DK144699B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenyl-1h-perimidiner eller salte heraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenyl-1h-perimidiner eller salte heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK144699B DK144699B DK567578AA DK567578A DK144699B DK 144699 B DK144699 B DK 144699B DK 567578A A DK567578A A DK 567578AA DK 567578 A DK567578 A DK 567578A DK 144699 B DK144699 B DK 144699B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- perimidine
- compounds
- perimidines
- mice
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
H4899
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte immunosuppressivt virksomme 2-phenyl-lH-perimidiner med den i kravets indledning anførte almene formel I eller farmaceutisk acceptable sal-5 te heraf, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Fra litteraturen kendes 2-substituerede lH-perimidiner og 2-substituerede 2,3-dihydro-lH-perimidiner. som imidlertid adskiller sig fra forbindelserne fremstillet ifølge opfin-]_ø delsen. således beskriver en artikel i Proc. Am. Assn. Cancer Res. 3, 319 (1962) carcinostatisk virkning af 2-(3,4-dichlor-phenyl)-lH-benzo(de)-quinazolin, som er identisk med 2-(3,4-dichlorphenyl)-lH-perimidin i .det nomenklatursystem, som anvendes i nærværende beskrivelse. Det anføres, at 15 forbindelsen ikke er oralt virksom. Ovennævnte artikel inspirerede til yderligere studier, som er beskrevet i J.
Het. Chem. 1, 108 (1964). Ved disse undersøgelser syntetiseredes en række 2-aryl-2,3-dihydro-lH-perimidiner, der omfattede: 20 2- (p-chlorphenyl) -2,3-dihydro-lH-perimidin 2-(3,4-dichlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-perimidin og 2-(p-bromphenyl)-2,3-dihydro-lH-perimidin.
Der er i den pågældende reference ikke nævnt nogen anvendelsesmuligheder for disse forbindelser. Derimod er det 25 nævnt i J. Org. Chem. 36, nr. 11, 1477 (1971), at de nævnte tre forbindelser udviser lettere antineoplastisk virkning.
En artikel i J. Org. Chem. 36, nr. 11, 1477 (1971) beskriver blandt andet 2-substituerede lH-perimidiner og p-tolu-30 ensulfonatsalte deraf, herunder 2-phenyl-lH-perimidin, 2- (p-chlorphenyl)-lH-perimidin og 2-(p-methylphenyl)-lH-peri-midin samt p-toluensulfonatsaltene heraf. Anvendelsesmuligheder omtales ikke. En artikel i Reakts. Sposenost' 2 144699
Org. Soedin. 6(1) 47-54 (1969) (Eng.) beskriver 2-phenyl-lH-perimidin, 2-(p-tolyl)-lH-perimidin, 2-(p-bromphenyl)-lH-perimidin og 2-(m-bromphenyl)-lH-perimidin, men heller ikke her omtales eventuelle anvendelsesmuligheder.
5 De to følgende referencer omhandler fortrinsvis nye syntesemetoder til fremstilling af 1,2-disubstituerede peri-midiner: USSR patentskrift nr. 504 770 omhandler perimidiner, som besidder biologisk virkning, og som kan anvendes medicinsk.
10 Imidlertid er der ikke henvist til referencer, som kan bekræfte denne påstand.
Khim. Farm. Zhur. 11 (5) 87-93 (1977) beskriver 1,2-disubstituerede perimidiner samt forbindelsen 2-(3,4-dimethoxy-pnenyl)-perimidin, og det nævnes, at disse forbindelser 15 indvirker på centralnervesystemet.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen adskiller sig fra forbindelserne ifølge ovennævnte referencer ved at være usubstituerede i 1-stillingen, og de omhandlede forbindelser afviger fra de i ovennævnte referencer omtalte forbin-20 delser ved at bære andre substituenter på phenylringen. Desuden omhandler den foreliggende opfindelse forbindelser, som kan hæmme pattedyrs immunorespons. Den tidligere beskrevne indvikrning på centralnervesystemet eller den cår-cinostatiske virkning ansporer ikke til en sådan anvendelse.
25 Med hensyn til gennemførelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan henvises til J. Het. Chem. 1, 108 (1964) og J. Org. Chem. 36 (11) 1477 (1971) samt de deri citerede referencer.
