CS207699B2 - Method of making the noew 2-atyl-1h-perimidine compounds - Google Patents

Description

Vpiález se týká způsobu výroby nových 2-aryl-1H-perimidinových sloučenin a jejich farmaaeuticky přijatelných solí.

V předchozích publikacích byly popsány 2-substituovťmé-IH-perimidinové sloučeniny a 2-substituovetoé-2,3-dihydro-1H-perimidinové sloučeniny, které se liší od sloučenin podle vynálezu.

Článek v Proč. Am. Assn. Cancer Res. J, 319 (1962) referuje o kancerootatické aktivitě 2-(3,4-yichlor;fenyl)-1H-benzordeJchinazolinu, stejné sloučeniny,jako je 2-(3,4-yichlorfenyl)-1H-perimidin. Článek výslovně uviá^, že sloučenina je neúčinná při perorálním podání.

Článek v J. Hot. Chem. 1, 108 (1964) je následnicí studie inspirovaná svrchu uvedeným článkem. V této studii byla syntetizována série 2-ωrУ—2,3-diiyУгo-1H-perimidinů. V této sérii byly:

2- (p-chlorfenyl )-2,3-dihydro- 1 H-perimidin

2-(3,^dichlorfenyl )-2,3“Уiiydro-) 1 H-perimidin

2- (p-bromenyl) -2,3^ϋ7<1Γ0-1 H-perimidin

Práce nic neříká o nějaké užitečnosti těchto sloučenin.

Avšak užitečnost sloučenin svrchu uvedených sérií je popsána v J. Med. Chem. 9 (4),

599 (1966). Tři zkoumané sloučeniny měly malou antineoplastickou aktivitu.

2Q7699

Článek v J. Org. Chem. 36, Č. 11, 1 477 (1971) popisuje mezi jiným 2-substituované-1H-perimidiny a jejich p-toluensulfonátové soli včetně 2-fenyl-1H-perimidinu, 2-(p-chlorfenyl)-1H-perimidinu a 2-(p-metylfenyl)-1H-perimidiny a jejich p-toluensulfonátové soli. Tato citace nic neříká o jejich užitečnosti. Podobně článek v Reakts. Sposobnoat. Org. Soedin. 6 (1) 47 až 54 (1969) (Eng.) popisuje 2-fenyl-1H-perimidin, 2-(p-tolyl)-1H-perimidin, 2-(p-bromfenyl)-1H-perimidin a 2-(m-bromfenyl)-1H-perimidin, ale neprohlaěuje nic o jejich použitelnosti.

Oba následující odkazy se principiálně vztahují na výrobu 1,2-disubstituovaných perimidinů.

Sovětský patent č. 504 770 referuje o perimidinech které mají biologickou aktivitu a mohly by najít použití v medicíně ále nejsou zde žádné poznámky ani odkazy, které by autentizovaly tento komentář, který se mimoto vztahuje pouze na 1,2-disubstituované sloučeniny.

Khim. Farm. Zhur., 11 (5) 87 až 93 (1977) popisuje účinnost 1,2-disubstituovaných perimidinů a 2-(3,4-dimetoxyfenyl)perimidinů na centrální nervový systém.

Sloučeniny podle vynálezu se odlišují od sloučenin v těchto publikacích tím, že jsou nesubstituovány v poloze 1 a sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, mají dalěí substituenty na fenylovém kruhu. Mimoto se vynález soustřeďuje na potlačení imunologické reakce u savců, což je odlišné od účinnosti na centrální nervový systém nebo od kancerostatické aktivity.

Vynález se týká způsobu výroby nových 2-aryl-1H-perimiďinových sloučenin obecného vzorce I

HN—R

kde

R znamená skupinu vzorce

R¹ kde

R^ znamená skupinu -CF^, -OCF^, -SCFj nebo -OC₂F^ v poloze meta nebo para a jejich farmaceuticky přijatelné soli, vyznačený tím, že se kondenzuje 1,8-diaminonaftelen vzorce IV

NH₂ nh₂

(IV) s acylovou sloučeninou obecného vzorce V (V)

kde r! má svrchu uvedený význam a

X znamená atom fluoru, chloru nebo bromu.

