv) 1981-11-09
AU8464875A (en) 1977-03-17
GB1472627A (en) 1977-05-04
CH608784A5 (en) 1979-01-31
JPS5645905B2 (da) 1981-10-29
FR2284322A1 (fr) 1976-04-09
DK145080C (da) 1983-01-24
NL166253B (nl) 1981-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH624935A5 (da)
NO116055B (da)
JPH0641475B2 (ja) 置換アルファアミノ酸、その製法および医薬
FR2460919A1 (fr) Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4585777A (en) (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT
DK148688B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer
DK145080B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylaminoalkansyrer eller salte eller optisk aktive isomere heraf
JPS6045198B2 (ja) 縮合環キヌクリジン−バレロラクトン系化合物及びその製法
NO135338B (da)
NO126914B (da)
US2928835A (en) New esters
DK146718B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzobicyklononener
US4465834A (en) Anticholinergic drugs
NO138804B (no) Analogifremgangsmaater til fremstilling av aminosyrederivater med antidepressiv virkning
US4101660A (en) 2-Aminomethyl-5-phenyloxazoles and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
NO126693B (da)
FR2517305A1 (fr) Nouveaux derives de 2-phenyl-morpholine et leur utilisation en therapeutique
EP0057337B1 (fr) Dérivés du 4H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)furanne, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments
McMillan et al. Some β-(2-Pyridyl)-and β-(2-Piperidyl)-propionamides
FI73197C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, vaenstervridande, terapeutiskt verkande basiskt derivat av 9,10-etanoantracen.
JPS6296478A (ja) 新規なイソオキサゾ−ル誘導体
FR2482956A1 (fr) Cyclohexylalkylamines, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
FR2717803A1 (fr) Dérivés substitués d&#39;hétérocycles azotés et leurs isomères, actifs sur le système nerveux central, procédé d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
DK172604B1 (da) Benzocykloheptenderivater samt farmaceutiske midler indeholde disse
JPS6229428B2 (da)