De fleste acylforbindelser med formel V, som anvendes som ud-30 gangsmaterialer, er i sig selv kendte forbindelser, og de 3 1U699 kan alle fremstilles ved velkendte processer. Man kan således fremstille m- og p-trifluormethoxybenzoylfluorid ved at chlorere et alkyl-m- eller p-methoxybenzoat og omsætte det herved dannede m- eller p-trichlormethoxybenzo-5 ylchlorid med en blanding af SbP^ og SbCl,.. Man fremstiller m- og p-triflourmethylthiobenzoylchlorid ved at omsætte et alkyl-m- eller p-iodbenzoat med HgiSCF^^, hydrolysere det herved dannede alkyl-m- eller p-trifluormethyl-thiobenzoat og herefter omdanne den fri syre til et syre-10 chlorid ved hjælp af f.eks. thionylchlorid. Til fremstilling af m- og p-pentafluorethoxybenzoylchlorid anvendes følgende procedure: m- eller p-bromphenol acyleres med trifluoreddikesyreanhydrid til opnåelse af m- eller p-broraphenyltrifluoracetat, som omsættes med SF^ til opnå-15 else af m- eller p-pentafluorethoxyphenylbromid. Dette omdannes til den tilsvarende syre gennem reaktion med butyl-lithium og CC^, og denne omdannes til acylchloridet ved hjælp af thionylchlorid.
Forbindelserne med formel I kan anvendes til at hæmme im-20 munreaktionen hos pattedyr. Dette omfatter den hæmning af immunrespons, som indtræder, når der i dyrets krop dannes antistoffer og reaktive celler som reaktion på tilstedeværelsen af fremmed protein. Den praktiske anvendelse af immunosuppressiv virkning kan variere. Immunosuppressive 25 stoffer finder udstrakt anvendelse ved transplantation af organer, men en immunosuppressiv virkning kan også med fordel anvendes ved den terapeutiske behandling af forskellige sygdomme, der under ét betegnes auto-immune sygdomme. Repræsentative auto-immune sygdomme omfatter auto-im-30 mun hæmolytisk anæmi, idiopatisk thrombocytopenisk purpura, lupus erythematosus, lupoid hepatitis, lupus nephritis, glomerulo-nephritis, nephrotisk syndrom, Goodpasture1 s syndrom, Wegener’s granulomatose, scleroderma, Sezary’s syg- 4 144699 dom, psoriasis, uveitis, rheumatoid arthritis, ulcerativ colitis, thyeoiditis og mumps orchitis.
Indgivelse af forbindelser med formel I kan ske ad oral eller parenteral vej. Den præcise mængde af aktiv forbin-5 delse, der skal anvendes, varierer fra forbindelse til forbindelse. Imidlertid har forbindelserne et højt terapeutisk index, således at de virksomme, ikke-toxiske doser i hvert enkelt tilfælde strækker sig over et interval. Afhængigt af test-systemet kan dette interval strække sig 10 fra mindre end 1,6 og op til 25 mg/kg/dag for de mest virksomme forbindelser afprøvet på små pattedyr. For andre forbindelsers vedkommende kræves større doser, f.eks. op til 100 mg/kg/dag eller mere, til små pattedyr. Når man kender den sammenhæng imellem doseringer til små og store 15 dyr, som gælder for andre stoffer (doseringen til mennesker af den immunosuppressive forbindelse azathioprin er generelt 1 til 2 mg per kg, hvorimod doseringen til mus er omkring 50 mg per kg; se også Cancer Chemotherapy Reports 50:219; 1966), vil de forventede virksomme, dosisni-20 veauer til mennesker være tilsvarende lavere end hos små pattedyr, såsom fra 0,5 til 10 mg/kg/dag.
Forbindelserne med formel I indgives fortrinsvis i form af farmaceutiske formuleringer. Sådanne formuleringer er velkendte i den farmaceutiske teknik. De farmaceutiske 25 midler fremstilles ved at blande en aktiv forbindelse med formel I med et bærestof, såsom lactose, dextrose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelse, acaciegummi, calciumphos-phat, alginater, tragantgummi, gelatine, methylcellulose, talkum, magnesiumstearat eller mineralolie. Formuleringen 30 kan fremstilles i form af tabletter, suspensioner eller kapsler. Til parenteral anvendelse formuleres forbindelserne som opløsninger til injektion.
En foretrukken formulering består af en dosisenhed til o-ral indgivelse til opnåelse af en immunosuppressiv virk- 144699 5 ning, som per dosisenhed indeholder en immunosuppressiv, ikke-toxisk mængde aktiv forbindelse på mellem ca. 10 og ca. 1000 mg, blandet med et farmaceutisk fortyndingsmid del.
5 Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
' EKSEMPEL 1
Fremstilling af 2-(p-trifluormethylphenyl)-lH-perimidin-hydrochlorid_
En opløsning af 31»64'g (0,20 mol) 1,8-diaminonaphthalen i 500 ml benzen og en opløsning af 20,8 g (0,20 mol) p-10 trifluormethylbenzoylchlorid i 500 ml benzen blev samtidig sat til 500 ml benzen under kraftig omrøring ved stuetemperatur. Efter omrøring i omkring en halv time blev det faste stof opsamlet og tritureret med methanol, hvilket gav 24,6 g produkt i form af hydrochloridsaltet (35% 15 udbytte), der smeltede ved 210°C under dekomponering. Massespektrum m/e 312.