Ve vzorci I uhlíkový atom skupiny vzorce

je vždy uprostřed mezi 2 dusíkovými atomy, takže vzorec I určuje jenom jeden typ struktury

(II) kde ^r1 má svrc^hu uve^dený význam.

Obdobné látky jsou popsány v J. Het. Chem. J, 108 (1964), J. Og. Chem. 36 (11),

477 (1971) a v odkazech citovaných v obou článcích.

Většina sloučenin vzorce V, které se užívají jako výchozí matteiály, jsou známé sloučeniny a všechny jsou připravovány konvenčními způsoby, m- a p-trifuoormetoxybenzzolHuooidy jsou připraveny chlorací alkyl-m- nebo p-metoxybenzoátu a uvedením do reakce vzniklého m- nebo p-trCchOormetoxybenzoylchloridu se smmsí SbFj nebo SbCbj. m- a p-trifuuormetylthiobenzoylchloridy se připravují uvedením do reakce s alkyl-m- nebo p-jodbenzoátu s HgSSC^^, hydrolýzou výsledného alkyl-m- nebo p-trifuoormetylthiobenzoátu a převedením volné kyseliny na kyselý chlorid působením například SOClg.

Sloučeniny vzorce I jsou užitečné k potlačení imunologických reakcí u savců. Takové potlačení zahrnuje potlačení imunologické reakce vyvolané kdykoli savčí tělo vytváří protilátky a reaktivní buňky jako reakci na příoomnost cizorodé bílkoviny (proteinu). Praktická aplikace imшloiuuaoeivní bílkoviny je rozličná. Významnou aplikací imunoieuaoeiiní aktivity je transplantace orgánů, ale imшloiuuaoeivní účinek může být s výhodou pouuit v terapii různých nemocí kolektivně označovaných jako autoimunní ' choroby. Autoimunní choroby zahrnují autoimunní hlmoOytickou anemii, idiopatickou thrombocytopenickou purpuru, lupus erythromatosus, lupoidní hepatitidu, lupusovou nephOtidu, gfimeloιUonolhtOtidu, neplhrotický syndrom, Goodpaatrův syndrom, Wegennrovu granulometózu, sklerodermii, Sasarovu chorobu, ps^i-asu, uveitidu, reumatoidní artritidu, о^пг^^о! kolitidu, thyrloi^ditidu a příušnicovou oré^itidu.

Látky vzorce I se mohou aplikovat jak per os, tak paren t^rdlně. Přesné mnnoitví aktivní látky jež má být použito je při pouuití jednotlivých sloučenin různé. Avšak sloučeniny maj vysoký terapeutický index, takže účinné, netoxické dávky maj v každém případt široký rozsah. V závislosti na testovacím systému se tento rozsah pro účinné tš členy testované série pohybuje od méně než 1,6 mg/ke/den do 25 mg/kg/den. Ossatní sloučeniny série vyžadují větší dávky až do 100 ^/^/Ριο nebo více u malých savců. Daný vztah mezi dávkami pro malá a velká zvířata, který je popisován u jiných látek, například lidská dávka imunooupre sivní látky azathrioprinu je obvykle 1 až 2 mg/kg, zatímco pro myš je přibližně 50 mg (viz také Cancer Chemotherapy Reporte 50: 219, /1966/), předpokládané účinné lidské dávky by měly být odpovídajícím způsobem nižší než u malých savců, od 0,5 do 10 mg/kg/den.

Sloučeniny vzorce 1 jsou nejlépe aplikovány jako farmaceutické přípravky. Farmaceutické přípravky jsou dobře známy ve farmaceutické praxi. Při přípravě přípravků se současnými aktivními sloučeninami vzorce I, je zvolená sloučenina smíšena s nosičem jako je laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, Škroby, akáciová pryž, fosforečnan vápenatý, alginéty, tragant, želatina, metylcelulóza, škrob, stearát hořečnatý, nebo minerální olej. Přípravky mohou být vyrobeny jako tablety, suspenze nebo kapsle* Pro parenterální použití jsou přípravky formulovány jako injekční roztoky.

