DK143850B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrrolo(1,2a)(1,4)diazepinderivater eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

(19) DANMARK (^)

|p (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ου 143850 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 2592/77 (51) (^.Cl.3 C 07 D 487/04 (22) Indleveringsdag 10· Jun. 1977 (24) Løbedag 10. jun. 1977 (41) Aim. tilgængelig 11. dec. 1977 (44) Fremlagt 19· okt. 1981 (86) International ansøgning nr. “ (86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag “ (62) Sta mansøgning nr. -

(30) Prioritet 10. Jun. 1976, 67158/76, JP

(71) Ansøger HOKURIKU PHARMACEUTICAL CO. LTD., Kateuyamashi, JP.

(72) Opfinder Hideo Kato, JP: Motoyaeu Nishikawa, JP: Eiichi Koshi= naka, JP.

(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Lehmann & Ree.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstil= ling af pyrrolo(l,2-a)(1,4)diaze= pinderivater eller syresdditions= salte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte pyrroloj_l,2-a] l_l,4}diazepinderi-vater eller syreadditionssalte deraf, hvilke er anvendelige som antihistaminmidler.

De omhandlede forbindelser har den almene formel:

“ /V- R

Γ> ( rN — OH <\''===^ i hvilken R repræsenterer et hydrogenatom eller et halogenatom.

4 2 143850

Eksempler på halogenatomer i ovennævnte formel er chlor, brom eller iod.

Fra Chemical Abstracts 78, 66809η, (1973), kendes deca-hydro[l,2-a][l,4}diazepinderivater med antihistaminvirkning. I forhold til disse kendte forbindelser har forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge nærværende opfindelse imidlertid vist sig at have en mere udtalt antihistaminvirkning, således som det fremgår af en i den efterfølgende del af beskrivelsen anført afprøvning af forbindelserne.

Forbindelserne med formlen (I) fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, der er ejendommelig ved, at man omsætter pyrrolo [l,2-a] [l,4[diazepin med formlen (II): med et benzhydrylhalogenid-derivat med formlen(III): R—/ CH - X (IH) i hvilken R har samme betydning som angivet ovenfor, og X repræsenterer et halogenatom.

Det er fordelagtigt at udføre reaktionen i et opløsningsmiddel. Alle opløsningsmidler er brugbare, når blot de ikke forhindrer reaktionen. Typiske eksempler på disse opløsningsmidler indbefatter benzen, toluen, xylen, methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, dimethylformamid og dimethylsulfoxid. Reaktionen finder med fordel sted under tilstedeværelse af en syre-acceptor, såsom en tertiær amin, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumalkoholat, natriumhydrid, natriumamid og natriumiodid. Hvis der anvendes et overskud af forbindelsen med formel II, kan denne forbindelse være syre-acceptoren.

Reaktionstemperaturen bør fortrinsvis ligge i nærheden af det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt.

Pyrrolo[l,2-aJ [jL,4ldiazepin med formel II kan syntetiseres efter følgende fremgangsmåde

Eftersom der heri anvendes L-prolin som udgangsmateriale, er begge produkter optisk aktive.

3 143850 _ COOH COOEt jCOQEt O * O*-' r* HC1 ^ CH2=CHCN ^CH2CH2CN H2

EtOH g Η H autoklavering

r^") — cO

0/N\_/ LiAlH4 Nn-·

Forbindelsen, der repræsenteres ved formel I, kan efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen eventuelt konverteres til syreadditionssalte heraf, f.eks. til hydrochlorid, hydrobromid, sulfat, oxalat, maleat, citrat eller fumerat.

Forbindelsen, der repræsenteres ved formel I, er anvendelig som et antihistaminmiddel.

Med hensyn til antihistaminvirkning er der blevet udført sammenligning mellem forbindelsen, der repræsenteres ved formel I, og en kendt forbindelse; resultaterne heraf er angivet i det følgende.

Vurdering af antihistaminvirkning

Antihistaminvirkningen blev bestemt ifølge en Magnus-metode, idet der blev anvendt en tyndtarm udtaget af en hund af blandet race. Virkningen blev evalueret ved at bestemme en PA2~værdi ifølge Takayanagi-metoden. Sammenligning med en kendt forbindelse er angivet i nedenstående tabel.

Kendt forbindelse:

Diphenhydraminhydrochlorid

Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen: I: 2-Benzhydryloctahydro-lH-pyrrolofl,2-a][l,4]diazepindi- hydrochlorid (Forbindelsen i Eksempel 1) II: 2-(p-chlorbenzhydryl)octahydro-lH-pyrrolo [1/2-a][1,4]-diazepin (Forbindelsen i Eksempel 2) 4

Tabel 143850

Forbindelse PA£

Diphenhydraminhydrochlorid 8,15 ± 0,04

Forbindelse I 8,25 ± 0,05

Forbindelse II 8,42 ± 0,12

Som det fremgår af ovenstående resultater, er forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen fuldt ud sammenlignelige med den kendte forbindelse, ja endog bedre.

En yderligere sammenlignende afprøvning af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse i forhold til de fra Chemical Abstracts 78, 66809η, (1973) kendte deca-hydrofl,2-a^ £l,4ldiazepinderivater blev udført ifølge Magnus-metoden under anvendelse af ileum fra marsvin. Antihistaminvirkningen blev målt og udtrykt ved ED(.q. Resultaterne var som anført nedenfor: ^Ph ED50 (q/ml)

Kendt forbindelse (1) J ) Ph 5,8 x 10~8

Ph(p-Cl) (2) f I \ ^Ph 9,6 x ΙΟ-8 .Ph

Ifølge opfindelsen (3) [I \ ^"Ph 0,71 x 10-8 J?h(p-Cl) >—-N-CHC^ (4) f \ Ph 3,4 x 10“8 5 143850

Af ovenstående data fremgår det klart, at forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse er overlegne i forhold til de kendte forbindelser, specielt er forbindelsen (3) næsten ti gange stærkere end forbindelsen (1).

Den foreliggende opfindelse vil i det følgende blive forklaret mere detaljeret under henvisning til eksemplerne.

Eksempel 1 2-Benzhydryloctahydro-lH- pyrrolo[ 1,2-a][1,4]diazepindihydrochlorid.

En blanding af 2,8 g octahydro-lH-pyrrolo[l,2-a][l,4]diaze-pin, 4,9 g benzhydrylbromid og 4,1 g vandfrit kaliumcarbonat i 40 ml destilleret benzen blev under tilbagesvaling holdt i omrøring i 16 timer. Reaktionsblandingen blev vasket med 50 ml af en 5% kaliumcarbonat-opløsning, og benzenlaget blev dehydreret. Efter afdampning af opløsningsmidlet blev resten omdannet til dihydrochlorid på traditionel måde. Efter rekrystallisation i isopropanol blev der opnået et produkt, som havde et smeltepunkt på 183-185°C (udbytte 4,8 g; [a]Q = -15,9° (C=l, vand)) .

Grundstof analyse: C21H26N2' 2HC^·

Beregnet: C: 80,78 H: 7,44 N: 7,38

Fundet: C: 80,72 H: 7,48 N: 7,33

Eksempel 2 2-(p-chlorbenzhydry1)octahydro-lH-pyrrolo[1,2-a][1,4]diaze-pin:

De samme procedurer som i Eksempel 1 blev gentaget med undtagelse af, at der blev anvendt 2,1 g octahydro-lH-pyrrolo[1,2-a][1,4]— diazepin, 4,2 g p-chlorbenzhydrylbromid og 3,0 g vandfrit kaliumcarbonat. Det således opnåede produkt, som havde et kogepunkt på 190-191°C/ 1,5 mmHg, forelå i en mængde på 3,6 g med [a]^ = -16,7° (C=l, chloroform) .