Analyse: beregnet for C18H12N2C1F3: C, 61,99; H, 3,47; N, 8,03; Cl, 10,17; F, 16,34.
20 Fundet : C, 61,75; H, 3,59; N, 8,02; Cl, 10,45; F, 16,70.
EKSEMPEL 2
Fremstilling af 2-(m-trifluormethylphenyl)-lH-perimidin-hydrochlorid_ 15,82 g (0,10 mol) 1,8-diaminonaphthalen og 20,8 g (0,10 25 mol) m-trifluormethylbenzoylchlorid blev omsat ved samme procedure som beskrevet i eksempel 1, hvilket gav 33,3 g 6 144699 (95)4% udbytte) 2-(m-trifluormethylphenyl)-lH-perimidin-hydrochlorid, smp. 280°C (dek.), massespektrum m/e 312.
Analyse: beregnet for C]_8H12N2C1F : C, 61 ,99; H, 3)47; N, 8,03.
5 Fundet: C, 61,68; H, 3,59; N, 8,13.
EKSEMPEL 3
Fremstilling af 2-(p-trifluormethoxyphenyl)-lH-perimidin-hydrofluorid_ 1,52 g (0 ,0096 mol) 1,8-diaminonaphthalen blev opløst i 25 ml toluen, og opløsningen blev dekanteret. 2,0 g (0,009^ 10 mol) p-trifluormethoxybenzoylfluorid blev ligeledes opløst i 25 ml toluen, og begge opløsninger blev samtidig sat til 25 ml toluen. Efter omrøring af reaktionsblandingen i omkring 4 timer viste en TLC-analyse, at reaktionen var fuldstændig. Herefter blev reaktionsblandingen filtreret, 15 og produktet, et gult fast stof, blev tørret, hvorved opnåedes 2,72 g (81,4% udbytte) produkt. Smp. 195°C (dek.), massespektrum m/e 328 med små udsving ved 361, hvilket viser spormængder af -OCFCl^.
Analyse: beregnet for Ci8H12F4^2®: 20 C, 62,07; H, 3,47; N, 8,04; F, 21,82.
Fundet: C, 61,81; H, 3,58; N, 8,13; F, 21,59.
EKSEMPEL 4
Fremstilling af 2-(p-trifluormethylthiophenyl)-lH-perimi-din-hydrochlorid_______ 14,59 g (0,092 mol) 1,8-diaminonaphthalen og 22,2 g (0,092 25 mol) p-trifluormethylthiobenzoylchlorid blev omsat ved proceduren beskrevet i eksempel 3, hvilket gav 31,86 g pro- 7 144699 dukt (91,0$ udbytte) med smeltepunkt 276°C under dekompo-nering og massespektrum m/e 344. Produktet blev suspenderet i 500 ml toluen og omrørt i omkring 2 timer, hvorefter det blev skilt fra ved filtrering. Herved opnåedes 5 30,6 g (87,490 udbytte) med smeltepunkt 270°C under dekom- ponering. Stoffet blev igen suspenderet i 750 ml toluen, opvarmet til kogning i 2 timer og derefter skilt fra ved filtrering, hvorved opnåedes 29,7 g svarende til 84,8$ udbytte.
10 Analyse: beregnet for C18H12C1F3N2S: C, 56,77; H, 3,18; N, 7,36.
Fundet: C, 56,57; H, 3,37; N, 7,40.
EKSEMPEL 5
Fremstilling af 2-(p-pentafluorethoxyphenyl)-lH-perimidin-hydrochlorid_ 15 1,04 g (0,00656· mol) 1,8-diaminonaphthalen og 1,8 g (o,00656 mol) p-pentafluorethoxybenzoylchlorid blev omsat ved procedurerne beskrevet i eksempel 3, hvilket resulterede i 2,25 g produkt (82,7$ udbytte), der smeltede ved 240°C under dekomponering, massespektrum m/e 378.
20 Analyse: beregnet for ci9Hi2C1F5N20: C, 55,02; H, 2,92; N,6,75; F, 22,90.
Fundet: C, 54,82; H, 3,15; N,6,49; F, 23,20.