Preferovaný přípravek je takový, který v jediné dávkové formě upravené pro perorální aplikaci к získání imunosupresivního účinku imunosupresivní, netoxické množství v rozsahu od 10 do 1 000 mg účinné látky a farmaceutický nosič.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady.

Příklad 1

Výroba 2-(p-trifluorme tylfenyl)-1H-perimidinhydrochloridu

Roztok 31,64 g (0,20 mol) 1,8-diaminonaftelenu v 500 ml benzenu a roztok 20,8 g (0,20 mol) p-trifluormetylbenzoylchloridu v 500 ml benzenu se současně přidají do 500 ml benzenu za silného míchání při teplotě místnosti. Po přibližně 1/2hodinovém míchání se usazenina oddělí a rozetře se s metanolem, získá se 24,6 g hydrochlorldu (35% výtěžek) o teplotě tání 210 °C za rozkladu, hmotnostní spektrum m/e 312.

Analýza pro ^cia^H ₂1^N2^C^^F3 vypočteno: 61,99 % C, 3,47 % H, 8,03 % N, 10,17 % Cl, 15,34 % F;

nalezeno: 61,75 % C, 3,59 % H, 8,02 % N, 10,45% Cl, 16,70 % F.

Příklad 2

Výroba 2-(m-trifluormetylfenyl)-1H-perimidinhydrochloridu

15,82 g (0,10 molu) 1,8-diaminonaftelenu a 20,8 g (0,10 molu) m-trifluormetylbenzoylchloridu se uvede v reakci obdobným způsobem jako v příkladu 1, čímž se ve výtěžku 95,4 % získá 33,3 g 2-(m-trifluormetylfenyl)-1H-perimidinhydrochloridu o teplotě tání 280 °C za rozkladu. Hmotnostní spektrum m/e 322.

Analýza pro ^cia^Hi2^N2^C1F3

vypočteno:	61,99 % c, 3,47 % H, 8,03 % N;
nalezeno:	61 ,68 % C, 3,59 % H, 8,13 » N.

Příklad 3

Výroba 2-(p-trifluormetoxyfenyl)-1H-perimidinhydrochlorid

1,52 g (0,0096 molu) 1,8-diaminonaftalenu se rozpustí ve 25 ml toluenu a kapalina se slije. 2,0 g (0,0096 molu) p-trifluormetoxybenzoylfluoridu se rozpustí ve 25 ml toluenu. Oba roztoky se pak současně přidají do 25 ml toluenu. Vzniklá reakční směs se míchá 4 hodí ny, načež se chroiDatograíií na tenké vrstvě potvrdí, že reakce je ukončena. Reakční srčs se zfiltruje a takto získaný produkt ve formě žluté pevné látky se vysuH, čímž se ve výtěžku 81,4 % získá 2,72 g produktu o bodu tání 195 °C za rozkladu. Hmonoosní spektrtrn r/e 3218, ralé vrcholy v oblasti 361 prokazují stopy zbytku -OClftJlg.

Arnlýza pro С^Н^Л⁰ vypočteno: 62,07 % C, 3,47 % H, 8,04 % N, 21,82 % F; nalezeno: 61,81 % C, 3,58 % H, 8,13 % N, 21,59 % F.

Příklad 4

Výroba 2-(p-trflloorae tythhiffnyyl)-1H-periaidirhydrochloridu

14,59 g (0,092 rolu) 1 ,8-ěitrinonoa'talenu a 22,2 g (0,092 rolu) --0offluoraetyl0hhibenzoolchlorhdu se uvede v reakci způsobem podle příkladu 3, čírž se ve výtěžku 91,0 % získá 31,86 g produktu o teplotě tání 270 °C za rozkladu. Hnaonnotní spektrum r^ze 344. Tento produkt se uvede v suspenzi v 500 rl toluenu a ríchá se přibližně 2 hodiny, pak se oddělí filtrací, čírž se ve výtěžku 87,4 % získá 30,6 g produktu o teplotě tání 270 °C za rozkladu. Tento produkt se znovu uvede v suspenzi v 750 rl toluenu, roztok se vaří 2 hodiny a pak se zfilOolje, čírž se ve výtěžku 84,8 % získá 29,7 g výsledného produktu.

