CS207700B2 - Způsob výroby nových 2-aryl-1H-perimidinových sloučenin - Google Patents
Způsob výroby nových 2-aryl-1H-perimidinových sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CS207700B2 CS207700B2 CS794191A CS419179A CS207700B2 CS 207700 B2 CS207700 B2 CS 207700B2 CS 794191 A CS794191 A CS 794191A CS 419179 A CS419179 A CS 419179A CS 207700 B2 CS207700 B2 CS 207700B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- perimidine
- compounds
- formula
- mice
- day
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- YFOOEYJGMMJJLS-UHFFFAOYSA-N 1,8-diaminonaphthalene Chemical compound C1=CC(N)=C2C(N)=CC=CC2=C1 YFOOEYJGMMJJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- NNESIWUNPNCERG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2,3-dihydro-1h-perimidine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(N1)NC2=C3C1=CC=CC3=CC=C2 NNESIWUNPNCERG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C=C1 BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 8
- -1 2-substituted-2,3-dihydro-1H-perimidine compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 3
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 3
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- VQHBDGIIHYIOAB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-1h-perimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N1)=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23 VQHBDGIIHYIOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPEJMJCUOXHVRM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-perimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(N1)=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23 VPEJMJCUOXHVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIHHKMSKGPUGLR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethylsulfanyl)phenyl]-2,3-dihydro-1H-perimidine Chemical compound FC(SC1=CC=C(C=C1)C1NC=2C=CC=C3C=CC=C(N1)C=23)(F)F GIHHKMSKGPUGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXLJLJJNISGKPN-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-perimidine Chemical compound C1=CC=CC=C1C(N1)=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23 KXLJLJJNISGKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000005052 perimidines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHBWYQRKOUBPCA-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-phenylurea Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 JHBWYQRKOUBPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVIAYZHSWMDSV-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-1h-perimidine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(N1)=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23 KUVIAYZHSWMDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPZNBSCKVIFFJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-2,3-dihydro-1h-perimidine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(N1)NC2=C3C1=CC=CC3=CC=C2 PNPZNBSCKVIFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYDAUEXKAFVRJS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1h-perimidine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(N1)=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23 YYDAUEXKAFVRJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRYDENSZNBLAKU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)-1h-perimidine Chemical compound BrC1=CC=CC(C=2NC=3C=CC=C4C=CC=C(C=34)N=2)=C1 LRYDENSZNBLAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJDYQGIUDXFEBG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-1h-perimidine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(N1)=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23 DJDYQGIUDXFEBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSRRRCGJBGQBDM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-2,3-dihydro-1h-perimidine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(N1)NC2=C3C1=CC=CC3=CC=C2 YSRRRCGJBGQBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYZVDBPJDCCYMN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2,3-dihydro-1h-perimidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(N1)NC2=C3C1=CC=CC3=CC=C2 KYZVDBPJDCCYMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZUXWYADBJEMTE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-2,3-dihydro-1h-perimidine Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1C(N1)NC2=C3C1=CC=CC3=CC=C2 PZUXWYADBJEMTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYJCNWQXQAONLO-UHFFFAOYSA-N 4-(trichloromethoxy)benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(OC(Cl)(Cl)Cl)C=C1 LYJCNWQXQAONLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQNVDQZWOBPLQZ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(C=O)C=C1 XQNVDQZWOBPLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKJWAZZCGZQPTA-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzoyl fluoride Chemical class FC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 UKJWAZZCGZQPTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQRMQSZDZHOFAD-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenecarbothioic s-acid Chemical compound OC(=S)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AQRMQSZDZHOFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXLNFFBYPUFBCX-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenecarbothioyl chloride Chemical class FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=S)C=C1 OXLNFFBYPUFBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTOLKGNLPROAEY-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)thiobenzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=S)C=C1 LTOLKGNLPROAEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHICCUXQJBDNRN-UHFFFAOYSA-M 4-iodobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(I)C=C1 GHICCUXQJBDNRN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových 2-aryl-1H-perimidinových sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
V předchozích publikacích byly popsány 2-eubstituované-IH-perimidinová sloučeniny a 2-substituované-2,3-dihydro-IH-perimidinové sloučeniny, které se liěí od sloučenin podle vynálezu.