Hæmagglutininprøve på mus ved oral indgivelse
Grupper bestående af fem tilfældigt avlede svejtsiske 25 hanmus, der vejede 20 g, modtog intravenøse injektioner indeholdende 5 x 10^ røde blodlegemer fra får. Blodlege- 8 144699 merne til disse injektioner blev fremstillet fra lamme-blod (opsamlet i Alsever’s opløsning) ved at vaske tre gange med 0,85% saltopløsning og gensuspendere i 0,85% saltopløsning. Ni daglige doser af hver forbindelse, der 5 skulle afprøves, opløst i polyethylenglycol 400, blev indgivet oralt i doser af 0,1 ml, 'begyndende tre dage før injektionen af røde blodlegemer. Hver forbindelse blev afprøvet i stigende dosisniveauer. En kontrolgruppe af mus, der havde modtaget en injektion med røde blodlegemer 10 og ni daglige doser: .opløsning uden indhold åf aktiv forbindelse, omfattedes af forsøget. Seks dage efter antigeninjektionerne blev musene åreladet ved kardiopunktur, og det udskilte serum fra de fem mus i en gruppe blev samlet.
Efter fuldstændig inaktivering blev det udvundne serum 15 fra hver gruppe undersøgt for indhold af hæmagglutinin ved hjælp af standardprocedurer, idet der anvendtes en blanding af seriefortyndede saltopløsninger af hver serumprøve med 0,5% suspensioner af røde blodlegemer fra få-reblod i plastikbakker. Efter inkubation i tre timer ved 20 37°C blev hæmagglutineringsmønstrene klassificeret. En reduktion i antistof på 4 gange (svarende til 75%) eller-derover (testserum sammenlignet med kontrolserum) blev betegnet som signifikant. Resultaterne blev udtrykt som den minimale: effektive dosis (MED), dvs. den laveste dosis, 25 der kunne bevirke en reduktion i antistof på 75% eller derover.
Resultaterne opnået ved test af perimidin-forbindelserne med formel I med hensyn til deres evne til at reducere produktionen af antistof er anført i tabel I. Azathioprin 30 (IMURAN), som anvendes til klinisk immunosuppression, har en MED-værdi på 100 mg/kg x 9 ved denne prøve.
144699 9
TABEL I
MED
Forbindelse mg/kg x 9 PO
2-(p-trifluormethylphenyl)- lH-perimidin-hydrochlorid 6,25 2-(m-trifluormethylphenyl)- lH-perimidin-hydrochlorid 100 2-(p-trifluormethoxyphenyl)- lH-terimidin-hydrofluorid C 100 2-(p-trifluormethylthiophe- nylj-IH-perimidin-hydrochlorid <100 2-(p-pentafluorethoxyphenyl)- lH-perimidin-hydrochlorid 100
Individuelle serumprøver I de følgende prøver blev den ovenfor heskrevne procedure modificeret gennem anvendelse af grupper på 10 mus i stedet for 5 mus. Musene blev behandlet som før, men det udskilte 5 serum fra hver mus blev analyseret individuelt i stedet for, som i det foregående, gruppevis. Middelværdierne for hæmag-glutinin (log2) - standardafvigelse blev beregnet for gruppe på 10 mus, og man bestemte p-værdierne (ved hjælp af Student's t-test) og sammenlignede med kontrolgruppen. Den laveste do-10 sis, som signifikant (p mindre end 0,05) formindskede indholdet af antistof, fastsatte slutpunktet. Forbindelserne blev indgivet oralt eller subcutant i 10 daglige doser, idet behandlingen påbegyndtes 3 dage før injektion med røde 15 blodlegemer. Forbindelserne blev suspenderet i en opløsning bestående af en saltopløsning indeholdende 0,125% methylcelloluse og 0,2% ikke-ionisk smøremiddel. Bestemmelser af antistof (hæmagglutinin) blev foretaget 7 dage efter injektionen med røde blodlegemer. Typiske forsøgs-20 resultater opnået med repræsentative forbindelser med formlen I er angivet i tabel II.
10 144699
TABEL II
Immunosuppressiv virkning af forbindelser (individuel serumprøve)
Slutpunkt-dosis (p<0,05)
Forbindelse Indgivelse sve,i_i mg/kg x 10 2-(p-trifluormethyl- phenyl)-lH-perimidin~ oral <1,6 hydrochlorid subcutan <1,6 2-(p-trifluormethoxy- phenyl)-lH-perimidin- oral 12,5 hydrofluorid 2-(p-trifluormethylthio- phenyl)-lH-perimidin- oral 50 hydrochlorid
Graft-versus-host (GVH) reaktion I dette forsøg injiceres miltceller fra voksne mus (C57BL) i mus fra en F-^-hybr idrace (C57BL x C3H). De modtagende 5 mus afstøder ikke de injicerede miltceller, idet hybridet opfatter C57BL-lignende antigener fra sit homozygote ophav som sine egne. Imidlertid iværksætter de injicerede celler en reaktion på modtagerens væv på grund af de fremmede C3H-afledte antigener. Som en konsekvens heraf bliver mod-10 tagerens milt forstørret. Denne forstørrelse kan modvirkes eller reduceres ved immunosuppression, og derfor er miltvægten et mål for GVH-reaktionen og dennes reduktion under immunosuppression.
