SE433746B - Pyrazino(2,3-b)(1,5)bensodiazepiner, deras framstellning och anvendning - Google Patents
Pyrazino(2,3-b)(1,5)bensodiazepiner, deras framstellning och anvendningInfo
- Publication number
- SE433746B SE433746B SE8003485A SE8003485A SE433746B SE 433746 B SE433746 B SE 433746B SE 8003485 A SE8003485 A SE 8003485A SE 8003485 A SE8003485 A SE 8003485A SE 433746 B SE433746 B SE 433746B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- carbon atoms
- hydrogen
- alkyl
- formula
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 title 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- -1 5- (4-Chloro-N-methyl-2-nitrophenylamino) -pyrazine-2-carboxylic acid methyl ester Chemical compound 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- CMITUAXQMWSHLL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromopyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CN=C1Br CMITUAXQMWSHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical compound N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MALNBCWKNGWHGH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chloroanilino)pyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CN=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1 MALNBCWKNGWHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
_25 8003485-3 roxylgrupper i fri eller acylerad form är företrädesvis ej bundna till den kolatom, som är bunden till kväveatomen. Alkoxi- resten i alkoxialkyl befinner sig företrädesvis i ändställning av alkylenkedjan, som företrädesvis har 2 eller 3 kolatomer, speciellt 2 kolatomer. Alkoxiresten i alkoxialkyl är företrädes- Cykloalkyl eller cykloalkyldelen av cykloalkylalkyl är företrädesvis cyklopropyl eller cyklopentyl, speciellt cyklo- propyl§ Alkyldelen av cykloalkylalkyl står företrädesvis för metyl. Halogen är företrädesvis fluor, klor eller brom, speciellt fluor eller vis metoxi.
Halogen betyder fluor, klor, brom eller jod. klor och i synnerhet klor. Dubbelbindningen av alkenyl befinner sig företrädesvis ej i @,ß-ställning.
Rl betyder företrädesvis väte, alkyl, cykloalkylalkyl eller en rest med formeln II, speciellt alkyl. R6 betyder företrädesvis väte eller halogen. X är företrädesvis -CO- och speciellt -CH2-. 'När X betyder -0- är n företrädesvis 5, eller när X är -CO- eller -CH2- är n företrädesvis l eller 3. R2 be- tyder företrädesvis väte, halogen eller alkoxi, H3 står företrä- desvis för väte, halogen eller alkyl. Ru betyder företrädesvis väte.
Enligt uppfinningen erhåller man föreningar med formeln I, i det att man omsätter föreningar med formeln III.
III J e _i .5, _ i_”,l lll. vari R2, H3, RÄ och R5 har ovan angiven betydelse, med ett metall- aminkomplex bestående av en metall av gruppen IVb i periodiska systemet eller vanadin och en förening med formeln IV, H-N N-R" IV vari Rl har ovan angiven betydelse.
Förfarandet enligt uppfinningen kan utföras på i och för sig känt sätt. Omsättningen sker företrädesvis i närvaro av ett syrebindande medel, exempelvis en tertiär amin, såsom trietyl- 8003485-3 amin, pyridín, dimetylanilín eller ett överskott av föreningen med formeln lV. Företrädešvis användes som metall titan. Metall- aminkomplexet framställes lämpligen ur metalltetrakloriden.
De som utgångsföreningar använda föreningarna med formeln NH N .\\ _ i ;J:: IIIa NK Illa vari H3 och Ru har ovan angiven betydlse, kan man lämpligen fram- ställa genom att man kondenserar föreningar med formeln V R "N coocx: / I 3 \ v R4 N Br vari RB och Ru har ovan angiven betydelse, med 1,2-fenylendiamin.
Föreningarna med formeln IIIb 0 .
R - ___] 2 /NH \ RB IIIb | / Nu N R4 ß R5 och Ru har ovan angiven betydelse och R2 är halogen, triflu- ormetyl eller alkyl med l-U kolatomer, kan man exempelvis fram- ställa genom att man underkastar föreningar med formeln VI l0 vari I v: šfltqï RB I N/ H Rfi t R2' NH CH OOC lO l5 8003485-3 ß vari H2 , R3 och RÅ har ovan angiven betydelse, ringslutning.
