CS207699B2 - Method of making the noew 2-atyl-1h-perimidine compounds - Google Patents
Method of making the noew 2-atyl-1h-perimidine compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CS207699B2 CS207699B2 CS788575A CS857578A CS207699B2 CS 207699 B2 CS207699 B2 CS 207699B2 CS 788575 A CS788575 A CS 788575A CS 857578 A CS857578 A CS 857578A CS 207699 B2 CS207699 B2 CS 207699B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- perimidine
- compounds
- preparation
- formula
- reacted
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- -1 m-trifluoromethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- UNDUSVBXIVZGOQ-UHFFFAOYSA-N 1h-perimidin-2-amine Chemical class C1=CC(NC(N)=N2)=C3C2=CC=CC3=C1 UNDUSVBXIVZGOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 36
- YFOOEYJGMMJJLS-UHFFFAOYSA-N 1,8-diaminonaphthalene Chemical compound C1=CC(N)=C2C(N)=CC=CC2=C1 YFOOEYJGMMJJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000005052 perimidines Chemical class 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VQHBDGIIHYIOAB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-1h-perimidine Chemical class C1=CC(C)=CC=C1C(N1)=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23 VQHBDGIIHYIOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLLGZSXMMPKRFI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-perimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2NC=3C=CC=C4C=CC=C(C=34)N=2)=C1 JLLGZSXMMPKRFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXLJLJJNISGKPN-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-perimidine Chemical compound C1=CC=CC=C1C(N1)=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23 KXLJLJJNISGKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHBWYQRKOUBPCA-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-phenylurea Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 JHBWYQRKOUBPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJDYQGIUDXFEBG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-1h-perimidine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(N1)=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23 DJDYQGIUDXFEBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYNMVASVFWXKSK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1h-perimidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(N1)=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23 PYNMVASVFWXKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYZVDBPJDCCYMN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2,3-dihydro-1h-perimidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(N1)NC2=C3C1=CC=CC3=CC=C2 KYZVDBPJDCCYMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPEJMJCUOXHVRM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-perimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(N1)=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23 VPEJMJCUOXHVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- LYJCNWQXQAONLO-UHFFFAOYSA-N 4-(trichloromethoxy)benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(OC(Cl)(Cl)Cl)C=C1 LYJCNWQXQAONLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKJWAZZCGZQPTA-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzoyl fluoride Chemical compound FC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 UKJWAZZCGZQPTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQRMQSZDZHOFAD-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenecarbothioic s-acid Chemical compound OC(=S)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AQRMQSZDZHOFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXLNFFBYPUFBCX-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenecarbothioyl chloride Chemical class FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=S)C=C1 OXLNFFBYPUFBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHICCUXQJBDNRN-UHFFFAOYSA-M 4-iodobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(I)C=C1 GHICCUXQJBDNRN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CREHACCKBXNWPL-UHFFFAOYSA-N Cl.FC(OC1=CC=C(C=C1)C=1NC=2C=CC=C3C=CC=C(N1)C23)(F)F Chemical compound Cl.FC(OC1=CC=C(C=C1)C=1NC=2C=CC=C3C=CC=C(N1)C23)(F)F CREHACCKBXNWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101100441092 Danio rerio crlf3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 108010058683 Immobilized Proteins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vpiález se týká způsobu výroby nových 2-aryl-1H-perimidinových sloučenin a jejich farmaaeuticky přijatelných solí.
V předchozích publikacích byly popsány 2-substituovťmé-IH-perimidinové sloučeniny a 2-substituovetoé-2,3-dihydro-1H-perimidinové sloučeniny, které se liší od sloučenin podle vynálezu.
Článek v Proč. Am. Assn. Cancer Res. J, 319 (1962) referuje o kancerootatické aktivitě 2-(3,4-yichlor;fenyl)-1H-benzordeJchinazolinu, stejné sloučeniny,jako je 2-(3,4-yichlorfenyl)-1H-perimidin. Článek výslovně uviá^, že sloučenina je neúčinná při perorálním podání.
Článek v J. Hot. Chem. 1, 108 (1964) je následnicí studie inspirovaná svrchu uvedeným článkem. V této studii byla syntetizována série 2-ωrУ—2,3-diiyУгo-1H-perimidinů. V této sérii byly:
2- (p-chlorfenyl )-2,3-dihydro- 1 H-perimidin
2-(3,^dichlorfenyl )-2,3“Уiiydro-) 1 H-perimidin
2- (p-bromenyl) -2,3^ϋ7<1Γ0-1 H-perimidin
Práce nic neříká o nějaké užitečnosti těchto sloučenin.
Avšak užitečnost sloučenin svrchu uvedených sérií je popsána v J. Med. Chem. 9 (4),
599 (1966). Tři zkoumané sloučeniny měly malou antineoplastickou aktivitu.
2Q7699
Článek v J. Org. Chem. 36, Č. 11, 1 477 (1971) popisuje mezi jiným 2-substituované-1H-perimidiny a jejich p-toluensulfonátové soli včetně 2-fenyl-1H-perimidinu, 2-(p-chlorfenyl)-1H-perimidinu a 2-(p-metylfenyl)-1H-perimidiny a jejich p-toluensulfonátové soli. Tato citace nic neříká o jejich užitečnosti. Podobně článek v Reakts. Sposobnoat. Org. Soedin. 6 (1) 47 až 54 (1969) (Eng.) popisuje 2-fenyl-1H-perimidin, 2-(p-tolyl)-1H-perimidin, 2-(p-bromfenyl)-1H-perimidin a 2-(m-bromfenyl)-1H-perimidin, ale neprohlaěuje nic o jejich použitelnosti.
Oba následující odkazy se principiálně vztahují na výrobu 1,2-disubstituovaných perimidinů.
Sovětský patent č. 504 770 referuje o perimidinech které mají biologickou aktivitu a mohly by najít použití v medicíně ále nejsou zde žádné poznámky ani odkazy, které by autentizovaly tento komentář, který se mimoto vztahuje pouze na 1,2-disubstituované sloučeniny.
Khim. Farm. Zhur., 11 (5) 87 až 93 (1977) popisuje účinnost 1,2-disubstituovaných perimidinů a 2-(3,4-dimetoxyfenyl)perimidinů na centrální nervový systém.
Sloučeniny podle vynálezu se odlišují od sloučenin v těchto publikacích tím, že jsou nesubstituovány v poloze 1 a sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, mají dalěí substituenty na fenylovém kruhu. Mimoto se vynález soustřeďuje na potlačení imunologické reakce u savců, což je odlišné od účinnosti na centrální nervový systém nebo od kancerostatické aktivity.
Vynález se týká způsobu výroby nových 2-aryl-1H-perimiďinových sloučenin obecného vzorce I
HN—R
kde
R znamená skupinu vzorce
R1 kde
R^ znamená skupinu -CF^, -OCF^, -SCFj nebo -OC2F^ v poloze meta nebo para a jejich farmaceuticky přijatelné soli, vyznačený tím, že se kondenzuje 1,8-diaminonaftelen vzorce IV
NH2 nh2
(IV) s acylovou sloučeninou obecného vzorce V (V)
kde r! má svrchu uvedený význam a
X znamená atom fluoru, chloru nebo bromu.
Ve vzorci I uhlíkový atom skupiny vzorce
je vždy uprostřed mezi 2 dusíkovými atomy, takže vzorec I určuje jenom jeden typ struktury
(II) kde r1 má svrchu uvedený význam.
Obdobné látky jsou popsány v J. Het. Chem. J, 108 (1964), J. Og. Chem. 36 (11),
477 (1971) a v odkazech citovaných v obou článcích.
Většina sloučenin vzorce V, které se užívají jako výchozí matteiály, jsou známé sloučeniny a všechny jsou připravovány konvenčními způsoby, m- a p-trifuoormetoxybenzzolHuooidy jsou připraveny chlorací alkyl-m- nebo p-metoxybenzoátu a uvedením do reakce vzniklého m- nebo p-trCchOormetoxybenzoylchloridu se smmsí SbFj nebo SbCbj. m- a p-trifuuormetylthiobenzoylchloridy se připravují uvedením do reakce s alkyl-m- nebo p-jodbenzoátu s HgSSC^^, hydrolýzou výsledného alkyl-m- nebo p-trifuoormetylthiobenzoátu a převedením volné kyseliny na kyselý chlorid působením například SOClg.
Sloučeniny vzorce I jsou užitečné k potlačení imunologických reakcí u savců. Takové potlačení zahrnuje potlačení imunologické reakce vyvolané kdykoli savčí tělo vytváří protilátky a reaktivní buňky jako reakci na příoomnost cizorodé bílkoviny (proteinu). Praktická aplikace imшloiuuaoeivní bílkoviny je rozličná. Významnou aplikací imunoieuaoeiiní aktivity je transplantace orgánů, ale imшloiuuaoeivní účinek může být s výhodou pouuit v terapii různých nemocí kolektivně označovaných jako autoimunní ' choroby. Autoimunní choroby zahrnují autoimunní hlmoOytickou anemii, idiopatickou thrombocytopenickou purpuru, lupus erythromatosus, lupoidní hepatitidu, lupusovou nephOtidu, gfimeloιUonolhtOtidu, neplhrotický syndrom, Goodpaatrův syndrom, Wegennrovu granulometózu, sklerodermii, Sasarovu chorobu, ps^i-asu, uveitidu, reumatoidní artritidu, о^пг^^о! kolitidu, thyrloiditidu a příušnicovou oré^itidu.
Látky vzorce I se mohou aplikovat jak per os, tak paren t^rdlně. Přesné mnnoitví aktivní látky jež má být použito je při pouuití jednotlivých sloučenin různé. Avšak sloučeniny maj vysoký terapeutický index, takže účinné, netoxické dávky maj v každém případt široký rozsah. V závislosti na testovacím systému se tento rozsah pro účinné tš členy testované série pohybuje od méně než 1,6 mg/ke/den do 25 mg/kg/den. Ossatní sloučeniny série vyžadují větší dávky až do 100 ^/^/Ριο nebo více u malých savců. Daný vztah mezi dávkami pro malá a velká zvířata, který je popisován u jiných látek, například lidská dávka imunooupre sivní látky azathrioprinu je obvykle 1 až 2 mg/kg, zatímco pro myš je přibližně 50 mg (viz také Cancer Chemotherapy Reporte 50: 219, /1966/), předpokládané účinné lidské dávky by měly být odpovídajícím způsobem nižší než u malých savců, od 0,5 do 10 mg/kg/den.
Sloučeniny vzorce 1 jsou nejlépe aplikovány jako farmaceutické přípravky. Farmaceutické přípravky jsou dobře známy ve farmaceutické praxi. Při přípravě přípravků se současnými aktivními sloučeninami vzorce I, je zvolená sloučenina smíšena s nosičem jako je laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, Škroby, akáciová pryž, fosforečnan vápenatý, alginéty, tragant, želatina, metylcelulóza, škrob, stearát hořečnatý, nebo minerální olej. Přípravky mohou být vyrobeny jako tablety, suspenze nebo kapsle* Pro parenterální použití jsou přípravky formulovány jako injekční roztoky.
Preferovaný přípravek je takový, který v jediné dávkové formě upravené pro perorální aplikaci к získání imunosupresivního účinku imunosupresivní, netoxické množství v rozsahu od 10 do 1 000 mg účinné látky a farmaceutický nosič.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
Výroba 2-(p-trifluorme tylfenyl)-1H-perimidinhydrochloridu
Roztok 31,64 g (0,20 mol) 1,8-diaminonaftelenu v 500 ml benzenu a roztok 20,8 g (0,20 mol) p-trifluormetylbenzoylchloridu v 500 ml benzenu se současně přidají do 500 ml benzenu za silného míchání při teplotě místnosti. Po přibližně 1/2hodinovém míchání se usazenina oddělí a rozetře se s metanolem, získá se 24,6 g hydrochlorldu (35% výtěžek) o teplotě tání 210 °C za rozkladu, hmotnostní spektrum m/e 312.
Analýza pro ciaH 21N2C^F3 vypočteno: 61,99 % C, 3,47 % H, 8,03 % N, 10,17 % Cl, 15,34 % F;
nalezeno: 61,75 % C, 3,59 % H, 8,02 % N, 10,45% Cl, 16,70 % F.
Příklad 2
Výroba 2-(m-trifluormetylfenyl)-1H-perimidinhydrochloridu
15,82 g (0,10 molu) 1,8-diaminonaftelenu a 20,8 g (0,10 molu) m-trifluormetylbenzoylchloridu se uvede v reakci obdobným způsobem jako v příkladu 1, čímž se ve výtěžku 95,4 % získá 33,3 g 2-(m-trifluormetylfenyl)-1H-perimidinhydrochloridu o teplotě tání 280 °C za rozkladu. Hmotnostní spektrum m/e 322.
Analýza pro ciaHi2N2C1F3
| vypočteno: | 61,99 % c, 3,47 % H, 8,03 % N; |
| nalezeno: | 61 ,68 % C, 3,59 % H, 8,13 » N. |
Příklad 3
Výroba 2-(p-trifluormetoxyfenyl)-1H-perimidinhydrochlorid
1,52 g (0,0096 molu) 1,8-diaminonaftalenu se rozpustí ve 25 ml toluenu a kapalina se slije. 2,0 g (0,0096 molu) p-trifluormetoxybenzoylfluoridu se rozpustí ve 25 ml toluenu. Oba roztoky se pak současně přidají do 25 ml toluenu. Vzniklá reakční směs se míchá 4 hodí ny, načež se chroiDatograíií na tenké vrstvě potvrdí, že reakce je ukončena. Reakční srčs se zfiltruje a takto získaný produkt ve formě žluté pevné látky se vysuH, čímž se ve výtěžku 81,4 % získá 2,72 g produktu o bodu tání 195 °C za rozkladu. Hmonoosní spektrtrn r/e 3218, ralé vrcholy v oblasti 361 prokazují stopy zbytku -OClftJlg.
Arnlýza pro С^Н^Л0 vypočteno: 62,07 % C, 3,47 % H, 8,04 % N, 21,82 % F; nalezeno: 61,81 % C, 3,58 % H, 8,13 % N, 21,59 % F.
Příklad 4
Výroba 2-(p-trflloorae tythhiffnyyl)-1H-periaidirhydrochloridu
14,59 g (0,092 rolu) 1 ,8-ěitrinonoa'talenu a 22,2 g (0,092 rolu) --0offluoraetyl0hhibenzoolchlorhdu se uvede v reakci způsobem podle příkladu 3, čírž se ve výtěžku 91,0 % získá 31,86 g produktu o teplotě tání 270 °C za rozkladu. Hnaonnotní spektrum rze 344. Tento produkt se uvede v suspenzi v 500 rl toluenu a ríchá se přibližně 2 hodiny, pak se oddělí filtrací, čírž se ve výtěžku 87,4 % získá 30,6 g produktu o teplotě tání 270 °C za rozkladu. Tento produkt se znovu uvede v suspenzi v 750 rl toluenu, roztok se vaří 2 hodiny a pak se zfilOolje, čírž se ve výtěžku 84,8 % získá 29,7 g výsledného produktu.
Aialýza pro C , gH^ClF^NgS vypočteno: 56,77 %C, 3,18 % H, 7,36 % N;
nalezeno: 56,57 % C, ^3^7 % H, 7,40 % Ní.
Příklad 5
Výroba 2- (p-pentafluore toxyfenyl)-1H-ppr iaidin]hylroohlorhdu
1,04 g (0,00656 rolu) 1,8-dhtrinonoatalenl a 1,8 g (0,00656 rolu) p-p benzoilchlorhěl se uvede v reakci způsober podle příkladu 3, čírž se ve výtěžku 82,7 % získá 2,25 g výsledného produktu o teplotě tání 240 °C za rozkladu. Hna0noitní spektrum r/e 378.
Analýza pro C^H^ClF^NgO vypočteno: 55,02 % C, 2,92 % H, 6,75 % N, 22,90 % F; nalezeno: 54,82 % C, 3,15 % H, 6,49 % N, 23,20 % F.
HeшrtlLlinhnivý test u ryši při perorálnír podání
Skupiny po 5 Švýcarských ryších sarců o haoOnoiti 20 g se od sebe oddělí a podá se jir n^rožlAné 5x10? červených kovhoek ovce. Krvinky pro toto ^dání se ,p^raví z ovčí krve v Alseverově roztoku, pak se proryyí třikrát 0,β5% chlorider sodnýr a znovu se uvedou v suspenzi v tortéž roztoku. Perorálně se podá v dávce 0,1 rl po 9 dní zkoumaná látka v roztoku v -olletlléogllkill 400, přičerž účinná látka se počne podávat 3 dny před , injekcí červených krvinek. Užžje se několika dávek pro každou sloučeninu, přičerž každá další dávka je dvojnásobker dávky předchozí. Koonrolní skupina ryší obdrží pouze injekci červených krvinek a perorálně rísOo účinné látky pouze rozpouštědlo. 6 dnů po injekcích antigenu se odebere myším krev a séra z každé skupiny 5 ^£ί se srísí. Po ^aktivaci korplerentu se stanoví v sérech obsah hemaglllinhnu sttodarěníai posO-upi, přičerž se užije srěs ředění v chloridu sodnér, který obsahuje zkoumané sérurn a 0,5 % suspenze ovčích červených krvinek. Každé následující ředění má poloviční obsah uvedených látek ve srovnání s předchozím ředěním. Zkoušky se provádějí na podložkách z plastické hmoty. Na těchto podložkách se roztoky inkubuj 3 hodiny při teplotě 37 °C, načež se stanoví stupeň hemmalutinace. V případě, že dojde k více než čtyřnásobnému (75 %) nebo většímu snížení piroillátek ve zkoumaném séru ve srovnání s kontrolním sérem, pokládá ae výsledek za statisticky významný· Výsledky'se vyjadřuj jako minimminí účinná dávka (Ш2)), což je nejnižší dávka, která způsobí snížení obsahu protilátek na 75 % nebo vyěší.
Výsledky zkoumání perimidinových derivátů obecného vzorce I na schopnost snižovat tvorbu protilátek jsou shrnuty v následuje! tabulce I. Ve srovnání je možno uvést, azathioprin (IMURA), který se v současné době užívá klinicky pro potlačení imvuiooogické reakce má minimminí účinnou dávku 100 m?/kg x 9 při steOném provedení zkoušky.
Tabulka I
Sloučenina
Minimmáni účinná dávka mg/kg x 9 PO
2- (p-trifuoorme tilfenyl) -1H-perimidinhyldoohlorid6,25
2-(m-triftuormetylfenyl)-1H-peгimiěinhyěrochloriě100
2-(p-trif lome touyf eny)--1H-perimiěiolyěrofluorid<100
2- (p-toiftuoometylthioienyl)-1H-perimidin}lУldOohloriě<100
2- (p-pentafluoretoxyfenyl)-1H-per imldin^lУlěoohlorid
100
Stanovení v jednotlivých sérech
V průběhu těchto pokusů byl předchozí postup mocdfikován tak, že bylo v jedné skupině užito vždy 10 měl místo původních 5 mlš. M^ím byla odebrána krev stejně jako svrchu, avšak obsah protilátek byl stanoven v jednotlivých sérech místo ve směěi sér. Pro každou skupinu 10 myší byla vypočítána střední hodnota lemrglutioiou (loga) ± S. E. a hodnota p pomooí Studentova testu t. Výsledky byly srovnávány s kontrolní skupinou. Přioom byla hledána dávka účinné látky, která statistceky významně j <0,05) snižuje titr protilátek. Účinné látky byly podávány perorálně nebo podkožně 10 dní počínaje od 3 dnů před podáním suspenze červených krvinek, a to v roztoku, který sestával z chloridu sodného s obsahem 0,125 % metylcelulózy a 0,2 % oeiootového emtugátoru. Stanovení bylo prováděno 7 dní po injekci krvinek. Výsledky při pouHtí týchž sloučenin jako v tabulce I jsou uvedeny v oásledujcí tabulce II.
Tabulka II
Účinnost sloučenin podle vynálezu na imunologickou reakci (stanovení v jednotlivých sérech)
| Sloučenina | Způsob podání | Nej-iOžší dávka (p<0,05) v mř/kg x 10 |
| 2-(p-Уoiftoormetylieoyl)-1H- | perorálně | <1,6 |
| -perimiěinlyěrochlooiě | podkožně . | <1,6 |
| 2- (p-triluordmetoxyfenyl) -1H-per imid iohydr©fluorid | perorálně | 12,5 |
| 2- (p-tril ^rme У11У1^^оу1 )-1 H-perimidinllddOOhloriě | perorálně | 50 |
Reakce hostitele na štěp (GVH)
Při tomto testu byly podány parenterálně myším slezinové buňky (C57BL) myším hybridního kmene R (C57BL x СЗН). V tomto případě myši, kterým jsou slezinové buňky podány tyto buňky neodmítají, protože hybridní kmen rozeznává příbuzný antigen C57BL jako svůj vlastní. Takto podané buňky však zvyšují reakci tkání příjemce na antigeny, odvozené od СЗН. V důsledku toho se slezina příjemce zvětší. V případě, že se podaří zabránit imunologické odpovědi, nedojde к tomuto zvětšení sleziny. Z tohoto důvodu je možno užít hmotnost sleziny jako míru GVH v důsledku potlačení imunologické reakce.
Při pokusech bylo užito modifikace původního Simonsova postupu (Ann. N. Y. Acad. Sci. 73^834, 1958)· Tímto způsobem je možno získat větší množství slezinových buněk při použití homogenizátoru (Waring blendors). Při tomto způsobu získávání slezinných buněk postup probíhá zcela automaticky. Užívá se dvojího homogenizování po 6 sekundách, přičemž se užívá 25 C57BL slezin ve 25 ml roztoku chloridu sodného. Tento postup je dostatečný к uvolnění buněk z pojivové tkáně. Tato tkáň se odstraní filtrací přes několik vrstev mulu. Buněčná suspenze, připravená tímto způsobem se standardizuje v Levy-Hausserově komoře tak, aby obsahovala 6 x 10e buněk s jádrem v 1 ml. Pak se skupina po 10 myších C57BL x СЗН o hmotnosti 16 až 18 g podá tato suspenze intraperltoneálně v celkovém obsahu 1 ml. Podávání účinných látek se provádí perorálně nebo podkožně v objemu 0,2 ml, a to od 3 dnů před injekcí buněk a pak denně 13 dní. Kontrolním zvířatům se podají pouze buňky a rozpouštědla. Sleziny se odstraní a zváží 10 dnů po injekci buněk. Výsledky se vyjádří jako hmotnost sleziny/g tělesné hmotnosti.
Uvedené injekce působí malé zvětšení sleziny, je možno hmotnost sleziny užít ke stanovení 100% potlačení reakce GVH. Způsob výpočtu je uveden v následujícím příkladu pro myši, jimž byla podána srovnávací sloučenina, potlačující imunologickou reakci.
| Ošetření kontrolní sloučeninou | mg sleziny/g tělesné hmotnosti i SE*} | % inhibicexx) |
| 1-(6-metoxy-2-benzothiazolyl)-3-fenyl- močovina (J. Med. Chem. 12, 1 016 až 1 018 /1969/), 12,5 mg/kg x 13 (perorálně) | 6,86 í 0,80xxx) | 74 |
| žádné (GVH kontrola) | 11,55 t 1,01 | 0 |
| žádné (syn. kontrola) | 5,20 t 0,37 | 100 |
| Žádné (normální kontrola) | 4,16 ± 0,17 | - |
x) Průměr ze skupin 5 myší (GVH kontroly - ošetřené myši) xx) -------------------------------- x 100 = % inhibice (GVH kontrola - syn kontrola) xxx) p<0,01 ve srovnání s GVH kontrolou
Protože v praxi bylo zjištěno, že syngeneické a normální kontroly se od sebe jen velmi málo liší v různých pokusech, byla pro výpočty užita celková hodnota (4,8), která byla odvozena při opakovaných výpočtech při použití čtyř od sebe odlišných syngeneických kontrolnich skupin (5,20 i 0,37, 4,99 i 0,39, 4,42 i 0,13, 4,66 ± 0,12) a byla pokládána za skupinu obsahující 20 myší. Výsledky, získané při reakci GVH při použití sloučenin obecného vzorce II jsou uvedeny v následující tabulce III.
Tabulka III
Vliv sloučenin ve GVH reakci
| Sloučenina | Dávka (mg/kg x 13) | mg sleziny/g hmoCnocSi myši (průměr + S. E.) | % inhibice GVHi) |
| 2- (p-tr Hu^rme tylfenyl) -1H-perlmlřinhšdгochloгiř (perorálně) | 25 | 4,75 i 0,42°) | 101 |
| 12,5 | 6,62 í 1,17 | 53 | |
| 6,2 | 5,67 ± 0,51e) | ‘ 77 | |
| 3,1 | 4,96 ΐ 0,31d) | 96 | |
| 1,6 | 5,66 í 0,33e) | 78 | |
| kontrdi | - | 8,64 t 1,10 |
(GVH kontrola - ošetřené myši)
a) -------------------------------- x 100 = inhibice v % (GVH kontrola - syn. kontrola)
b) p <0,001
c) p <0,005
d) p <0,01
e) p <0,05
Test na irtritis při použití adjuvins u krys
2-(p-TrifUuormetšlfenšD-IH-perimidinhšdrochlorid byl zkoumán na svou schopnost zmírnit otok zadní tlapky a poškození kosti v důsledku otoku, který byl vyvolán podáním adjuvans u krys. Aby bylo možno kvannitativně vyjádřit inhibici otoku, byly definovány dvě fáze zánětu: 1. primární a sekundární zánět v zadní tlapě, do níi byla podána injekce a
2. sekundární zánět zadní tlapy, do níi nebyla podána injekce· Tento zánět se vyvíjí obvykle 9 dní po vyvolání zánětu v tlapě, do níi byla podána injekce. Snížení druhého typu zánětu ukazuje na potlačení imunologické reakce, jak bylo popsáno v publikaci Chung, Arth. Rheum. 20, 1 135 až 1 141 (1971). Fenoprofen v dávce 30 mg/kg byl užit jako standardní protizánětlivá sloučenina pro srovnávací vyhodnocení. (Nickinder a další, Fed. Proč. Arnual FASSBMtggs, duben 1^71, ABS#205.) ;
Arnitidi svrchu uvedeného typu byla vyvolána u krysích ' samců kmene Lewis-Wissar o hrnoonodi 200 až 210 g tak, že samcům byla podána jednotlivá subplantární injekce do pravé zadní tlapy, injekce obsahovala 0,1 ml 0,5% suspenze teplem usmrcených, lšcfilicvvarých Mycoaaterium tube^u^-osis (Calbicchem-Peerigen-C) v minerálním ději. Postup je modfikací metody, uvedené v publikaci Winter a další, Arth. Rheum. 2: 394 až 397 (1966). Jedné skupině 5 krys (TB kontroly) byla podána pouze tato injekce. Další skupina 5 krys byla ponechána bez jikéhokod ošetření (normminí kont-rdy). Každá ze zkoumaných látek byla uvedeni v 1% suspenzi v karbcx;ynreyУcelulózy i podáváni sondou skupinám po 5 krysách denně v dávce 30 mg/kg, i to od prvního dne po dobu 17 dnů po po<^i^2^:í injekce adjuvins. Objem tlap byl měřen při pouužtí digitálního voltmetru i přístroje Stitlim pressure trinsducer pro přenášení tlakových hodnot. Objemy obou zadních tlap byly měřeny ve dnech 2, 4, 7, 9, 11, 14, 16i 18. Rentgenové snínky byly získány v den 18 po usmrcení zvířit. Objemy tlapy, do níž nebyla podána injekce byly měřeny ode dne 9 do dne 18 i jsou zaznamenány v následující tabulce IV.
Tabulka IV
| OŠštření | Objem tlapy, do níž nebyla podána injekce ode dne 9 do dne 18 | |||||
| den | 9 | den 11 | den 14 | den 1 6 | den 18 | |
| (normální | ||||||
| kontroly) 1 | ,99 ± | 0,063 | 2,13 í 0,08 | 2,08 ± 0,053 | 2,15 ± 0,056 | 2,01 í 0,95 |
| TB kontroly 1 | ,94 t | 0,028 | 2,02 t 0,037 | 2,69 ± 0,106 | 3,26 + 0,202 | 3,65 ± 0,227 |
| lfnsprolfn 1 | ,97 i | 0,023 | 2,11 + 0,07 | 2,38 ± 0,099 | 2,7 t 0,107 | 2,67 ± 0,128 |
| (23% iehibicf)x) | ||||||
| 2-(p-1011*1^0- | ||||||
| me tyHeny!)- | ||||||
| -IH-perimidin 1 | ,93 1 | 0,081 | 1,95 ± 0,079 | 2,13 ± 0,148 | 2,35 ± 0,233 | 2,53 i 0.39 (69% |
| *1 % inhibice = 1 | objem ošetřených zvířat - objem u normálních kontrol --x 1 00 objem u TB kontrol - objem u normminích kontrol |
Při zkoumání rentgenových snímků tlap, do nichž byla nebo nebyla podána injekce, se ukázalo, že u zvířat ošetřených 2-(p-trilloornietylfenyl)-IH-perimidinhydrochloridem, nedošlo k žádnému ' poškození kostí, toto poškození bylo však velmi zřetelné u TB kontrol.
Claims (6)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. výroby nových 2-arnl-1H-perimidinových sloučenin obecného vzorce IHN — R (I) kdeR znamená skupinu vzorce kde r1 znamená skupinu -CFj -°СР^ -Scf2 nebo -OC2f5 v ^loze meta nebo para a jejich farmaceuticky p^jelenTých solí, vyznačený tím, že se kondenzuje 1,8-dismieonea‘talen vzorce IV (IV) s acylovou sloučeninou obecného vzorce V (V)207699 10 kde r1 má svrchu uvedený význam aX znamená atom fluoru, chloru nebo bromu.
- 2. Způsob podle bodu 1 k výrobě 2-(p-trifloormetyieeml.)-1H-perimidinu, vyznačený t:tot že se uvede v reakci 1,θ-iiaminoneftalen s p-trifloormetylbenzoylchloridem.
- 3. Způsob podle bodu 1 k výrobě 2-(m-trifluormettlfeetl)-1H-perimiiiel, vyznačený tím, že se uvede v reakci 1,8-iiamieoneftalen s m-trifluormetylbeezoylchloridem.
- 4. Způsob podle bodu 1 k výrobě 2-(p-trialooгmetoxtieeyl)-1H-perieiiieu vyznačený tím, že se uvede v reakci 1,8-iiaminoneatalee s p-trifloommeOoзybeezotlfluoгidem.
- 5. Způsob podle bodu 1 k výrobě 2-(p-tгillooгmetylthiieenyl)-1H-perimiiiel, vyznačený tím, že se uvede v reakci 1,8-iiaminoneftalee s p-triflooгmetylthioeenzotlchlorieem.
- 6. Způsob podle bodu 1 k výrobě 2-(p-pentaaluoretoxtaentl)-1H-peгimiiinu, vyznačený tím, že se uvede v reakci 1 ^-diaminoonftalen e p-peetafluoreto:)yrbeezotlchlorieem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS794191A CS207700B2 (cs) | 1977-12-19 | 1979-06-18 | Způsob výroby nových 2-aryl-1H-perimidinových sloučenin |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86173277A | 1977-12-19 | 1977-12-19 | |
| US05/944,434 US4224326A (en) | 1978-09-21 | 1978-09-21 | Immunosuppressive agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207699B2 true CS207699B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=27127642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS788575A CS207699B2 (en) | 1977-12-19 | 1978-12-19 | Method of making the noew 2-atyl-1h-perimidine compounds |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0002906B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5488279A (cs) |
| AR (1) | AR218350A1 (cs) |
| AT (1) | AT367045B (cs) |
| AU (1) | AU522740B2 (cs) |
| CA (1) | CA1079281A (cs) |
| CH (1) | CH636863A5 (cs) |
| CS (1) | CS207699B2 (cs) |
| DD (1) | DD139849A5 (cs) |
| DE (1) | DE2861747D1 (cs) |
| DK (1) | DK144699C (cs) |
| ES (1) | ES476153A1 (cs) |
| FI (1) | FI66360C (cs) |
| FR (1) | FR2411834A1 (cs) |
| GB (1) | GB2010246B (cs) |
| GR (1) | GR70262B (cs) |
| HU (1) | HU178528B (cs) |
| IE (1) | IE47619B1 (cs) |
| IL (1) | IL56211A (cs) |
| IT (1) | IT1101673B (cs) |
| LU (1) | LU80662A1 (cs) |
| MX (1) | MX5563E (cs) |
| NZ (1) | NZ189150A (cs) |
| PL (1) | PL113258B1 (cs) |
| PT (1) | PT68903A (cs) |
| RO (1) | RO72250A (cs) |
| SU (1) | SU984409A3 (cs) |
| YU (1) | YU297678A (cs) |
| ZA (1) | ZA787054B (cs) |
-
1978
- 1978-12-12 AR AR274760A patent/AR218350A1/es active
- 1978-12-12 PT PT68903A patent/PT68903A/pt unknown
- 1978-12-12 FI FI783808A patent/FI66360C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-12 NZ NZ189150A patent/NZ189150A/xx unknown
- 1978-12-12 JP JP15407178A patent/JPS5488279A/ja active Pending
- 1978-12-12 AU AU42431/78A patent/AU522740B2/en not_active Expired
- 1978-12-13 FR FR7835084A patent/FR2411834A1/fr active Granted
- 1978-12-13 EP EP78300799A patent/EP0002906B1/en not_active Expired
- 1978-12-13 CA CA317,876A patent/CA1079281A/en not_active Expired
- 1978-12-13 GB GB7848213A patent/GB2010246B/en not_active Expired
- 1978-12-13 DE DE7878300799T patent/DE2861747D1/de not_active Expired
- 1978-12-14 IL IL56211A patent/IL56211A/xx unknown
- 1978-12-14 MX MX787596U patent/MX5563E/es unknown
- 1978-12-15 IT IT30926/78A patent/IT1101673B/it active
- 1978-12-15 LU LU80662A patent/LU80662A1/xx unknown
- 1978-12-18 DK DK567578A patent/DK144699C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 SU SU782697059A patent/SU984409A3/ru active
- 1978-12-18 ZA ZA787054A patent/ZA787054B/xx unknown
- 1978-12-18 RO RO7895966A patent/RO72250A/ro unknown
- 1978-12-18 AT AT0904278A patent/AT367045B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 YU YU02976/78A patent/YU297678A/xx unknown
- 1978-12-18 PL PL1978211890A patent/PL113258B1/pl unknown
- 1978-12-18 GR GR57920A patent/GR70262B/el unknown
- 1978-12-18 HU HU78EI827A patent/HU178528B/hu unknown
- 1978-12-18 IE IE2487/78A patent/IE47619B1/en unknown
- 1978-12-18 CH CH1284178A patent/CH636863A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 CS CS788575A patent/CS207699B2/cs unknown
- 1978-12-19 DD DD78209925A patent/DD139849A5/de unknown
- 1978-12-19 ES ES476153A patent/ES476153A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU843746A3 (ru) | Способ получени аминотиазоловили иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй | |
| US5643893A (en) | N-substituted-(Dihydroxyboryl)alkyl purine, indole and pyrimidine derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines | |
| Buskirk et al. | Effect of uracil mustard and several antitumor drugs on the primary antibody response in rats and mice | |
| US4148885A (en) | Immunostimulant medicine | |
| US3759921A (en) | Method of suppressing immuneresponse with 1 substituted-3-(2 pyrimidyl)ureas | |
| AU640511B2 (en) | Hexa-n-(o-hydroxybenzyl) neomycin b for inhibiting human retroviruses and for the treatment of aids | |
| EP0773024A2 (en) | Use of N-substituted nicotinamide compounds for the treatment of acute and chronic inflammatory diseases | |
| CN114907326B (zh) | 含酰胺基和联环的tyk2抑制剂化合物 | |
| US4088768A (en) | N-heterocyclic ureas as immune regulants | |
| RU2108100C1 (ru) | Иммуномодулятор | |
| CS207699B2 (en) | Method of making the noew 2-atyl-1h-perimidine compounds | |
| US4246409A (en) | Triazinones | |
| CS207700B2 (cs) | Způsob výroby nových 2-aryl-1H-perimidinových sloučenin | |
| EP0069154A1 (en) | Novel thiazole compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing same | |
| US3860718A (en) | IMIDAZO (2,1-b) THIAZOLE AND THIAZOLO (3,2-a) BENZIMIDAZOLE QUATERNARY SALTS HYPOGLYCEMIC AGENTS | |
| KR820000865B1 (ko) | 2-아릴-1h-페리미딘 유도체의 제조방법 | |
| US3509208A (en) | Arylacyl-omega-aminocarboxylic acids | |
| US3891769A (en) | Psychotherapeutic methods employing thioureas | |
| US3578666A (en) | Substituted imidazolines,pyrimidines and diazepines | |
| US4171364A (en) | N-heterocyclic ureas as immune regulants | |
| US4677105A (en) | 2-alkoxycarbonylalkyl-3-oxo-5,6-diaryl-as-triazines having utility as therapeutics | |
| CN1302779C (zh) | 含有阿巴卡韦和阿洛夫定的药物制剂及其用途 | |
| US4822782A (en) | Method for treating AIDS using streptovaricin C compounds | |
| RU2240313C2 (ru) | Лекарственные средства для лечения злокачественных опухолей | |
| US3749765A (en) | Methods of antagonizing barbiturates with uracil thiopseudoureas |