Ved forsøget anvendtes en modifikation af Simonsen*s op-15 rindelige procedure (Ann. N.Y. Acad. Sci. 73:834, 1958).
Ved at anvende Waring-blendere med skærebladene vendt modsat (i stedet for den almindeligvis anvendte sønderrivnings-metode) opnåedes store mængder miltceller. To formalingsperioder på hver 6 sekunder findelte organerne (portioner af 20 25 C57BL-organer i 25 ml saltopløsning) tilstrækkeligt til 144699 11 at frigøre cellerne fra bindevævet. Sidstnævnte blev fjernet ved filtrering igennem osteklæde af forskellig tykkelse. De således fremstillede cellesuspensioner blev standardiseret ved tælling i et Levy-Hausser-kammer til at inde-
Q
5 holde 6 x 10 cellekerner per ml. Grupper på 10 mus (i6-18 gram; C57BL x C3H) blev intraperitonealt injiceret med 1 ml af donor-cellesuspensionen. Behandlingen, som foregik ved oral eller subcutan indgivelse, blev iværksat 3 dage før celleinjektionen og fortsat dagligt i 13 dage. Kon-10 troldyrene modtog kun celler og bærestof. Milten blev udtaget af dyrene og vejet 10 dage efter celleinjektionen. Resultaterne udtryktes som mg milt/g legemsvægt.
Da injektionen af syngeniske celler, dvs. C57BL x C3H-cel-ler, i de modtagende mus bevirker en lille grad af spleno-15 megali, blev miltvægten af sådanne dyr anvendt til at definere 10C$ suppression af GVH-komponenten ved beregning af den procentvise inhibering, som produceres af de immunosuppressive forbindelser. Beregningsmetoden illustreres af følgende skema på basis af mus, der er behandlet med en im-20 munosuppressiv reference-forbindelse: 144699 12 fl bo d
•H JJ P
g S O O I
(D rQ IN O I
OH H
£•3
(¾ H
bO
S
jj H
bO P
m «Μ Φ P S -3 ω -Λ ^ h a O H IN IN Λ <D 00 O ΙΆ Η Η fcQ ·» ·» *ν ·► ·Η 0 Ο ιΗ Ο Ο *^· +1+1 +1 +1 £!
^ * -η Ο w S
s 05 « ^ ^ 2 g Η +r VD Γ-j ITV ft ,
S H H
” II o
bO · P
s 8 § S
s H S
IA M
°cd !>
p, /-> /-N O
H
P o -d φ -μ p φ
ft ω -p S
i ft H g „ g · «->. g Td o -p I H S *+> ^ p S Λ gj
Φ P Φ^Η H bo Cd · S
φ o g.g'-'cd ^ o Λ d W)
M N ri U CTv g '—^ HP Cd Φ !>s H
H g !>> O H O -P P A CO H
φ Og* CTi^ O p C Η d -d ΡΦΐΗ g -P O 11¾ g I -P g Λ P , , g •H CM ftg H g O <» Η H f XI I I m ΟΛΗ H O O Cd
P NfA ·3 X Λ Cd TdPPcQ
o x i h) S M · a p £ -μ ch bO O^ Zj bO M Cl P © d d *
φ iJ ilH · i Λ > O > O O H
OH -P C5 CO S Η Λ Λ O
gH Φ H O _i bo w Φ _ ^ " Φ-g a ows a _ _ . S 5 ^ ° g g . i n ,_i g g d τι > *i ΦΦ cDnjCH^mødja) τΐ o ΰ v CH Jd WH O * » M bi M S V_^| W ft ΦΦ I ,g -P CM CM g g S j.
ffjpq HPCQHH η η h 3 33 13 144699
Det viste sig i praksis, at såvel de syngeniske som de normale kontrolprøver kun varierede svagt fra test til test, og der anvendtes derfor en fælles værdi (4,8) i beregningerne. Denne værdi blev udledt ved at omregne 5 4 separate syngeniske kontrolgrupper (5,20 - 0,37, 4,99 - 0,39, 4,42 - 0,13, 4,66 - 0,12) til en gruppe på 20 mus. Resultaterne, der blev opnået i GVH-reaktio-nen med forbindelser med formel I, er anført i tabel III.