Aialýza pro C , gH^ClF^NgS vypočteno: 56,77 %C, 3,18 % H, 7,36 % N;

nalezeno: 56,57 % C, ^3^7 % H, 7,40 % Ní.

Příklad 5

Výroba 2- (p-pentafluore toxyfenyl)-1H-ppr iaidin]hylroohlorhdu

1,04 g (0,00656 rolu) 1,8-dhtrinonoatalenl a 1,8 g (0,00656 rolu) p-p benzoilchlorhěl se uvede v reakci způsober podle příkladu 3, čírž se ve výtěžku 82,7 % získá 2,25 g výsledného produktu o teplotě tání 240 °C za rozkladu. Hna0noitní spektrum r/e 378.

Analýza pro C^H^ClF^NgO vypočteno: 55,02 % C, 2,92 % H, 6,75 % N, 22,90 % F; nalezeno: 54,82 % C, 3,15 % H, 6,49 % N, 23,20 % F.

HeшrtlLlinhnivý test u ryši při perorálnír podání

Skupiny po 5 Švýcarských ryších sarců o haoOnoiti 20 g se od sebe oddělí a podá se jir n^rožlAné 5x10? červenýc^h kov^hoe^k ovce. Krvinky ^pro toto ^dání se ,p^raví z ovčí krve v Alseverově roztoku, pak se proryyí třikrát 0,β5% chlorider sodnýr a znovu se uvedou v suspenzi v tortéž roztoku. Perorálně se podá v dávce 0,1 rl po 9 dní zkoumaná látka v roztoku v -olletlléogllkill 400, přičerž účinná látka se počne podávat 3 dny před , injekcí červených krvinek. Užžje se několika dávek pro každou sloučeninu, přičerž každá další dávka je dvojnásobker dávky předchozí. Koonrolní skupina ryší obdrží pouze injekci červených krvinek a perorálně rísOo účinné látky pouze rozpouštědlo. 6 dnů po injekcích antigenu se odebere myším krev a séra z každé skupiny 5 ^£ί se srísí. Po ^aktivaci korplerentu se stanoví v sérech obsah hemaglllinhnu sttodarěníai posO-upi, přičerž se užije srěs ředění v chloridu sodnér, který obsahuje zkoumané sérurn a 0,5 % suspenze ovčích červených krvinek. Každé následující ředění má poloviční obsah uvedených látek ve srovnání s předchozím ředěním. Zkoušky se provádějí na podložkách z plastické hmoty. Na těchto podložkách se roztoky inkubuj 3 hodiny při teplotě 37 °C, načež se stanoví stupeň hemmalutinace. V případě, že dojde k více než čtyřnásobnému (75 %) nebo většímu snížení piroillátek ve zkoumaném séru ve srovnání s kontrolním sérem, pokládá ae výsledek za statisticky významný· Výsledky'se vyjadřuj jako minimminí účinná dávka (Ш2)), což je nejnižší dávka, která způsobí snížení obsahu protilátek na 75 % nebo vyěší.

Výsledky zkoumání perimidinových derivátů obecného vzorce I na schopnost snižovat tvorbu protilátek jsou shrnuty v následuje! tabulce I. Ve srovnání je možno uvést, azathioprin (IMURA), který se v současné době užívá klinicky pro potlačení imvuiooogické reakce má minimminí účinnou dávku 100 m?/kg x 9 při steOném provedení zkoušky.

Tabulka I

Sloučenina

Minimmáni účinná dávka mg/kg x 9 PO

2- (p-trifuoorme tilfenyl) -1H-perimidinhyldoohlorid6,25

2-(m-triftuormetylfenyl)-1H-peгimiěinhyěrochloriě100

2-(p-trif lome touyf eny)--1H-perimiěiolyěrofluorid<100

2- (p-toiftuoometylthioienyl)-1H-perimidin}lУldOohloriě<100

2- (p-pentafluoretoxyfenyl)-1H-per imldin^lУlěoohlorid

100

Stanovení v jednotlivých sérech

V průběhu těchto pokusů byl předchozí postup mocdfikován tak, že bylo v jedné skupině užito vždy 10 měl místo původních 5 mlš. M^ím byla odebrána krev stejně jako svrchu, avšak obsah protilátek byl stanoven v jednotlivých sérech místo ve směěi sér. Pro každou skupinu 10 myší byla vypočítána střední hodnota lemrglutioiou (loga) ± S. E. a hodnota p pomooí Studentova testu t. Výsledky byly srovnávány s kontrolní skupinou. Přioom byla hledána dávka účinné látky, která statistceky významně j <0,05) snižuje titr protilátek. Účinné látky byly podávány perorálně nebo podkožně 10 dní počínaje od 3 dnů před podáním suspenze červených krvinek, a to v roztoku, který sestával z chloridu sodného s obsahem 0,125 % metylcelulózy a 0,2 % oeiootového emtugátoru. Stanovení bylo prováděno 7 dní po injekci krvinek. Výsledky při pouHtí týchž sloučenin jako v tabulce I jsou uvedeny v oásledujcí tabulce II.

Tabulka II

Účinnost sloučenin podle vynálezu na imunologickou reakci (stanovení v jednotlivých sérech)

Sloučenina	Způsob podání	Nej-iOžší dávka (p<0,05) v mř/kg x 10
2-(p-Уoiftoormetylieoyl)-1H-	perorálně	<1,6
-perimiěinlyěrochlooiě	podkožně .	<1,6
2- (p-triluordmetoxyfenyl) -1H-per imid iohydr©fluorid	perorálně	12,5
2- (p-tril ^rme У11У1^^оу1 )-1 H-perimidinllddOOhloriě	perorálně	50

Reakce hostitele na štěp (GVH)

Při tomto testu byly podány parenterálně myším slezinové buňky (C57BL) myším hybridního kmene R (C57BL x СЗН). V tomto případě myši, kterým jsou slezinové buňky podány tyto buňky neodmítají, protože hybridní kmen rozeznává příbuzný antigen C57BL jako svůj vlastní. Takto podané buňky však zvyšují reakci tkání příjemce na antigeny, odvozené od СЗН. V důsledku toho se slezina příjemce zvětší. V případě, že se podaří zabránit imunologické odpovědi, nedojde к tomuto zvětšení sleziny. Z tohoto důvodu je možno užít hmotnost sleziny jako míru GVH v důsledku potlačení imunologické reakce.

Při pokusech bylo užito modifikace původního Simonsova postupu (Ann. N. Y. Acad. Sci. 73^834, 1958)· Tímto způsobem je možno získat větší množství slezinových buněk při použití homogenizátoru (Waring blendors). Při tomto způsobu získávání slezinných buněk postup probíhá zcela automaticky. Užívá se dvojího homogenizování po 6 sekundách, přičemž se užívá 25 C57BL slezin ve 25 ml roztoku chloridu sodného. Tento postup je dostatečný к uvolnění buněk z pojivové tkáně. Tato tkáň se odstraní filtrací přes několik vrstev mulu. Buněčná suspenze, připravená tímto způsobem se standardizuje v Levy-Hausserově komoře tak, aby obsahovala 6 x 10^e buněk s jádrem v 1 ml. Pak se skupina po 10 myších C57BL x СЗН o hmotnosti 16 až 18 g podá tato suspenze intraperltoneálně v celkovém obsahu 1 ml. Podávání účinných látek se provádí perorálně nebo podkožně v objemu 0,2 ml, a to od 3 dnů před injekcí buněk a pak denně 13 dní. Kontrolním zvířatům se podají pouze buňky a rozpouštědla. Sleziny se odstraní a zváží 10 dnů po injekci buněk. Výsledky se vyjádří jako hmotnost sleziny/g tělesné hmotnosti.

Uvedené injekce působí malé zvětšení sleziny, je možno hmotnost sleziny užít ke stanovení 100% potlačení reakce GVH. Způsob výpočtu je uveden v následujícím příkladu pro myši, jimž byla podána srovnávací sloučenina, potlačující imunologickou reakci.

Ošetření kontrolní sloučeninou	mg sleziny/g tělesné hmotnosti i SE*}	% inhibicexx)
1-(6-metoxy-2-benzothiazolyl)-3-fenyl- močovina (J. Med. Chem. 12, 1 016 až 1 018 /1969/), 12,5 mg/kg x 13 (perorálně)	6,86 í 0,80xxx)	74
žádné (GVH kontrola)	11,55 t 1,01	0
žádné (syn. kontrola)	5,20 t 0,37	100
Žádné (normální kontrola)	4,16 ± 0,17	-

^x) Průměr ze skupin 5 myší (GVH kontroly - ošetřené myši) ^xx) -------------------------------- x 100 = % inhibice (GVH kontrola - syn kontrola) ^xxx) p<0,01 ve srovnání s GVH kontrolou

Protože v praxi bylo zjištěno, že syngeneické a normální kontroly se od sebe jen velmi málo liší v různých pokusech, byla pro výpočty užita celková hodnota (4,8), která byla odvozena při opakovaných výpočtech při použití čtyř od sebe odlišných syngeneických kontrolnich skupin (5,20 i 0,37, 4,99 i 0,39, 4,42 i 0,13, 4,66 ± 0,12) a byla pokládána za skupinu obsahující 20 myší. Výsledky, získané při reakci GVH při použití sloučenin obecného vzorce II jsou uvedeny v následující tabulce III.

Tabulka III

Vliv sloučenin ve GVH reakci

Sloučenina	Dávka (mg/kg x 13)	mg sleziny/g hmoCnocSi myši (průměr + S. E.)	% inhibice GVHi)
2- (p-tr Hu^rme tylfenyl) -1H-perlmlřinhšdгochloгiř (perorálně)	25	4,75 i 0,42°)	101
	12,5	6,62 í 1,17	53
	6,2	5,67 ± 0,51e)	‘ 77
	3,1	4,96 ΐ 0,31d)	96
	1,6	5,66 í 0,33e)	78
kontrdi	-	8,64 t 1,10

(GVH kontrola - ošetřené myši)

a) -------------------------------- x 100 = inhibice v % (GVH kontrola - syn. kontrola)

b) p <0,001

c) p <0,005

d) p <0,01

e) p <0,05

Test na irtritis při použití adjuvins u krys

2-(p-TrifUuormetšlfenšD-IH-perimidinhšdrochlorid byl zkoumán na svou schopnost zmírnit otok zadní tlapky a poškození kosti v důsledku otoku, který byl vyvolán podáním adjuvans u krys. Aby bylo možno kvannitativně vyjádřit inhibici otoku, byly definovány dvě fáze zánětu: 1. primární a sekundární zánět v zadní tlapě, do níi byla podána injekce a

2. sekundární zánět zadní tlapy, do níi nebyla podána injekce· Tento zánět se vyvíjí obvykle 9 dní po vyvolání zánětu v tlapě, do níi byla podána injekce. Snížení druhého typu zánětu ukazuje na potlačení imunologické reakce, jak bylo popsáno v publikaci Chung, Arth. Rheum. 20, 1 135 až 1 141 (1971). Fenoprofen v dávce 30 mg/kg byl užit jako standardní protizánětlivá sloučenina pro srovnávací vyhodnocení. (Nickinder a další, Fed. Proč. Arnual FASSBMtggs, duben 1^71, ABS#205.) ;

Arnitidi svrchu uvedeného typu byla vyvolána u krysích ' samců kmene Lewis-Wissar o hrnoonodi 200 až 210 g tak, že samcům byla podána jednotlivá subplantární injekce do pravé zadní tlapy, injekce obsahovala 0,1 ml 0,5% suspenze teplem usmrcených, lšcfilicvvarých Mycoaaterium tube^u^-osis (Calbicchem-Peerigen-C) v minerálním ději. Postup je modfikací metody, uvedené v publikaci Winter a další, Arth. Rheum. 2^: 394 až 397 (1966). Jedné skupině 5 krys (TB kontroly) byla podána pouze tato injekce. Další skupina 5 krys byla ponechána bez jikéhokod ošetření (normminí kont-rdy). Každá ze zkoumaných látek byla uvedeni v 1% suspenzi v karbcx;ynreyУcelulózy i podáváni sondou skupinám po 5 krysách denně v dávce 30 mg/kg, i to od prvního dne po dobu 17 dnů po po<^i^2^:í injekce adjuvins. Objem tlap byl měřen při pouužtí digitálního voltmetru i přístroje Stitlim pressure trinsducer pro přenášení tlakových hodnot. Objemy obou zadních tlap byly měřeny ve dnech 2, 4, 7, 9, 11, 14, 16i 18. Rentgenové snínky byly získány v den 18 po usmrcení zvířit. Objemy tlapy, do níž nebyla podána injekce byly měřeny ode dne 9 do dne 18 i jsou zaznamenány v následující tabulce IV.

Tabulka IV

OŠštření	Objem tlapy, do níž nebyla podána injekce ode dne 9 do dne 18
den	9	den 11	den 14	den 1 6	den 18
(normální
kontroly) 1	,99 ±	0,063	2,13 í 0,08	2,08 ± 0,053	2,15 ± 0,056	2,01 í 0,95
TB kontroly 1	,94 t	0,028	2,02 t 0,037	2,69 ± 0,106	3,26 + 0,202	3,65 ± 0,227
lfnsprolfn 1	,97 i	0,023	2,11 + 0,07	2,38 ± 0,099	2,7 t 0,107	2,67 ± 0,128
						(23% iehibicf)x)
2-(p-1011*1^0-
me tyHeny!)-
-IH-perimidin 1	,93 1	0,081	1,95 ± 0,079	2,13 ± 0,148	2,35 ± 0,233	2,53 i 0.39 (69%

*1 % inhibice = 1

objem ošetřených zvířat - objem u normálních kontrol --x 1 00 objem u TB kontrol - objem u normminích kontrol

Při zkoumání rentgenových snímků tlap, do nichž byla nebo nebyla podána injekce, se ukázalo, že u zvířat ošetřených 2-(p-trilloornietylfenyl)-IH-perimidinhydrochloridem, nedošlo k žádnému ' poškození kostí, toto poškození bylo však velmi zřetelné u TB kontrol.

Claims (6)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. výroby nových 2-arnl-1H-perimidinových sloučenin obecného vzorce I

   HN — R (I) kde

   R znamená skupinu vzorce kde ^r1 znamen^á s^ku^pinu -CFj ^-°СР^ -S^cf2 nebo -OC2^f5 v ^loze meta ne^bo ^para a jejich farmaceuticky p^jelenTých solí, vyznačený tím, že se kondenzuje 1,8-dismieonea‘talen vzorce IV (IV) s acylovou sloučeninou obecného vzorce V (V)

   207699 10 kde r1 má svrchu uvedený význam a

   X znamená atom fluoru, chloru nebo bromu.
2. 2. Způsob podle bodu 1 k výrobě 2-(p-trifloormetyieeml.)-1H-perimidinu, vyznačený t:to_t že se uvede v reakci 1,θ-iiaminoneftalen s p-trifloormetylbenzoylchloridem.
3. 3. Způsob podle bodu 1 k výrobě 2-(m-trifluormettlfeetl)-1H-perimiiiel, vyznačený tím, že se uvede v reakci 1,8-iiamieoneftalen s m-trifluormetylbeezoylchloridem.
4. 4. Způsob podle bodu 1 k výrobě 2-(p-trialooгmetoxtieeyl)-1H-perieiiieu vyznačený tím, že se uvede v reakci 1,8-iiaminoneatalee s p-trifloommeOoзybeezotlfluoгidem.
5. 5. Způsob podle bodu 1 k výrobě 2-(p-tгillooгmetylthiieenyl)-1H-perimiiiel, vyznačený tím, že se uvede v reakci 1,8-iiaminoneftalee s p-triflooгmetylthioeenzotlchlorieem.
6. 6. Způsob podle bodu 1 k výrobě 2-(p-pentaaluoretoxtaentl)-1H-peгimiiinu, vyznačený tím, že se uvede v reakci 1 ^-diaminoonftalen e p-peetafluoreto:)yrbeezotlchlorieem.