Föreningarna med formeln VI kan framställas genom att man reducerar föreningar med formeln VII :<2 I N02 cu3ooc N \ R3 | vII w / l Nu ' R4 _ och Ru har ovan angiven betydelse.
Föreningarna med formeln VII kan framställas genom att vari B22 R man mononitrerar föreningar med formeln VIII- R - N 3 2 I ïjií VIII / . N R vari H2', R3 och Ru har ovan angiven betydelse.
Föreningarna med formeln VIII kan framställas genom att man omsätter föreningar med formeln V med föreningar med formeln IX / \ x rvari R2' har ovan angiven betydelse.
Föreningar med formeln III, vari H5 är alkyl eller alkenyl och R2 är halogen, trifluormetyl eller alkyl och RB och Ru har ovan angiven betydelse, kan man exempelvis framställa genom att man alkylerar resp. alkenylerar föreningar med formeln VII och reducerar de erhållna N-alkyl- resp. N-alkenylderivaten och un- derkastar dem ringslutning.
För såvitt framställningen av utgångsföreningarna ej be- skrives är dessa kända eller kan framställas analogt med kända föreningar.
Föreningarna med formeln I kan på i och för sig känt sätt överföras till syraadditionssalterna och omvänt. Som syror är Uï 1 o å' kfï HO 8003485-3 exempelvis maleinsyra, oxalsyra, metansulfonsyra, klorväte- syra eller bromvätesyra lämpade.
Föreningarna med formeln I utmärkas av sina gynnsamma farmakologiska aktiviteter. De verkar speciellt neuroleptiskt, antidepressivt och sömnbefrämjande.
Föreningarna med formeln I kan eventuellt användas i form av farmaceutiskt fördragbara syraadditionssalter, vilka besitter samma grad av aktivitet som de fria baserna.
Tillhandahållandet av föreningarna med formeln I resp. de- ras salter kan antingen ske oral i form av tabletter, granulat, kapslar eller dragêer eller parenteralt i form av injektions- lösningar.
I en grupp av föreningar betyder Rl väte, alkyl med l-B kolatomer, hydroxialkyl med högst H kolatomer, varvid hydroxi- alkylen kan vara acylerad med alkanoyl med 2-18 kolatomer, al- koxialkyl med högst 6 kolatomer, cykloalkyl med 3-6 kolatomer, cykloalkylalkyl med U-7 kolatomer eller en rest med formeln II, vari R6 betyder väte, halogen, alkyl eller alkoxi med l-U kol- atomer och endera i) X står för -CH2- och n för O, l, 2 eller 3, eller il) X står för -CO- och n för l, 2 eller 3, eller iii) X står för -O- och n för 2 eller 5, R2 är väte, halogen, trifluormetyl eller alkyl med l-4 kolatomer, och R, är väte, halogen, trifluormetyl, alkyl eller alkoxi med 1-H kolatomer, Ru är väte, alkyl eller alkoxi med 1-Ä kolatomer och R5 är väte eller alkyl med l-4 kolatomer, med det för- behållet, att när H2 är väte H5 är väte.
I en annan grupp av föreningar står H1 för väte, alkyl, cykloalkylalkyl eller en rest med formeln II, vari R6 betyder väte eller halogen, X står för -CH2-, R? och H5 oberoende av va- randra är väte eller halogen och Bh och R5 oberoende av varandra är väte eller alkyl, med det förbehållet, att när R2 är väte H5 står för väte. n är företrädesvis l.
I efterföljande exempel anges temperaturerna i grader Celsius och är ej korrigerade.
EXEMPEL l: 8-klor-5-metyl-ll-(H-metyl-piperazinyl)-pyrazino [2,3-b][l,5]benzodiazepin Till en iskyld suspension av 5,0 g 8-klor-5-metyl-pyrazino- 12,3-bfÅl,fiybenzodiazepin-ll(lOH)-on ï 100 ml absolut tetrahyd- 55 H0 8003485-3 rofuran och 6,2 ml N-metyl-piperazin sättes droppvis en lösning av 1,8 ml titantetraklorid i 35 ml abs. bensen. omröres i 30 minuter vid rumstemperatur och kokas därefter i 2 timmar under återflöde. Efter avkylningen tillsättes dropp- vis 15 ml vatten, suspensionen filtreras och återstoden tvättas Blandningen med ättiksyraester. Filtratet indrives och återstoden behandlas med ättiksyraester och HN saltsyra. Vattenfasen göres basisk med naÜTOnlufi och extraheras med metylenklorid; Den organiska fasen indunstas till torrhet, var- vid rubricerade förening erhålles i form av en olja, vilken kri- stalliserar ur diisopropyleter och har en smältpunkt av 180-1820 efter omkristallisation.
Det som utgångsmaterial använda 8-klor-5-metyl-pyrazino ÃÉ,5-Q]Ä1,åybenzodiazepín-ll(lOH)-onet_kan framställas på föl- jande sätt: a) 3-(H-klorfenylamino)-pyrazin-2-karbonsyrametylester1 En blandning av 21,7 g 3-brom-pyrazin-2-karbonsyrametylester och 25,5 g U-kloranilin i 150 ml ättiksyraester kokas i 4 dygn under återflöde. Lösningen tvättas i tur och ordning med UN saltsyg%%ÉšñP2N soda, den organiska fasen torkas över natrium- sulfat och indunstas, varvid man erhåller rubr. förening, vilken efter omkristallisationIn=isopropanol har en smältpunkt av 135- 13600. b) 3-(H-klor-5-nitrofenylamino)-pyrazin-2-karbonsyrametyl- LSÉEE En suspension av 2,6 g 3-(4-klorfenylamino)-pyrazin-2- -karbonsyrametylester i 100 ml nitrometan försättes under omrö- ring vid OOC droppvis med 2N ml salpetersyra (99%) och omröres under ytterligare 45 minuter vid 000. Lösningen hälles över på is och extraheras med metylenklorid. Den organiska fasen tvättas med mättad natriumvätekarbonatlösning, torkas över natriumsul- fat och indunstas, varvid man erhåller rubr. förening, smp. 191- 192°c. c) 5-(4-klor-N-metyl-2-nitrofenylamino)-pyrazin-2-karbonsyra- metylester _ En lösning av 3,1 g 3-(H-klor-2-nitrofenylamino)-pyrazin- -2-karbonsyrametylester i 15 ml absl hexametylfosforsyratriamid försattes portionsvis med 0,3 g natriumhydrid. Efter omröring i 1 timme vid rumstemperatur tillsättes droppvis 2,8 g metyljodid, varvid man tillser att temperaturen ej stiger över 2000. Efter - 80031185-3 l timme omröring vid rumstemperatur tillsättes droppvis 10 ml vatten. Blandningen extraheras med ättíksyraester, den orga- niska fasen tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas. Efter omkristallisation ur ättíksyraester erhålles rubr. förening med smp. lll-ll2°C. d) 3-(2-amino-U-klor-N-metyl~fenylamin0)“PYPazin-2-karbon- syrametylester En blandning av 3,0 g 3-(Ä-klor-N-metyl-2-nitrofenylamino)- pyrazin-2-karbonsyrametylester, 200 ml ättiksyraester och H g Raney-Nickel hydreras vid rumstemperatur under normalt tryck.
Katalysatorn avfiltreras och filtratet indunstas, varvid man erhåller rubr. förening. Den kan utan vidare rening vidarebe- arbetas. e) 8-klor-5-metylpyrazino[É,3-H]Ål,ñjbenzodiazepin-ll(lOH)-on Till en lösning av 6,5 g 5-(2-amino-ü-klor-N-metylfenyl- amino)-pyrazin-2-karbonsyrametylester i 100 ml N,N-dimetylfor- mamíd tillsättes vid OOC 5,0 g kalium-tert.-butylat. Bland- ningen omröres i 2 timmar vid rumstemperatur, överföres i isvat- ten och surgöres med isättika till pH U, varvid rubr. förening utfaller, smp. 305-30700 (omkristalliserad ur metanol).