1ΛΛ699 14 ø
hO
S
•Η d CD 0 ,ΩΗ •H in ,d ø S 0 ^
•H Η ΓΟ Ο- cd CO
K o m S oi S
pF h d C5 0 o o d d ft 0 d 0 •H · -P >
-¾ 'H
0 0 ø ø ts d g £ 1 S ø fEj Ό C5 øø >° 'do Ό 40 CM S Η H f0\ o
oø +30 -4" Η ΙΑ ΙΛ tO H
Q, &0 ·» ·> * * ** *
æ+l OHOOOH
pf ·Η +1 +1 +1 +1 +1 +1 0 ^ O ^ cn r- id id *<*-
_£j I [v_ VD CO <Ti CD CO
•Η H if <f ® w -i m ffl ^ £ 8' % Η Ό Ό H d &0 Ό HH S Η
• S
J Μ ^-Ί H ø pq d <i d E+ 0 ø H Q)
H '-N
rQ ro
d H
O
ft ØM ^ N ri u)
•H ·* ».·*·. I
øM in cm va ro ^ i
0,¾ CM Η I
S
'w' I I d'-'' t O H d Ό ø d >>·γΙ·η ^
ø H d Ό d H
Η H 0 -H O O
0 ·Η d S H d
T) d ft-H-d P
d P H d O'-' g •rf I Sø OH o
XI ft,d ft d 0 X
d "-'.-p i tj d V
o i øtd so i
ft CM gHil^ I
15 U4699 a i™JS°ntrol^Behanjiling..... ) χ 100 = procent inhibering (GVH kontrol - Syn. kontrol) b p <0,005 c p<0,01 d p<0,05
Ad.juvans-induceret arthritis-test på rotter 2- (p-trifluormethylphenyl) -lH-perimidin-hydrochlorid blev testet med hensyn til dets evne til at forandre den op-svulmen af bagpoter og de knogleskader, som opstår ved 5 adjuvans-induceret ødem hos rotter. For at kunne fastsætte inhiberingen af den bagpote-opsvulmen, som fremkaldes af adjuvans-indue eret arthritis, defineredes to inflammations-stadier: (l) den primære og sekundære indicerede bagpote og (2) den sekundære og uin.iicerede bagpote, hvis 10 udvikling normalt begynder omkring ni dage efter induktionen af inflammation i den injicerede pote. Reduktion af sidstnævnte type af inflammation er et tegn på immunosup-pressiv virkning som beskrevet af Chang i Arth. Rheum.
20: 1135-1141 (1977). Fenoprofen (30 mg/kg) blev inklude-15 ret som anti-inflammatorisk standardforbindelse til sammenligningsformål (Nickander et al., Fed. Proc. Annual FASEB Mtgs., April, 1971,. ABS nr. 205).
Adjuvans-arthritis blev induceret i Lewis-Wistar hanrotter (200 til 210 g) ved hjælp af en enkelt subplantær in-20 jektion i højre bagpote med 0,1 ml af en 0,5% suspension af varmedræbt, lyofiliseret Mycobacterium tuberculosis (Calbiochem-Perrigen-C) i mineralolie (en modifikation af en metode beskrevet af Winter et al., Arth. Rheum. 9: 394-397 (1966)). En gruppe på 5 rotter (TB kontrol) mod-25 tog kun denne behandling. En anden gruppe på 5 rotter fik ingen behandling (normal kontrol). Hver forbindelse, som 16 144699 skulle testes, blev suspenderet i carboxymethylcelloluse (1%) og indgivet ved sondefodring til rotter (grupper på hver 5 rotter) i daglige orale doser på 30 mg per kg, idet man begynder på dag 1 og fortsætter indtil den 17.
5 dag efter ad juvans -in jektionen (17 doser). Herefter mål tes volumenet af bagpoten ved kviksølvforskydning ved anvendelse af en Statham tryk-transducer og et digital-voltmeter. Volumenet af såvel den injicerede som den uinjice-rede bagpote blev målt på dag 2, 4, 7, 9, 11, 14, 16 og 10 18. På dag 18 blev optaget røntgenbilleder efter at dyre ne var blevet aflivet. Målinger af volumen af uinjicere-de poter fra dag 9 til dag 18 fremgår af den efterfølgende tabel IV: 17 144699
bO bO
fl G
•Η *H
[>- CO ft ft in CM (Μ 0) σ ø oo σ cm H m rn ii O O O £ o i bc η n id +i +i · +i ·η +1 -ri Ω H in h S ^ O ίο . (o (O m σ
·* * * cd KQ
N ,m n ^ C\l w
OO
H
bo *£> (M l>- f°i S' in O O .ΙΛ 'ø \Q ° c\J H Cd _J *· Λ ·» *
H o o O O
•H bC
-H> cd +i+i +i +i p σ m co ^ £ H oj C** fC' S « „· cJ « g * 3
S m ιο σ oo X
in o σ <r
<f o rH o H
ft H « * “ * ------
(D O O O O
P b£ . .