Článek v Proč. Am. Assn. Cancer Res. J, 319 (1962) referuje o kancerostatické aktivitě 2-(3,4-dlchlorfenyl)-1H-benzo[deJchinazolinu, stejné sloučeniny, jako je 2-(3,4-dichlorfenyl) -1H-perimidin. Článek výslovně uvádí, že sloučenina je neúčinná při perorálním podání.
Článek v J. Het. Chem. J_, 108 (1964) je následující studie inspirovaná svrchu uvedeným článkem. V této studii byla syntetizována série 2-aryl-2,3-dihydro-1H-perimidinů. V této sérii byly:
2-(p-chlorfenyl)-2,3-dihydro-1H-perimidin
2-(3,4-dichlorfenyl)-2,3-dihydro-1 H-perimidin
2-(p-bromfenyl)-2,3-dihydro-1 H-perimidin.
Práce nic neříká o nějaká užitečnosti těchto sloučenin.
Avšak užitečnost sloučenin svrchu uvedených sérií je popsána v J. Med. Chem. 9 (4),
599 (1966). Tři zkoumané sloučeniny měly malou antineoplastickou aktivitu.
Článek v <J. Org. Chem. 36, č. 11, 1 477 (1971) popisuje mezi jiným 2-subetituované-IH-perimidiny a jejich p-toluensulfonátová soli včetně 2-fenyl-IH-perimidinu, 2-(p-chlorfenyD-IH-perimidinu, a 2-(p-metylfenyl)-1H-perimidinu a Jejich p-tolueneulfonátová soli. Tato citace nic neříká o jejich užitečnosti. Podobně článek v Reakte. Spoeobnost, Org. Soedin. 6 (1) 47 až 54 (1969) (Eng.) popisuje 2-fenyl-IH-perimidin, 2-(p-tolyl)-1H-perimidin, 2-(p-bromfenyl)-1H-perimidin a 2-(m-bromfenyl)-1H-perimidin, ale neprohlaSuje nic o jejich použitelnosti.
Oba následující odkazy sa principiálně vztahuji na výrobu 1,2-dlsubstituovaných perimidinů.
Sovětský patent č. 504 770 referuje o perimidinech,která mají biologickou aktivitu a mohly by najít použití v medicíně, ale nejsou zde žádná poznámky ani odkazy, která by autentizovaly tento komentář, který se mimoto vztahuje pouze na 1,2-dieubetltuovaná slouče niny.
Khim. Parm. Zhur., 11 (5) 87 až 93 (1977) popisuje účinnost 1,2-disubstituováných perlmidinů a 2-(3,4-dimetoxyfenyl)perimidinu na centrální nervový systém.
Sloučeniny podle vynálezu ee odlišují od sloučenin v těchto publikacích tím, že jsou nesubstituovány v poloze 1 a sloučeniny, vyrobená způsobem podle vynálezu, mají dalěí subatltuenty na fenylovám kruhu. Mimoto ee vynález soustřeďuje na potlačení imunologická reakce u savců, což je odlišná od účinnosti na centrální nervový systém nebo od kancerostatická aktivity.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 2-aryl-1H-perimidinových sloučenin obecného vzorce I
HN-R
kde
R znamená skupinu obecného vzorce
NH kde
R1 znamená skupinu -CFj, -OCFj, -SCFj nebo -OCgFij v poloze msta nebo para a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačený tím, že se kondenzuje 1,8-diamlnonafta lan vzorce IV
NHj NH2 (IV) z acylovou sloučeninou obecného vzorce V kde
R1 má svrchu uvedený význam.
(V)
Ve vzorci I, uhlíkový atom skupiny obecného vzorce
NH je vždy uprostřed mezi 2 dusíkovými atomy, takže vzorec I určuje jenom jeden typ struktury (III) kde
R1 mé svrchu uvedený význam.
Obdobné látky jsou popsány v J. Het. Chem. J., 108 (1964), <J. Org. Chem. 36 (11),
477 (1971) a v odkazech citovaných v obou článcích.
Většina sloučenin vzorce V, které se užívají jako výchozí materiály jsou známé slouěeniny a všechny jsou připravovány konvenčními způsoby, m- a p-trifluormetoxybenzoylfluoridy jsou připraveny chlorací alkyl-m- nebo p-metoxybenzoátu a uvedením do reakce vzniklého mnebo p-trichlormetoxybenzoylchloridu se směsí SbF-j nebo SbCl^. m- a p-trifluormetylthiobenzoylchloridy se připravují uvedením do reakce s alkyl-m- nebo p-jodbenzoátu s Hg(SCF3)2, hydrolýzou výsledného alkyl-m- nebo p-trifluormetylthiobenzoátu a převedením volné kyseliny na kyselý chlorid působením například SOC12. Odpovídající aldehydy jež se používají k výrobě sloučenin vzorce III se vyrábějí z acylhalogenidů běžnými způsoby.
Slouěeniny vzorce I jsou užitečné k potlačení Imunologických reakcí u savců. Takové potlačení zahrnuje potlačeni imulologické reakce vyvolané kdykoli savčí tělo vytváří protilátky a reaktivní buňky jako reakci na přítomnost cizorodé bílkoviny (proteinu). Praktická aplikace imunosupresivní bílkoviny je rozličná. Významnou aplikaci imunosupresivnl aktivity je transplantace orgánů, ale imunosupresivní účinek může být s výhodou použit v terapii různých nemocí kolektivně označovaných jako autoimunní choroby. Autoimunnl choroby zahrnují autoimunní hemolytickou anemii, idiopatickou thrombocytopenickou purpuru, lupus erythromatoeus, lupoidní hepatltidu, lupusovou nephritidu, glomerulonephritidu, nephrotický syndrom, Goadpastrův syndrom, Wegenerovu granulomatózu, sklerodermii, Sasarovu chorobu, Psoriasu, uveitidu, reumatoidnl arthritidu, ulcerativní kolitidu, thyreoiditidu a příušnicovou orchitidu.
Látky vzorce I se mohou aplikovat jak per os, tak parenterálně. Přesné množství aktivní látky jež má být použito je při použití jednotlivých sloučenin různé. Avšak sloučeniny mají vysoký therapeutický index, takže účinné, netoxické dávky mají v každém případě ěiroký rozsah. V závislosti na testovacím systému se tento rozsah pro účinnější členy testované série pohybuje od méně než 1,6 mg/kg/den do 25 mg/kg/den. Ostatní sloučeniny série vyžadují větěí dávky až do 100 mg/kg/den nebo více u malých savců. Daný vztah mezi dávkami pro malá a velká zvířata, který je popisován u jiných látek, například lidská dávka imunosupresivní látky azathrioprinu je obvykle 1 až 2 mg/kg, zatímco pro myš je přibližně 50 mg (viz také Cancer Chemotherapy Reports 50: 219, /1966/1, předpokládané účinné lidské dávky by měly být odpovídajícím způsobem nižší než u malých savců, od 0,5 do 10 mg/kg/den.
Sloučeniny vzorce 1 jsou nejlépe aplikovány jako farmaceutické přípravky. Farmaceutické přípravky jsou dobře známy ve farmaceutická praxi. Fři přípravě přípravků se současnými
207700 4 aktivními sloučeninami vzorcel,je zvolené sloučenina smíšena a nosičem,jako je laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, aannitol, škroby, akáciové pryž, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, metylcelulóza, škrob, atearan hořečnatý nebo minerální olej. Přípravky mohou být vyrobeny jako tablety, suspenze nebo kapsle. Pro parenterálni použití jsou přípravky formulovány jako injekční roztoky.
Preferovaný přípravek je takový, který v jediná dávková formě upravená pro psrorální aplikaci k získání imunosupresivního účinku imunosuprtsivní, netoxické množství v rozsahu od 10 do 1 000 mg účinná látky · farmaceutický nosič.
Vynález bude oavštlen následujícím příkladem.
Příklad 1
Výroba 2,3-dlhydro-2-(p-třifluormetylfenyl)-1H-psrimidinu
Roztok, obsahující 15,8 g (0,10 molu) 1,8-diaminonaftalenu, 17,4 g (0,10 molu) p-trifluormetylbenzaldehydu a 1 litr xylenu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 24 hodiny. Pak ee rozpouštšdlo odpaří ve vakúu, čímž ee získá 37,5 g surového produktu, který ee čistí na sloupci eilikagelu, který se vymývá toluenem, čímž ae ve výtěžku 73 % získá 22,93 g výsledného produktu o teplotě tání 1Ί9 až 122 °C. Hmotnostní spektrum m/e 314.
Analýza pro vypočteno: 68,78 % C, 4,17 % H, 8,91 56 N;
nalezeno: 68,69 % C, 4,40 % H, 9,11 56 N.
Příklad 1a
Způsob výroby 2,3-dihydro-2-(p-trifluormetoxyfenyl)-1H-periaidinu
8,0 St LJ. 0,0506 molu 1,8-diaminonaftalenu a 9,62 g, tj. 0,0506 molu p-trifluormetoxybenzaldehydu ee uvede v reakci způsobem podle příkladu 1, čímž se ve výtšžku 34,4 % získá po překrystalování 5,76 g výsledného produktu o teplotě tání 103 až 105 °C, hmotnostní spektrum m/e 330.
Příklad 1b
Způsob výroby 2,3-dihydro-2-(p-trifluormetylthiofenyl)-1H-perimidinu
4,68 g, tj. 0,0296 molu 1,8-diaminonaftalenu a 4,98 g, tj 0,0296 molu p-trifluormetylthiobenzaldehydu se uvede v reakci způsobem podle příkladu 1, čímž se ve výtěžku 53,2 % získá 5,45 g výsledného produktu o teplotě tání 133 až 134 °C,'hmotnostní spektrum m/e 346. Analýza pro C,θΗ,^NgSF3 vypočteno: 62,42 % C, 3,78 56 H, 8,09 56 Nj nalezeno: 62,15 % C, 4,01 % H, 8,06 % N.
Hemaglutininový test u myši při perorálnlm podání
Skupiny po 5 švýcarských myších samců o hmotnosti 20 g se od sebe oddělí a podá se jim nitrožilně 5x 10 červených krvinek ovce. Krvinky pro toto podání se připraví z ovčí krve v Alseverově roztoku, pak se promyjí třikrát 0,85% chloridem sodným a znovu se uvedou v suspenzi v tomtéž roztoku. Perorálně se podá v dávce 0,1 ml po 9 dní zkoumaná látka v roztoku v polyetylénglykolu 400, přičemž účinná látka se počne podávat 3 dny před injekcí červených krvinek. Užije se několika dávek pro každou sloučeninu, přičemž každá dalěi dávka je dvojnásobkem dávky předchozí. Kontrolní skupina myěí obdrží pouze injekci červených krvinek a perorálně místo účinné látky pouze rozpouštědlo. 6 dnů po injekcích antigenu se odebere myším krev a séra z každé skupiny 5 myší se smísí. Po inaktivaci komplimentu se stanoví v sérech obsah hemaglutininu standardními postupy, přičemž se užije smšs ředění v chloridu sodném, který obsahuje zkoumané sérum a 0,5 % suspenze ovčích červených krvinek. Každé následující ředění má poloviční obsah uvedených látek ve srovnání s předchozím ředěním. Zkoušky se provádějí na podložkách z plastické hmoty. Na těchto podložkách se roztoky inkubují 3 hodiny při teplotě 37 °C, načež se stanoví stupeň hemaglutinace. V případě, že dojde k více než čtyřnásobnému (75%) nebo většímu snížení protilátek ve zkoumaném séru ve srovnáni s kontrolním sérem, pokládá se výsledek za statisticky významný. Výsledky se vyjádřují jako minimální účinná dávka (MED), což je nejnižší dávka, která způsobí snížení obsahu protilátek na 75 % nebo vyšší.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1: (MED je minimální účinná dávka, snižující tvorbu protilátek alespoň o 75 % při perorálním podání PO.)
Tabulka I
Sloučenina MED mg/kg x9 PO
2.3- dihydro-2-(p-trifluormetylfenyl)-1H-perimidin 25
2.3- dihydro-2-(p-trifluormetoxyfenyl)-1H-perimidin 6,25
2.3- dihydro-2-(p-trifluormetylthiofenyl)-1H-perimidin 12,5
Stanovení v jednotlivých sérech
V průběhu těchto pokusů byl předchozí postup modifikován tak, že bylo v jedné skupině užito vždy 10 myší místo původních 5 myší. Myším byla odebrána krev stejně jako svrchu, avšak obsah protilátek byl stanoven v jednotlivých sérech místo ve směsi sér. Pro každou skupinu 10 myší byla vypočítána střední hodnota hemaglutininu (log2) + S. E. a hodnota p pomooí Studentova testu t. Výsledky byly srovnávány s kontrolní skupinou. Přitom byla hledána dávka účinné látky, která statisticky významně (p<0,05) snižuje titr protilátek. Účinné látky byly podávány perorálně nebo podkožně 10 dní počínaje od 3 dnů před podáním suspenze červených krvinek, a to v roztoku, který sestával z chloridu sodného s obsahem 0,125 % metylcelulózy a 0,2 % neiontového emulgátorů. Stanovení bylo prováděno 7 dní po injekci krvinek.
Reakce hostitele na štěp (GVH)
Při tomto testu byly podány parenterálně myším slezinové buňky (C57BL) myším hybridního kmene F, (C57BL x C3H). V tomto případě myěí, kterým jsou slezinové buňky podány tyto buňky neodmítají, protože hybridní kmen rozeznává příbuzný antigen C57BL jako svůj vlastní Takto podané buňky však zvyšují reakci tkání příjemce na antigeny, odvozené od C3H. V důsledku toho se slezina příjemce zvětší. V případě, že se podaří zabránit imunologické odpovědi, nedojdé k tomuto zvětšení sleziny. Z tohoto důvodu je možno užít hmotnost sleziny jako míru GVH v důsledku potlačení imunologické reakce.
Při pokusech bylo užito modifikace původního Simonsova postupu (Ann. N. Y. Acad. Sci. 73:834, 1958). Tímto způsobem je možno získat větší množství slezinných buněk při použití homogenizátoru (Waring blandors). Při tomto způsobu získávání slezinných buněk postup probíhá zcela automaticky. Užívá se dvojího homogenizování po 6 sekundách, přičemž se užívá 25 C57BL slezin ve 23 ml roztoku chloridu sodného. Tento postup je dostatečný k uvolnění buněk z pojivové tkáně. Táto tkáň se odstraní filtrací přes několik vrstev mulu. Buněčná suspenze, připravená tímto způsobem se standardizuje v Levy-Hausserově komoře tak, aby obsahovala 6 x 10® buněk s jádrem v 1 ml. Pak se skupinám po 10 myších C57BL x C3H o hmotnosti 16 až 18 g podá tato suspenze intraper!toneálnš v celkovém obsahu 1 ml. Podávání účinných látek se provádí perorálně nebo podkožně v objemu 0,2 ml, a to od 3 dnů před injekcí buněk a pak denně 13 dní. Kontrolním zvířatům se podají pouze buňky a rozpouštědla. Sleziny ee odstraní a zváží 10 dnů po injekci buněk. Výsledky se vyjádří jako hmotnost sleziny/g tělesné hmotnosti.
Uvedené injekce působí malé zvětšení sleziny, je možno hmotnost sleziny užít ke stanovení 100% potlačení reakce GVH. Způsob výpočtu je uveden v následujícím příkladu pro myši, jimž byla podána srovnávací sloučenina, potlačující imunologickou reakci.
| Ošetření kontrolní sloučeninou | mg sleziny/g tělesné hmotnosti + SEX) | % inhibice“) |
| 1 -(6-me toxy-2-benzothiazolyl)-3-fenylmočovina (J. lled. Chem. 12. 1 016 až 1 018 /1969/), 12,5 mg/kg x 13 (perorálně) | 6,86 i 0,80xxx) | 74 |
| žádné (GVH kontrola) | 11 ,55 ± 1,01 | 0 |
| žádné (syn. kontrola) | 5,20 i 0,37 | 100 |
| žádné (normální kontrola) | 4,16 í 0,17 | - |
x) Průměr ze skupin 5 myší „ (GVH kontroly - ošetřené myši) xx) - x 100 = % inhibice (GVH kontrola - syn kontrola) xxx) p<0,01 ve srovnání s GVH kontrolou
Protože v praxi bylo zjištěno, že syngeneické a normální kontroly se od sebe jen velmi málo liší v různých pokusech, byla pro výpočty užita celková hodnota (4,8), které byla odvozena při opakovaných výpočtech při použití čtyř od sebe odlišných syngeneických kontrolních skupin (5,20 i 0,37, 4,99 ± 0,39, 4,42 ± 0,13, 4,66 ♦ 0,12) a byla pokládána za skupinu obsahující 20 myší.
Test na artritis při použití adjuvans u krys
2-(p-Trifluormetylfenyl)-1H-perimidinhydrochlorid byl zkoumán na svou schopnost otok zadní tlapy a poškození kosti v důsledku otoku, který byl vyvolán podáním adjuvans u krys. Aby bylo možno kvantitativně vyjádřit inhibici otoku, byly definovány dvě fáze zánětu:
1. primární a sekundární zánět v zadní tlapě, do níž byla podána injekce a 2. sekundární zánět zadní tlapy, do niž nebyla podána injekce. Tento zánět se vyvíjí obvykle 9 dní po vyvolání zánětu v tlapě, do níž byla podána injekce. Snížení druhého typu zánětu ukazuje na potlačení Imunologické reakce, jak bylo popsáno v publikaci Chang, Arth. Rheum. 20,
135 až 1 141 (1971). Fenoprofen v dávce 30 mg/kg byl užit jako standardní protizánětlivá sloučenina pro srovnávací vyhodnocení. (Nickander a další, Med. Proč. Annual FASEB Mtgs., duben 1971, ABS#205.)
Artritida svrchu uvedeného typu byla vyvolána u krysích samců kmene Lewis-Wistar o hmotnosti 200 až 210 g tak, že samcům byla podána jednotlivé subplantární injekce do pravé zadní tlapy, injekce obsahovala 0,1 ml 0,5% suspenze teplem usmrcených, lyofilizovaných Mycobacterium tuberculosis (Calbiochem. Perrigen-C) v minerálním oleji. Postup je modifikací metody, uvedené v publikaci Winter a další, Arth. Rheum. 9: 394 až 397 (1966). Jedné skupině 5 krys (TB kontroly) byla podéna pouze tato injekce. Dalěi skupina 5 krys byla ponechána bez jakéhokoli ošetření (normální kontroly). Každá ze zkoumaných látek byla uvedena v 1% suspenzi v karboxymetylcelulóze a podávána sondou skupinám po 5 krysách denně v dávce 30 mg/kg, a to od prvního dne po dobu ,7 dnů po podáni injekce adjuvans. Objem tlap byl měřen při použití digitálního voltmetru a přístroje Statham pressure transducer pro přenášení tlakových hodnot. Objemy obou zadních tlap byly měřeny ve dnech 2, 4, 7, 9, 11, 14, 16 a 18. Rentgenové snímky byly získány v den 18 po usmrcení zvířat. Objemy tlapy, do níž nebyla podána injekce byly měřeny ode dne 9 do dne 18 a jsou zaznamenány v následující tabulce.
Tabulka
Ošetření Objem tlapy, do niž nebyla podána injekce ode dne 9 do dne 18 den 9 den ! 1 den 14 den 16 den 18 (normální
| kontroly) | 1,99 í 0,063 | 2,13 i | 0,08 | 2,08 | í 0,053 | 2,15 ± 0,056 | 2,01 | í 0,95 |
| TB kontroly | 1,94 í 0,028 | 2,02 í | 0,037 | 2,69 | í 0,106 | 3,26 í 0,202 | 3,65 | í 0,227 |
| fenoprofen | 1,97 í 0,023 | 2,11 i | 0,07 | 2,38 | í 0,099 | 2,7 ± 0,107 | 2,67 | i 0,128 „ |
| (23% | inhibice)*) |
objem ošetřených zvířat - objem u normálních kontrol x) % inhibice = 1--x 100 objem u TB kontrol - objem u normálních kontrol
Při zkoumání rentgenových snímků tlap, do nichž byla nebo nebyla podána injekce ukázalo, že u zvířat, ošetřených 2-(p-trifluormetylfenyl)-1H-perimidinhydrochloridem, nedošlo k žádnému poškození kostí, toto poškození bylo však velmi zřetelné u TB kontrol.
Claims (2)
1. Způsob výroby nových 2-aryl-1H-perimidinových sloučenin obecného vzorce I
NH
R znamená skupinu obecného vzorce kde
R1 znamená skupinu -CF3, -OCF3, -SCFj nebo -OCgF^ v poloze meta nebo para a jejich farmaceuticky přijatelné soli, vyznačený tím, že se kondenzuje 1,8-diaminonafta len vzorce IV nh2 nh2 (IV) s acylovou sloučeninou obecného vzorce V (V) kde
R1 má svrchu uvedený význam.
2. Způsob podle bodu 1 k výrobě 2,3-dihydro-2-(p-trifluormetylfenyl)-1H-perimidinu, vyznačený tím, že se uvede v reakci 1,8-diaminonaftalen s p-trifluormetylbenzaldehydem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS794191A CS207700B2 (cs) | 1977-12-19 | 1979-06-18 | Způsob výroby nových 2-aryl-1H-perimidinových sloučenin |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86173277A | 1977-12-19 | 1977-12-19 | |
| US05/944,434 US4224326A (en) | 1978-09-21 | 1978-09-21 | Immunosuppressive agents |
| CS788575A CS207699B2 (en) | 1977-12-19 | 1978-12-19 | Method of making the noew 2-atyl-1h-perimidine compounds |
| CS794191A CS207700B2 (cs) | 1977-12-19 | 1979-06-18 | Způsob výroby nových 2-aryl-1H-perimidinových sloučenin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207700B2 true CS207700B2 (cs) | 1981-08-31 |
Family
ID=27179578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS794191A CS207700B2 (cs) | 1977-12-19 | 1979-06-18 | Způsob výroby nových 2-aryl-1H-perimidinových sloučenin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS207700B2 (cs) |
-
1979
- 1979-06-18 CS CS794191A patent/CS207700B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU843746A3 (ru) | Способ получени аминотиазоловили иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй | |
| US6127384A (en) | Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C | |
| EP0767793B1 (en) | N-substituted-(dihydroxyboryl)alkyl purine, indole and pyrimidine derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines | |
| US5141735A (en) | Substituted amino-benzodiazepines having anitviral activity | |
| Buskirk et al. | Effect of uracil mustard and several antitumor drugs on the primary antibody response in rats and mice | |
| CA2063417C (en) | Antiviral composition | |
| US3759921A (en) | Method of suppressing immuneresponse with 1 substituted-3-(2 pyrimidyl)ureas | |
| AU640511B2 (en) | Hexa-n-(o-hydroxybenzyl) neomycin b for inhibiting human retroviruses and for the treatment of aids | |
| JPH01501551A (ja) | 新規な医薬用途 | |
| CS207700B2 (cs) | Způsob výroby nových 2-aryl-1H-perimidinových sloučenin | |
| EP1314429A2 (en) | Use of an antiretroviral compound to manufacture a medicament for the treatment of sjogren's syndrome, systematic lupus erythematosis, scleroderma, or juvenile rheumatoid arthritis | |
| IE913898A1 (en) | The use of thiazoloisoindolinone derivatives as antiviral¹medicaments | |
| CS207699B2 (en) | Method of making the noew 2-atyl-1h-perimidine compounds | |
| US3641049A (en) | Imidazoline-2-thiones | |
| US3509208A (en) | Arylacyl-omega-aminocarboxylic acids | |
| JPS63264527A (ja) | 抗エイズウイルス剤 | |
| SU895290A3 (ru) | Способ получени N-2-(6-оксибензтиазолил)-N'-фенилмочевин | |
| US3578666A (en) | Substituted imidazolines,pyrimidines and diazepines | |
| JPS61126026A (ja) | イソキノリンスルホン酸アミドを有効成分とする抗癌剤 | |
| DK144911B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-dihydro-2-phenyl- 1h-perimidiner eller salte heraf | |
| US3997594A (en) | Hydroxamic acids of alicyclic amino acids | |
| US4670442A (en) | Isoquinoline derivatives as immune regulants | |
| FI66361B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av saosom avstoetning motstaoende aemnen anvaendbara 2,3-dihydro-2-fenyl-1h-perimidiner | |
| US4413126A (en) | Preparation of isoquinoline derivatives useful as immune regulants | |
| EP0695746A2 (en) | Antiviral compounds and pharmaceutical compositions |