Analogt med exempel l erhåller man följande föreningar med formeln I: Exempel Rl H2 H5 Ru R5 smp.l) 2 H H H H H 221-225 0H2cH2© H H H 175-176 L: CHQCHE H H H H ' 207-208 01 - 0112 ~<] H H H H 2011-205 6 CHB H 01 H H 188-190 7 cH2cH2_© H 01 H H 166-16? 8 01120112 .f \ H 01 H H 1119-150 01 9 011241 H 01 H H 1118 CH 01 H H H 208-209 80031185-3 8 _ - 1 Exempel Bl R2 RB Hu H5 3mP= 11 - CHZCHZ _(/:\\ C1 H H H 170-172 12 CH2 -<] C1 H H H 165-167 C113 H H H CHE 160-162 111 H H H H- C113 1112-1115* CHB C1 C1 H H 221-222 16 CH; H H H H 255-256 17 CH; H H H H 258 18 H C1 1 H H CHB 151-153* 1 10 19 cHš H H CH H I 195-197* CHB C1 H CH H 256-257* (sönderdeln.) 21 CHB C1 C.1 CH H 196-198 22 CH; Hr- H H H 202-203 CHZ - 214 CH; H CH; H H H C1 C1 H H l) fri bas, om ej annat anges X monomaleinat Utgångsföreníngarna med formelnIII för exemplen 10-16, 20~25 och 25 framställes analogt med exempel l, stegen a) - e).
Utgångsföreningen med formeln III för exemplen 2-5 och 17 kan framställas på följande sätt: 2,2 g 3-brom-pyrazin-2-karbonsyrametylester och 2,2 g 8003485-3 lß-fenylendiamin suspenderas i 50 ml trietylamin och kokas under återflöde i 17 timmar. Efter' kylning tillsättes vatten- och ättiksyraester, varvid rubr. förening utfaller, smp. 298- 5oo°c. I Utgångsföreningarna med formeln III för exemplen 6-9, 19 och 214 kan framställas på analogt sätt. ..-..._........._..__.._...__.._....... _... _ -....._.. _..
Claims (3)
1. Föreningar med formeln I “1 1 N '_ KN ' i ' N _ I N// R2\\I;:;;I::~:iïššïjfäšïiàR3 - R _ N 4 . _ 1 - _ *s - vari R1 betyder väte, alkyl med 1-4"holatomer, hydroxíalkyl med högst 4 kolatomer, varvid hydroxialkyl kan vara acylerad med alkanoyl med 2-18 kolatomer, alkoxíalkyl med högst 6 kolatomer, cykloalkyl med 3-6 kolatomer, cykloalkylalkyl med 4-7 kolatomer eller en rest med formeln II. 11,401* fåx® ß - 2 n _ R II G vari R6 betyder väte, halogen, alkyl eller alkoxi med 1-4 kol- atomer, och endera i) X betyder -CH2- och n betyder 0, 1, 2 och 3, eller ii) X betyder -C0- och n betyder l, 2 eller 3, eller tiil) X betyder -o- och n betyder 2 eller 3, 4 R2 betyder väte, halogen, trifluormetyl eller alkyl med 1-4 kolatomer, och R3 är väte, halogen, trifluormetyl, alkyl med 1-4 kolatomer, eller alkoxi med 1-4 kolatomer, R4 är väte, alkyl eller alkoxí med 1-4 kolatomer, och R5 är väte, alkyl med 1-4 kolatomer eller alkenyl med 3 eller 4 kolatomer, med det förbehållet, att när R2 är väte RS är väte, och.syraadditionssalter därav. 8003lr85-3
2. Förfarande för framställning av föreningar med formeln I, k ä nun e t e c k n a t därav, att man omsätter föreningar med formeln III: \\ | III vari R2, R3, R4 och R5 har ovan angiven betydelse, med ett me- tallaminkomplex bestående av en metall ur gruppen IVb av det periodiska systemet eller vanadin och en förening med formeln: I \ IV n-N N-R ' \__/ 1 vari R1 har ovan angiven betydelse.
3. Förening med formeln I enligt krav 1 till användning som läkemedel med neuroleptisk, antidepressiv och sömnbefräm- jande verkan. I 10 15 20 8003l§85~3 i Pbon i auAuïv SAMMANDRAG Föreningar med formeln I P [1 N I N j - ' I R N ' 2 N R \\I:::::I;:\:Ä::::fi:fiQšI;: 3 .I . N// N R4 e | _ RS \ vari Rl betyder väte, alkyl med l-U kolatomer, hydroxíalkyl med högst U kolatomer, varvid bydroxíalkyl kan vara acylerad med alkanoyl med 2-18 kolatomer, alkoxialkyl med högst 6 kolatomer, cykloalkyl med 5-6 kolatomer, cykloalkylalkyl med H~7 kolatomer el- ler en rest med formeln II » , , i _ ' II .I -(cu2)-n >=® _ R 6 vari R6 betyder väte, halogen, alkyl eller alkoxi med l-H kol- atomer, och endera i) X betyder eller ii) X betyder -CO- och n betyder 1, 2 eller 3, eller -CH2- och n betyder 0, l, 2 och 5, X betyder -O- och n betyder 2 eller 3, R2 betyder väte, halogen, trifluormetyl eller alkyl iii) med 1-N kolntomer, och H3 är väte, halogen, trifluormotyl, ulkyl med 1-H k0l&fi0mGP, eller alkoxi med l-H kolatomer, Ru är väte, alkyl eller alkoxï med l~H kolutomer, och R är väte, alkyl med l-U kolatomer eller alkenyl med 3 eller U kolatomer, med det förbehållet, att när R¿ är väte R5 är väte,och syraadditionssalter därav; förfarande f" " ' , -~ - . . . l or foreningarnas framstallning, samt kompositioner innehallande desamma,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH441879A CH643263A5 (de) | 1979-05-11 | 1979-05-11 | Benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8003485L SE8003485L (sv) | 1980-11-12 |
| SE433746B true SE433746B (sv) | 1984-06-12 |
Family
ID=4275759
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8003485A SE433746B (sv) | 1979-05-11 | 1980-05-08 | Pyrazino(2,3-b)(1,5)bensodiazepiner, deras framstellning och anvendning |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4337198A (sv) |
| JP (1) | JPS55151585A (sv) |
| AT (1) | ATA246780A (sv) |
| AU (1) | AU539187B2 (sv) |
| BE (1) | BE883080A (sv) |
| CA (1) | CA1140546A (sv) |
| CH (1) | CH643263A5 (sv) |
| DE (1) | DE3016647A1 (sv) |
| DK (1) | DK205580A (sv) |
| ES (1) | ES491370A0 (sv) |
| FI (1) | FI66869C (sv) |
| FR (1) | FR2456104A1 (sv) |
| GB (1) | GB2053197B (sv) |
| IE (1) | IE49795B1 (sv) |
| IL (1) | IL60037A (sv) |
| IT (1) | IT8048615A0 (sv) |
| NL (1) | NL8002610A (sv) |
| NZ (1) | NZ193675A (sv) |
| PH (1) | PH15678A (sv) |
| PT (1) | PT71209B (sv) |
| SE (1) | SE433746B (sv) |
| YU (1) | YU123880A (sv) |
| ZA (1) | ZA802800B (sv) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4404137A (en) * | 1979-10-16 | 1983-09-13 | Lilly Industries Limited | Pyrazolo [3,4-b][1,5]benzodiazepine compounds |
| US4431589A (en) * | 1980-12-11 | 1984-02-14 | Lilly House | Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals |
| US4460508A (en) * | 1981-12-07 | 1984-07-17 | Ciba-Geigy Corporation | 5-Diazacycloalkylimidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines |
| US4507311A (en) * | 1981-12-07 | 1985-03-26 | Ciba-Geigy Corporation | Imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines |
| US4460587A (en) * | 1981-12-07 | 1984-07-17 | Ciba-Geigy Corporation | 5-Diazacycloalkyl imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines |
| US4459232A (en) * | 1981-12-07 | 1984-07-10 | Ciba-Geigy Corporation | Imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines |
| US4469868A (en) * | 1982-05-24 | 1984-09-04 | Warner-Lambert Company | Alkylimidazo[1,2-c]pyrazolo[3,4-e]pyrimidines |
| DE3643666A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| BE1004596A4 (fr) * | 1990-09-26 | 1992-12-22 | Therabel Res S A N V | Derives de methylpiperazinoazepine, leur preparation et leur utilisation. |
| US5393752A (en) * | 1992-05-26 | 1995-02-28 | Therabel Research S.A./N.V. | Methylpiperazinoazepine compounds, preparation and use thereof |
| US5637584A (en) * | 1995-03-24 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Solvate of olanzapine |
| US5631250A (en) * | 1995-03-24 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3458516A (en) * | 1968-02-16 | 1969-07-29 | American Cyanamid Co | 11-(piperazinyl)dibenz(b,f)(1,4)oxazepines and analogous thiazepines |
| AT327200B (de) * | 1972-09-06 | 1976-01-26 | Degussa | Verfahren zur herstellung von neuen aza-10,11-dihydro-5h-dibenzo (b,e)-(1,4) diazepinen sowie deren salzen |
-
1979
- 1979-05-11 CH CH441879A patent/CH643263A5/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-04-24 US US06/143,263 patent/US4337198A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-04-29 PH PH23968A patent/PH15678A/en unknown
- 1980-04-30 DE DE19803016647 patent/DE3016647A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-02 BE BE1/9805A patent/BE883080A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-02 GB GB8014843A patent/GB2053197B/en not_active Expired
- 1980-05-05 FI FI801444A patent/FI66869C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-07 IT IT8048615A patent/IT8048615A0/it unknown
- 1980-05-07 NL NL8002610A patent/NL8002610A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-08 SE SE8003485A patent/SE433746B/sv unknown
- 1980-05-09 NZ NZ193675A patent/NZ193675A/en unknown
- 1980-05-09 JP JP6079680A patent/JPS55151585A/ja active Pending
- 1980-05-09 CA CA000351559A patent/CA1140546A/en not_active Expired
- 1980-05-09 DK DK205580A patent/DK205580A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 IL IL60037A patent/IL60037A/xx unknown
- 1980-05-09 IE IE968/80A patent/IE49795B1/en unknown
- 1980-05-09 FR FR8010402A patent/FR2456104A1/fr active Granted
- 1980-05-09 ES ES491370A patent/ES491370A0/es active Granted
- 1980-05-09 ZA ZA00802800A patent/ZA802800B/xx unknown
- 1980-05-09 YU YU01238/80A patent/YU123880A/xx unknown
- 1980-05-09 PT PT71209A patent/PT71209B/pt unknown
- 1980-05-09 AT AT0246780A patent/ATA246780A/de not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 AU AU58288/80A patent/AU539187B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH643263A5 (de) | 1984-05-30 |
| DK205580A (da) | 1980-11-12 |
| AU539187B2 (en) | 1984-09-13 |
| PT71209B (fr) | 1981-08-04 |
| DE3016647A1 (de) | 1980-11-20 |
| US4337198A (en) | 1982-06-29 |
| PH15678A (en) | 1983-03-11 |
| NZ193675A (en) | 1984-05-31 |
| IE800968L (en) | 1980-11-11 |
| IE49795B1 (en) | 1985-12-11 |
| AU5828880A (en) | 1980-11-13 |
| YU123880A (en) | 1983-02-28 |
| PT71209A (fr) | 1980-06-01 |
| GB2053197B (en) | 1983-02-23 |
| IL60037A0 (en) | 1980-07-31 |
| IT8048615A0 (it) | 1980-05-07 |
| IL60037A (en) | 1983-05-15 |
| BE883080A (fr) | 1980-11-03 |
| SE8003485L (sv) | 1980-11-12 |
| ATA246780A (de) | 1987-05-15 |
| FR2456104A1 (fr) | 1980-12-05 |
| FI801444A7 (fi) | 1980-11-12 |
| FI66869C (fi) | 1984-12-10 |
| ZA802800B (en) | 1981-12-30 |
| ES8105730A1 (es) | 1981-05-16 |
| ES491370A0 (es) | 1981-05-16 |
| GB2053197A (en) | 1981-02-04 |
| JPS55151585A (en) | 1980-11-26 |
| FI66869B (fi) | 1984-08-31 |
| NL8002610A (nl) | 1980-11-13 |
| CA1140546A (en) | 1983-02-01 |
| FR2456104B1 (sv) | 1983-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chern et al. | Studies on quinazolines. 5. 2, 3-Dihydroimidazo [1, 2-c] quinazoline derivatives: a novel class of potent and selective. alpha. 1-adrenoceptor antagonists and antihypertensive agents | |
| CA1134362A (en) | Benzimidazoles, their preparation and their use as pharmaceutical compositions | |
| US4818756A (en) | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
| AU665366B2 (en) | Benzimidazolone derivatives as 5-HT1A and 5-HT2 antagonists | |
| PL170615B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolopirymidynonów PL PL PL PL | |
| US4873331A (en) | Noradamantyl-carboxylic acid piperazinoalkyl esters | |
| SE433746B (sv) | Pyrazino(2,3-b)(1,5)bensodiazepiner, deras framstellning och anvendning | |
| DE69713255T2 (de) | Pharmazeutische Pyridin-Derivate, ihre Herstellungsverfahren und Zwischenprodukte dafür | |
| AU727841B2 (en) | Ergoline derivatives and their use as somatostatin receptor antagonists | |
| FI76085C (sv) | Förfarande för framställning av ergolinderivat | |
| US6861430B2 (en) | β-carboline derivatives and its pharmaceutical use against depression and anxiety | |
| HUT70165A (en) | Novel 4,5-dihydro-4-oxo-pyrrolo/1,2-a/ quinoxaline derivatives, their aza-analogs, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them | |
| GB2203431A (en) | Psychotropic bicyclic imides | |
| DK169131B1 (da) | Heteroaryloxy-beta-carbolinderivater, fremgangsmåde og fremstillling heraf samt deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel | |
| Modica et al. | High affinity and selectivity of [[(arylpiperazinyl) alkyl] thio] thieno [2, 3-d] pyrimidinone derivatives for the 5-HT1A receptor. Synthesis and structure–affinity relationships | |
| EP1140096A1 (de) | Verwendung von pyrimidinderivaten zur prophylaxe und therapie der zerebralen ischämie | |
| GB2191196A (en) | Imidazo pyrimidines | |
| IE55312B1 (en) | Piperazine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE61661B1 (en) | Phenoxy-substituted beta-carboline derivatives, their production and their use as drugs | |
| NZ250679A (en) | 2-phenyl-9h-imidazo[1,2-a] benzimidazole-3-acetamide derivatives; their preparation and pharmaceutical compositions | |
| US4183932A (en) | Fused quinazolinones and preparation thereof | |
| PL131762B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of benzodiazepine | |
| FI82456C (sv) | Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 1-fenyl-1, 2,4-tiadiazin-1-oxidderivat | |
| Watanabe et al. | Synthesis of novel succinamide derivatives having the 5, 11-dihydro-6H-pyrido [2, 3-b][1, 4] benzodiazepin-6-one skeleton as potent and selective M2 muscarinic receptor antagonists. I | |
| DE69024058T2 (de) | Tetrazyklische imidazochinazolinderivate, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen. |