O Cd +1+1 +1 +1 H H
CO Oi 00 [ni ft ft % °. * ^ H. <HP! +.£ > ø c\|(NCd cd cd o ø o H fe s* s*
JO |>- σι ØH Φ H
Η·Η OO m l>- S 2 s iS
CQ Ό o O O O 3S PS
<tjcjH * * * λ HmHh OOO o O g jg g bl) +1 +1 +1 Ή +1 cd , cd Q in cd H cn
H o Η σι II
cj ·»·>·> ·»
φ csj cvj cd H
s +1 ΉγΙ § cd+> cd o p ø ft o m. oo m H id S Ih !> ίο cd cd oo 01¾ 2 £ α o ° o isis
CuJ (T\ ·**»·* * ” (0 p ri
Cd OOO O ΗΛ H
u tar O 0 O PP
Ph cd +1 +1 +1 +1 >il >EH
0 Q
bo σι <f n β σι σ σι σ ι
•H ·» ·» *i * rH
Η Η Η Η H ι- «cd „ S 11
I I bQ
ft'-' . £
OH i! -H
^-s p >vH ft bil Η H £ HCiTj 0 SHOOØ 'HS'd •H 0 ft in 'H -H ii 8 'd
h a+> +j p ftq.H -S
Td ft £ S ft +*H ft £
β OOOPi I >> 0 -H
ø £ .¾ .M o fti ft „ J W £ w+ I ΐ£.
øi mø i 2 M ^ mi B +l cd a H -t* 144699 18 Røntgenbillederne af de injicerede og uinjicerede poter viste, at der ikke var sket nogen knogleskade hos de dyr, der var behandlet med 2-(p-trifluormethylphenyl)-lH-peri-midin-hydrochlorid, hvorimod der kunne iagttages tydelig 5 knogleskade hos TB-kontrolgruppen.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK309980A DK144911C (da) | 1977-12-19 | 1980-07-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-dihydro-2-phenyl-1h-perimidiner eller salte heraf |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US86173277A | 1977-12-19 | 1977-12-19 | |
US86173277 | 1977-12-19 | ||
US94443478 | 1978-09-21 | ||
US05/944,434 US4224326A (en) | 1978-09-21 | 1978-09-21 | Immunosuppressive agents |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK567578A DK567578A (da) | 1979-06-20 |
DK144699B true DK144699B (da) | 1982-05-17 |
DK144699C DK144699C (da) | 1982-10-11 |
Family
ID=27127642
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK567578A DK144699C (da) | 1977-12-19 | 1978-12-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenyl-1h-perimidiner eller salte heraf |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0002906B1 (da) |
JP (1) | JPS5488279A (da) |
AR (1) | AR218350A1 (da) |
AT (1) | AT367045B (da) |
AU (1) | AU522740B2 (da) |
CA (1) | CA1079281A (da) |
CH (1) | CH636863A5 (da) |
CS (1) | CS207699B2 (da) |
DD (1) | DD139849A5 (da) |
DE (1) | DE2861747D1 (da) |
DK (1) | DK144699C (da) |
ES (1) | ES476153A1 (da) |
FI (1) | FI66360C (da) |
FR (1) | FR2411834A1 (da) |
GB (1) | GB2010246B (da) |
GR (1) | GR70262B (da) |
HU (1) | HU178528B (da) |
IE (1) | IE47619B1 (da) |
IL (1) | IL56211A (da) |
IT (1) | IT1101673B (da) |
LU (1) | LU80662A1 (da) |
MX (1) | MX5563E (da) |
NZ (1) | NZ189150A (da) |
PL (1) | PL113258B1 (da) |
PT (1) | PT68903A (da) |
RO (1) | RO72250A (da) |
SU (1) | SU984409A3 (da) |
YU (1) | YU297678A (da) |
ZA (1) | ZA787054B (da) |
-
1978
- 1978-12-12 JP JP15407178A patent/JPS5488279A/ja active Pending
- 1978-12-12 PT PT68903A patent/PT68903A/pt unknown
- 1978-12-12 AR AR274760A patent/AR218350A1/es active
- 1978-12-12 AU AU42431/78A patent/AU522740B2/en not_active Expired
- 1978-12-12 NZ NZ189150A patent/NZ189150A/xx unknown
- 1978-12-12 FI FI783808A patent/FI66360C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-13 DE DE7878300799T patent/DE2861747D1/de not_active Expired
- 1978-12-13 EP EP78300799A patent/EP0002906B1/en not_active Expired
- 1978-12-13 GB GB7848213A patent/GB2010246B/en not_active Expired
- 1978-12-13 CA CA317,876A patent/CA1079281A/en not_active Expired
- 1978-12-13 FR FR7835084A patent/FR2411834A1/fr active Granted
- 1978-12-14 MX MX787596U patent/MX5563E/es unknown
- 1978-12-14 IL IL56211A patent/IL56211A/xx unknown
- 1978-12-15 LU LU80662A patent/LU80662A1/xx unknown
- 1978-12-15 IT IT30926/78A patent/IT1101673B/it active
- 1978-12-18 SU SU782697059A patent/SU984409A3/ru active
- 1978-12-18 IE IE2487/78A patent/IE47619B1/en unknown
- 1978-12-18 RO RO7895966A patent/RO72250A/ro unknown
- 1978-12-18 PL PL1978211890A patent/PL113258B1/pl unknown
- 1978-12-18 DK DK567578A patent/DK144699C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 YU YU02976/78A patent/YU297678A/xx unknown
- 1978-12-18 AT AT0904278A patent/AT367045B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 ZA ZA787054A patent/ZA787054B/xx unknown
- 1978-12-18 CH CH1284178A patent/CH636863A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 GR GR57920A patent/GR70262B/el unknown
- 1978-12-18 HU HU78EI827A patent/HU178528B/hu unknown
- 1978-12-19 CS CS788575A patent/CS207699B2/cs unknown
- 1978-12-19 ES ES476153A patent/ES476153A1/es not_active Expired
- 1978-12-19 DD DD78209925A patent/DD139849A5/de unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230331735A1 (en) | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (3S,4R)-3-ETHYL-4-(3H-IMIDAZO[1,2-a]PYRROLO[2,3-e]-PYRAZIN-8-YL)-N-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)PYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE AND SOLID STATE FORMS THEREOF | |
LaLonde et al. | Structure-based design, synthesis, and characterization of dual hotspot small-molecule HIV-1 entry inhibitors | |
SU843746A3 (ru) | Способ получени аминотиазоловили иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй | |
EP1896497B1 (de) | Verfahren zur diagnose von rheumatischen erkrankungen | |
HU194802B (en) | Process for production of substituted derivatives of 1,2-diamin-cyclobuthen-3,4-dion | |
Gu et al. | Anti-HIV drug development through computational methods | |
JPS591416A (ja) | 坑ウイルス剤 | |
Pathade et al. | Synthesis, Molecular Docking Studies of Novel 4-(Substituted Phenyl Amino)-6-(Substituted Aniline)-N’-Aryl-1, 3, 5-Triazine-2-Carbahydrazide Derivatives As Potent Antitubercular Agents | |
US8614231B2 (en) | Immunosuppressor based on the blockage of TCR-Nck interaction | |
DK144699B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenyl-1h-perimidiner eller salte heraf | |
WO2011139636A1 (en) | Small molecule inhibitors of functions of the hiv-1 matrix protein | |
Walker | Accelerated mortality in young NZB/NZW mice treated with the interferon inducer tilorone hydrochloride | |
CA1112648A (en) | 2-[3,4-disubstituted-phenylimino]-imidazolidines | |
Wilkinson et al. | Improved guanide compounds which bind the CXCR4 co-receptor and inhibit HIV-1 infection | |
Long et al. | Identification of a potential inhibitor of the FIV p24 capsid protein and characterization of its binding site | |
WO1996040093A2 (en) | Bis phenol or phenozy compounds for immune modulation | |
DK144911B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-dihydro-2-phenyl- 1h-perimidiner eller salte heraf | |
US4294964A (en) | 2-Aryl-1H-perimidines | |
JPH07196508A (ja) | 移植片対宿主疾患の治療のための医薬組成物 | |
CS207700B2 (cs) | Způsob výroby nových 2-aryl-1H-perimidinových sloučenin | |
FI66361C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av saosom avstoetning motstaoende aemnen anvaendbara 2,3-dihydro-2-fenyl-1h-perimidiner | |
Balakumar | Design, Synthesis, Characterization and Biological Evaluation of Some Novel Benzimidazole Schiff Base Derivatives as Antitubercular Agents Targeting Glutamine Synthetase 1 | |
Cerney | Synthesis of octavalent glycodendrimers as potential HIV inhibitory agents | |
KR820000865B1 (ko) | 2-아릴-1h-페리미딘 유도체의 제조방법 | |
Ayyamperumal | Design, Synthesis, Characterization and Biological Evaluation of Some Novel Thiadiazole (Schiff’s Base) Derivatives as Antitubercular Agents against Glutamine Synthetase I |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |