FI66869C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 11-(1-piperazinyl-pyrazino(2,3-b)(1,5)bensodiazepiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 11-(1-piperazinyl-pyrazino(2,3-b)(1,5)bensodiazepiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI66869C FI66869C FI801444A FI801444A FI66869C FI 66869 C FI66869 C FI 66869C FI 801444 A FI801444 A FI 801444A FI 801444 A FI801444 A FI 801444A FI 66869 C FI66869 C FI 66869C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- alkyl
- compounds
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- -1 1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical compound N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005862 Whey Substances 0.000 claims 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- JMSVCTWVEWCHDZ-UHFFFAOYSA-M syringate Chemical class COC1=CC(C([O-])=O)=CC(OC)=C1O JMSVCTWVEWCHDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JOSFXAFPJCYBAL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chloro-2-nitroanilino)pyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CN=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O JOSFXAFPJCYBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICBZVKRZPILGHI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chloro-n-methyl-2-nitroanilino)pyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CN=C1N(C)C1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O ICBZVKRZPILGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MALNBCWKNGWHGH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chloroanilino)pyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CN=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1 MALNBCWKNGWHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMITUAXQMWSHLL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromopyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CN=C1Br CMITUAXQMWSHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAVKDBINTWOXDN-UHFFFAOYSA-N 1,5-benzoxazepine Chemical class O1C=CC=NC2=CC=CC=C12 RAVKDBINTWOXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNQYIRLZXQESIK-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-methyl-6h-pyrazino[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound N1C(=O)C2=NC=CN=C2N(C)C2=CC=C(Cl)C=C21 WNQYIRLZXQESIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAFJCWSQTUIPNT-UHFFFAOYSA-N CN(C1=NC=CN=C1C(=O)OC)C2(C=CC=CC2N)Cl Chemical compound CN(C1=NC=CN=C1C(=O)OC)C2(C=CC=CC2N)Cl RAFJCWSQTUIPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HCGWYQLHYUVPJB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-amino-4-chloro-n-methylanilino)pyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CN=C1N(C)C1=CC=C(Cl)C=C1N HCGWYQLHYUVPJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004627 sleep-enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
[55F^1 [B] ^KliULUTUSJULKAISU
l J 1 ' UTLAGGNINGSSKRIFT 0 0007 C Patentti myönnetty 10 12 1934 (45) Patent neddelat ^ (51) KvJk /fcn.CL3 C 07 D *487/0*» SUOMI —FINLAND (21) (Wttltokemu* — hMMamBiuilnf 801*»*»*» (22) H«k*ml*p«lvi—AmeknlnpiUj 05.05-80 ' ' (23) Alkupa**—GlMgkMadag 05.05.80
(41) Tulkit |ulklMfcsi— ftlhrlt offantH| ^2 ] ] gQ
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nlhdviioipanon )» kuuLJulktiMi pvm.— nfl «/*
Patents och registerrtyralm AmMun udR|d och ucljkrtfkm publkirad 3 i . uo. oh (32)(33)(31) Prr«i"«r ·θκΛ«·.-ββ|Ι«Ι prtorH·* 11.05-79
Sve i ts i-Schwei z(CH) ***»18/79 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Albert Leutwiler, Hinterkappelen , Dieter Sorg, Bern, Sveitsi-Schweiz(CH) (7**) Oy Kolster Ab (5**) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 11-(1-piperatsinyy1i)-pyratsino-Z2,3_b7/1,5_/bentsod iatsepi inien valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt verksamma 11-(1-piperaziny1)-pyrazino/2,3-b/-[\ ,57hensodiazepiner
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien kaavan I mukaisten 11 -(1 -piperatsinyy li) -pyratsino/5,3-J57/I , 57bentso-diatsepiinien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, I1 0 'XÖCC.
R5 66869 jossa kaavassa on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 4-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyylialkyyli tai kaavan II mukainen ryhmä jossa Rg on vety tai halogeeni, X on -C^- ja n on 0,1,2 tai 3, R2 on vety tai halogeeni, R^ on vety, halogeeni tai 1-4 hiili-atomia sisältävä alkyyli, R^ on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja R^ on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, sillä ehdolla, että kun R2 on vety, R,. on vety,
Jokaisessa 1-4 hiiliatomia sisältävässä alkyyIissä on edullisesti 1-3 hiiliatomia, erityisesti 1 tai 2 hiiliatomia. Sykloalkyylialkyylin sykloalkyyliosa merkitsee tarkoituksenmukaisesti syklopropyyliä tai syklopentyyliä, erityisesti syklopro-pyyliä. Sykloalkyylialkyylin alkyyliosa vastaa tarkoituksenmukaisesti metyyliä. Halogeeni merkitsee fluoria, klooria, bromia tai jodia. Tarkoituksenmukaisesti halogeeni merkitsee fluoria, klooria tai bromia, edullisesti fluoria tai klooria, erityisesti klooria.
R^ merkitsee edullisesti vetyä, alkyyliä, sykloalkyylialkyyliä tai kaavan II mukaista ryhmää, erityisesti alkyyliä. R, merkitsee
O
edullisesti vetyä tai halogeenia, ja n on edullisesti luku 1 tai 3. R^ merkitsee edullisesti vetyä.
Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä rakenteeltaan ja vaikutukseltaan läheisesti muistuttavia 11-(1-piperatsinyyli)-pyrat-sino/2,3-b7/"l, 57bentsoksatsepiine ja ja -bentsotiatsepiine ja tunnetaan EP-patenttijulkaisusta 0 003 016. Näillä yhdisteillä on mainittu olevan unettomuutta poistava, neuroleptinen ja antidepressiivinen vaikutus.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että kaavan III mukaisten yhdisteiden,
II
3 66869 'τόχ: R5 jossa R_, R_, R. ja Rc merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan J 2 3 4 J 5 reagoida metalliamiini-kompleksin kanssa, joka koostuu jaksollisen järjestelmän ryhmän IVb metallista tai vanadiinista ja kaavan IV mukaisesta yhdisteestä, / \
H-N^_N-R1 IV
jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja näin saadut kaavan I mukaiset yhdisteet eristetään vapaiden emästen tai happoadditiosuolojen muodossa.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa sisänsä tunnetulla tavalla. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti happoa sitovan aineen, esimerkiksi tertiäärisen amiinin kuten trietyyliamiinin, pyridiinin, dimetyylianiliinin tai ylimäärin käytetyn kaavan IV mukaisen yhdisteen läsnäollessa. Metallina käytetään edullisesti titaania. Metalliamiini-kompleksi valmistetaan tarkoituksenmukaisesti metallitetrakloridista.
Lähtöyhdistelmiä käytettäviä kaavan lila mukaisia yhdisteitä ocjcc - 4 66869 jossa R^:lla ja Reillä on edellä mainittu merkitys, voidaan saada esimerkiksi kondensoimalla yhdisteitä, joiden kaava V on R-, . N XOOCH-.
xx„ 4 jossa R^:11a ja R4:llä on edellä mainittu merkitys, 1 ,2-feny-leenidiamiinin kanssa.
Yhdisteitä, jotka ovat kaavan Illb mukaisia jossa Railia ja Reillä on edellä mainittu merkitys, ja R2' merkitsee halogeenia, voidaan saada esimerkiksi sulkemalla rengas yhdisteissä, joiden kaava VI on CH300<VV^3 X^JXa.
jossa, R2':lla, R3:lla ja R4:llä on edellä mainittu merkitys.
Kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan saada pelkistämällä yhdisteitä, joiden kaava VII on XC XCX. ” 66869 jossa 1*2':11a, Railia ja Reillä on edellä mainittu merkitys.
Kaavan VII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa mononit-raamalla yhdisteitä, joiden kaava VIII on
’Xi YT
jossa R2‘:lla, Railia ja Reillä on edellä mainittu merkitys.
Kaavan VIII mukaisia yhdisteitä voidaan saada antamalla kaavan V mukaisten yhdisteiden reagoida yhdisteiden kanssa, joiden kaava IX on V -0“«4 Ix jossa R2':lla on edellä mainittu merkitys.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa R^ merkitsee alkyyliä ja R2 halogeenia, ja Railia ja R4:llä on edellä mainittu merkitys, voidaan saada esimerkiksi alkyloimalla kaavan VII mukaisia yhdisteitä ja pelkistämällä saadut N-alkyylijohdannaiset ja sulkemalla rengas.
Mikäli lähtöyhdisteiden valmistusta ei ole selostettu, nämä ovat tunnettuja tai valmistettavissa vastaavien tunnettujen yhdisteiden mukaisesti.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla happoadditiosuoloikseen ja päinvastoin. Hapoiksi soveltuvat esim. maleiinihappo, oksaalihappo, metaanisulfonihappo, kloorivety-happo tai bromivetyhappo.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on edullisia farmakologisia vaikutuksia. Niillä on erityisesti jännitystä laukaiseva, masennustiloja lievittävä ja unta lisäävä vaikutus.
6 66869
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa myös farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloinaan, joiden vaiktusaste on sama kuin vapaiden emästen.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen anto voi tapahtua joko suun kautta tabletteina, rakeina, kapseleina tai lääkerakeina, tai parenteraalisesti injektioliuoksina.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan voimakas 3 affiniteetti H-klotsapiinin sitoutumiskohtiin in vitro (modifioitu kokeesta, jonka ovat kuvanneet D. Hauser et ai., Life Sei., 23 (1978) 557), mikä kuvaa yhdisteiden neuroleptistä vaikutusta. Tämä koe suoritettiin seuraavasti:
Tuoretta vasikan kortexia lisättiin 19-kertaiseen tilavuuteen tris-puskuria (50 mM, pH 7,4), seos homogenisoitiin ja sentrifugoi-tiin. Sen trifugiputkien pohjalla oleva fraktio suspendoitiin uudelleen 400-kertaiseen tilavuuteen tris-puskuria, ja tätä suspensiota käytettiin kokeissa. Näytteiden (lopullinen tilavuus 2 ml) koostumus oli seuraava: 50 mM tris-puskuria (pH 7,4), membraaneja, jotka vastasivat 4,5 mg:aa kudoksen alkuperäistä painoa, 0,65 nM ^H-koltsapii- nia. Ei-spesifisen sitoutumisen määrittämiseen käytettiin 1 ,uM ei- 3 merkittyä koltsapiinia. H-koltsapiinin spesifisen sitoutumisen inhibitio määritettiin lisäämällä näytteisiin 1 nM - 10^uM tutkittavaa kaavan I mukaista yhdistettä (5-9 erilaista konsentraatiota kak-soiskokeina). Näytteitä inkuboitiin huoneen lämpötilassa 40 minuuttia, minkä jälkeen ne suodatettiin nopeasti Whatman GF/B-suodattimen läpi, jäännös pestiin 2-5 kertaa jääkylmällä tris-puskurilla, ja suoritettiin radioaktiivinen mittaus skintillaattorilla. IC^Q-arvot (inhibitiopitoisuudet) on esitetty seuraavassa taulukossa: 1 2 3 4
Esimerkki H-klotsapiinin sitoutumisen 2 inhibito in vitro IC50 (nM) 3 1 20 4 16 12 21 15 20 20 86 21 32 22 18 66869 7
Seuraavissa esimerkeissä lämpötilat on ilmoitettu Celsiusasteina ja ovat korjaamattomia.
ESIMERKKI 1 8-kloori-5-metyyli-11-(4-metyyli-piperatsinyyli)- pyratsiino/~2 , 3-b7CI , 5_7bent sodiat sepiini Jäillä jäähdytettyyn suspensioon, jossa on 3,0 g 8-kloori- 5-metyyli-pyratsino/2,3-b7/i ,57bentsodiatsepin-11(10H)-onia 100 ml: ssa absoluuttista tetrahydrofuraania ja 6,2 ml N-metyylipiperat-siinia, lisätään tippumalla liuos, jossa on 1,8 ml titaanitetra-kloridia 35 ml:ssa vedetöntä bentseeniä. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sitten keitetään 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään tiputtamalla 15 ml vettä, suspensio suodatetaan ja jäännös pestään etyyliasetaatilla. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä käsitellään etyyliasetaatilla ja 4-n suolahapolla. Vesifaasi tehdään emäksiseksi NaOH:lla ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikon yhdistettä öljynä, jonka sulamispiste di-isopropyyli-eetteristä kiteytettynä ja uudelleen kiteytettynä on 180-182°C.
Lähtöaineena käytettävää 8-kloori-5-metyylipyratsiino/2,3-b7-/1,57bentsodiatsepin-11(10H)-onia voidaan valmistaa seuraavasti: a) 3-(4-kloorifenyyliamino)-pyratsiini-2-karboksyylihappo-metyyliesteri
Seosta, jossa on 21,7 g 3-bromi-pyratsiini-2-karboksyyli-happometyyliesteriä ja 25,5 g 4-klooriamiliinia 150 ml:ssa etyyliasetaattia, keitetään 4 päivää paluujäähdyttäjän alla. Liuos pestään peräkkäin 4n suolahapolla, vedellä ja 2n soodaliuoksella, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste isopropano-lista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen on 135-136°C.
8 66869 b) 3- (4-kloori-2-nitrofenyyliamino) -pyratsiini-2-karboksyylihappometyy1jesteri
Suspensioon, jossa on 2,6 g 3-(4-kloorifenyyliamino)-pyrat-siini-2-karboksyylihappometyyliesteriä 100 ml:ssa nitrometaania, lisätään tiputtamalla 0°C:ssa sekoittaen 24 ml typpihappoa (99%) ja sekoittamista jatketaan 0°C:ssa 45 minuuttia. Liuos kaadetaan jäihin ja uutetaan metyleenikloridillä. Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, sp. 191-192°C.
o) 3-(4-kloori-N-metyyli-2-nitrofenyyliamino)-pyratsiini- 2-karboksyy1ihappometyy1ie ster i
Liuokseen, jossa on 3,1 g 3-(4-kloori-2-nitrofenyyliamino)-pyratsiini-2-karboksyylihappometyyliesteriä 15 ml:ssa vedetöntä heksametyylifosforihappotriamidia, lisätään annoksittain 0,3 g natriumhydridiä. Tunnin ajan huoneen lämpötilassa tapahtuneen sekoittamisen jälkeen lisätään tiputtamalla 2,8 g metyylijodidia, jona aikana lämpötilan ei anneta kohota korkeammalle kuin 20°C.
Kun seosta on sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään tiputtamalla 10 ml vettä. Seos uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Etyyliasetaatista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan otsikon yhdistettä, jonka sp. on 111-112°C.
d) 3-(2-amino-4-kloori-N-metyyli-fenyyliamino)-pyratsiini- 2-karboksyy1ihappometyyliesteri
Seosta, jossa on 4,0 g 3-(4-kloori-N-metyyli-2-nitrofenyyli-amino)-pyratsiini-2-karboksyylihappometyyliesteriä, 200 ml etyyliasetaattia ja 4 g Raney-nikkeliä, , hydrataan normaalipaineessa huoneen lämpötilassa. Katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikon yhdistettä. Sitä käsitellään jatkossa enempää puhdistamatta.
9 66869
·> r S
e) 8-kloorl-5-nietyylipyratsi i no/2,3-b//l,5/ben tsodiatse-pin-11(10H)-onl
Liuokseen, jossa on 6,5 g 3- ( 2-atnino-^i-kloori-N-me tyyl i- fenyyliamino)-pyratsiini-2-karboksyylihappometyyli.esteriä 100 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisätään 0 C:ssa 5»0 g kalium-tert.- butylaattia. Seosta'sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadetaan jääveteen ja tehdään jääetikkahapolla happameksi pH-arvoon ^ , jolloin otsikon yhdiste saostuu erilleen, sp. 305 - 307°C (kiteytettynä uudelleen metanolis ta).
Esimerkin 1 mukaisesti saadaan seuraavia kaavan I mukaisia yhdisteitä:
Esim. R3 R4 Sp. ^ 2 H' H H H H 221-225 3 CH2CII2r£3) H H H H 175-176 4 CH2CH2~f3 H 11 H II 207-208 5 CH2-<3 C1 II Π II H 204-205 6 C»3 H Cl H H 188-190 7 CH2C312O H C1 H H 166-16 7 8 CH2CH?-p> H Cl II H 149-150 9 CH2-<] H Cl H H 14 3 10 CII3 Cl H II H 208-209 11 CH2CH Cl H II II 170-172 12 CIl2-<3 Cl II H H 165-167 10 66869
Esim. R1 r<3 H4 R5 Sp. ^ 13 Cjj^ F H II CH3 160-162 14 π F H 11 CH3 14 2-14 5* 15 cii3 C1 Cl H H 221-222 16 CH3 F. II H H 255-256 17 ch3 H II II II 238 18 H Cl II H CH3 151-153* 19 CH H H Cll. H 195-197* 3 20 CH. Cl II CH H 236-237* 3 (hajoten) 21 CH Cl Cl CH. H 196-198
3 J
22 CH3 Br H II II 202-203 23 Cll2-<1 F H H CH3
24 CH3 H CH3 H H
25 H Cl Cl H II
^ vapaan emäksen, ellei toisin ole ilmoitettu x monomaleinaatti
Esimerkeissä 10-16, 20-23 ja 25 tarvittavia kaavan III mukaisia lähtöyhdisteitä valmistetaan esimerkin 1 vaiheiden a) - e) mukaisesti.
Esimerkeissä 2-5 ja 17 tarvittavaa kaavan III mukaista lähtöyhdistettä voidaan valmistaa seuraavasti: 2,2 g 3-bromi-pyratsiini-2-karboksyylihappometyyliesteriä ja 2,2 g 1,2-fenyleenidiamiinia suspendoidaan 50 ml:aan trietyy-liamiinia ja keitetään 17 tuntia paluujäähdyttäjän alla.
Il 11 668 69 Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vettä ja etyyliasetaattia, jolloin otsikon yhdiste saostuu erilleen, sp. 298-300°C.
Esimerkeissä 6-9, 19 ja 24 tarvittavia kaavan III mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa analogisella tavalla.
Claims (1)
- 66869 12 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien kaavan I mukaisten 11-(1-piperatsinyyli)-pyratsino/2,3-b7/i , 5ybentsodiatsepiinien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, I1 0 'xöx: *5 jossa kaavassa R^ on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 4-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyylialkyyli tai kaavan II mukainen ryhmä jossa Rg on vety tai halogeeni, X on -CH2~ ja n on 0,1,2 tai 3 R2 on vety tai halogeeni, R^ on vety, halogeeni tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R^ on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja R,. on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, sillä ehdolla, että kun R2 on vety, R,. on vety, tunnettu siitä, että kaavan III mukaisten yhdisteiden, O R .nh-1 xOx - *5 lt 13 66869 jossa 1*2# R^, R4 3a R5 merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida metalliamiini-kompleksin kanssa, joka koostuu jaksollisen järjestelmän ryhmän IVb metallista tai vanadiinista ja kaavan IV mukaisesta yhdisteestä, / \ Η-γ^ -R! IV jossa R.j merkitsee samaa kuin edellä, ja näin saadut kaavan I mukaiset yhdisteet eristetään vapaiden emästen tai happoadditiosuolojen muodossa. ---- --—=-- τ~ 14 66869 Förfarande för framställning av terapeutiskt verksamma 11-(1-piperazinyl)-pyrazino/2,3-b7/l,57bensodiazepiner med formeln I och deras syraadditionssalter, R, Γ 0 R2 r4 R5 i vilken formel R^ är väte, alkyl med 1-4 kolatomer, cykloalkyl-alkyl med 4-7 kolatomer eller en grupp med formeln II - (CH„) -x-f ^ II \==^R6 väri Rg är väte eller halogen, X är -CH2“ och n är 0,1,2 eller 3, R2 är väte eller halogen, R^ är väte, halogen eller alkyl med 1-4 kolatomer, R^ är väte eller alkyl med 1-4 kolatomer, och R^ är väte eller alkyl med 1-4 kolatomer, förutsatt, att dä R2 är väte, är R^ väte, kännetecknat därav, att man omsätter före-ningar med formeln III, - R5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH441879 | 1979-05-11 | ||
| CH441879A CH643263A5 (de) | 1979-05-11 | 1979-05-11 | Benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI801444A7 FI801444A7 (fi) | 1980-11-12 |
| FI66869B FI66869B (fi) | 1984-08-31 |
| FI66869C true FI66869C (fi) | 1984-12-10 |
Family
ID=4275759
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI801444A FI66869C (fi) | 1979-05-11 | 1980-05-05 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 11-(1-piperazinyl-pyrazino(2,3-b)(1,5)bensodiazepiner |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4337198A (fi) |
| JP (1) | JPS55151585A (fi) |
| AT (1) | ATA246780A (fi) |
| AU (1) | AU539187B2 (fi) |
| BE (1) | BE883080A (fi) |
| CA (1) | CA1140546A (fi) |
| CH (1) | CH643263A5 (fi) |
| DE (1) | DE3016647A1 (fi) |
| DK (1) | DK205580A (fi) |
| ES (1) | ES491370A0 (fi) |
| FI (1) | FI66869C (fi) |
| FR (1) | FR2456104A1 (fi) |
| GB (1) | GB2053197B (fi) |
| IE (1) | IE49795B1 (fi) |
| IL (1) | IL60037A (fi) |
| IT (1) | IT8048615A0 (fi) |
| NL (1) | NL8002610A (fi) |
| NZ (1) | NZ193675A (fi) |
| PH (1) | PH15678A (fi) |
| PT (1) | PT71209B (fi) |
| SE (1) | SE433746B (fi) |
| YU (1) | YU123880A (fi) |
| ZA (1) | ZA802800B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4404137A (en) * | 1979-10-16 | 1983-09-13 | Lilly Industries Limited | Pyrazolo [3,4-b][1,5]benzodiazepine compounds |
| US4431589A (en) * | 1980-12-11 | 1984-02-14 | Lilly House | Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals |
| US4460508A (en) * | 1981-12-07 | 1984-07-17 | Ciba-Geigy Corporation | 5-Diazacycloalkylimidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines |
| US4507311A (en) * | 1981-12-07 | 1985-03-26 | Ciba-Geigy Corporation | Imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines |
| US4460587A (en) * | 1981-12-07 | 1984-07-17 | Ciba-Geigy Corporation | 5-Diazacycloalkyl imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines |
| US4459232A (en) * | 1981-12-07 | 1984-07-10 | Ciba-Geigy Corporation | Imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines |
| US4469868A (en) * | 1982-05-24 | 1984-09-04 | Warner-Lambert Company | Alkylimidazo[1,2-c]pyrazolo[3,4-e]pyrimidines |
| DE3643666A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| BE1004596A4 (fr) * | 1990-09-26 | 1992-12-22 | Therabel Res S A N V | Derives de methylpiperazinoazepine, leur preparation et leur utilisation. |
| US5393752A (en) * | 1992-05-26 | 1995-02-28 | Therabel Research S.A./N.V. | Methylpiperazinoazepine compounds, preparation and use thereof |
| US5637584A (en) * | 1995-03-24 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Solvate of olanzapine |
| US5631250A (en) * | 1995-03-24 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3458516A (en) * | 1968-02-16 | 1969-07-29 | American Cyanamid Co | 11-(piperazinyl)dibenz(b,f)(1,4)oxazepines and analogous thiazepines |
| AT327200B (de) * | 1972-09-06 | 1976-01-26 | Degussa | Verfahren zur herstellung von neuen aza-10,11-dihydro-5h-dibenzo (b,e)-(1,4) diazepinen sowie deren salzen |
-
1979
- 1979-05-11 CH CH441879A patent/CH643263A5/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-04-24 US US06/143,263 patent/US4337198A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-04-29 PH PH23968A patent/PH15678A/en unknown
- 1980-04-30 DE DE19803016647 patent/DE3016647A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-02 BE BE1/9805A patent/BE883080A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-02 GB GB8014843A patent/GB2053197B/en not_active Expired
- 1980-05-05 FI FI801444A patent/FI66869C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-07 IT IT8048615A patent/IT8048615A0/it unknown
- 1980-05-07 NL NL8002610A patent/NL8002610A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-08 SE SE8003485A patent/SE433746B/sv unknown
- 1980-05-09 NZ NZ193675A patent/NZ193675A/en unknown
- 1980-05-09 JP JP6079680A patent/JPS55151585A/ja active Pending
- 1980-05-09 CA CA000351559A patent/CA1140546A/en not_active Expired
- 1980-05-09 DK DK205580A patent/DK205580A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 IL IL60037A patent/IL60037A/xx unknown
- 1980-05-09 IE IE968/80A patent/IE49795B1/en unknown
- 1980-05-09 FR FR8010402A patent/FR2456104A1/fr active Granted
- 1980-05-09 ES ES491370A patent/ES491370A0/es active Granted
- 1980-05-09 ZA ZA00802800A patent/ZA802800B/xx unknown
- 1980-05-09 YU YU01238/80A patent/YU123880A/xx unknown
- 1980-05-09 PT PT71209A patent/PT71209B/pt unknown
- 1980-05-09 AT AT0246780A patent/ATA246780A/de not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 AU AU58288/80A patent/AU539187B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH643263A5 (de) | 1984-05-30 |
| DK205580A (da) | 1980-11-12 |
| AU539187B2 (en) | 1984-09-13 |
| PT71209B (fr) | 1981-08-04 |
| DE3016647A1 (de) | 1980-11-20 |
| US4337198A (en) | 1982-06-29 |
| PH15678A (en) | 1983-03-11 |
| NZ193675A (en) | 1984-05-31 |
| IE800968L (en) | 1980-11-11 |
| IE49795B1 (en) | 1985-12-11 |
| AU5828880A (en) | 1980-11-13 |
| YU123880A (en) | 1983-02-28 |
| PT71209A (fr) | 1980-06-01 |
| GB2053197B (en) | 1983-02-23 |
| IL60037A0 (en) | 1980-07-31 |
| IT8048615A0 (it) | 1980-05-07 |
| IL60037A (en) | 1983-05-15 |
| BE883080A (fr) | 1980-11-03 |
| SE8003485L (sv) | 1980-11-12 |
| ATA246780A (de) | 1987-05-15 |
| FR2456104A1 (fr) | 1980-12-05 |
| FI801444A7 (fi) | 1980-11-12 |
| ZA802800B (en) | 1981-12-30 |
| ES8105730A1 (es) | 1981-05-16 |
| ES491370A0 (es) | 1981-05-16 |
| GB2053197A (en) | 1981-02-04 |
| JPS55151585A (en) | 1980-11-26 |
| FI66869B (fi) | 1984-08-31 |
| SE433746B (sv) | 1984-06-12 |
| NL8002610A (nl) | 1980-11-13 |
| CA1140546A (en) | 1983-02-01 |
| FR2456104B1 (fi) | 1983-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66869C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 11-(1-piperazinyl-pyrazino(2,3-b)(1,5)bensodiazepiner | |
| FI93012B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1-hydroksi-2-piperidinoalkyyli)-2-indoloni-, 2-kinoloni-, 2-bentso/b/-atsepinoni-, bentsimidatsoloni- ja 2-kinatsolinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4839364A (en) | 9-Amino-3,4-dihydroacridines and related compounds useful for enhancing memory | |
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| US4062858A (en) | Derivatives of 5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-ones and 11(1H)-imines | |
| US4400506A (en) | Processes for the manufacture of pyrimido[6,1-a]isoquinolinones | |
| US5091384A (en) | Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds | |
| EP0164593A1 (en) | Anti-inflammatory phthalazinones | |
| SK34196A3 (en) | Piperidine derivatives, preparation method thereof, piperidine derivatives as medicaments and pharmaceutical compositions containing these derivatives | |
| SK89693A3 (en) | New 4,5-dihydro-4-oxopyrolo[1,2-a]-quinoxalines and responsive azaanalogues and method of their preparation | |
| US4277476A (en) | Derivatives of fluorenes and fluoranthenes and process for their preparation | |
| US5512590A (en) | 5,6-dihydro-4h-imidazo 2',1':2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| US4753950A (en) | Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds | |
| CS207619B2 (en) | Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on | |
| US4362739A (en) | Pyrrolo(2,3-d)carbazole derivatives, compositions and use | |
| US4835275A (en) | Method of preparing 9-amino-1,2,3,4,-tetrahydroacridin-1-ones and related compounds | |
| US4778812A (en) | 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof | |
| CA1154766A (en) | Antiallergic nitrogen bridgehead compounds and process for the preparation thereof | |
| DK143752B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf | |
| US4599409A (en) | Bisamidine derivatives of 5,10-dioxo-4,5,9,10-tetrahydro-4,9-dioxopyrenes, of 6(5H)-phenanthridones, and of phenanthridines, useful as chemotherapeutic agents | |
| US4617313A (en) | Alpha2 -antagonistic 2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-pyrrolo[3,2,1-hi]indoles | |
| US4686219A (en) | 11-(Piperazin- or homopiperazin-1-yl)-5H-imidazo-(2,1-C)(1,4)benzodiazepines useful as anti-allergics | |
| US4762828A (en) | 1,2,4-triazolo[4,3-d]-4-azatricyclo-[4.3.1.13,8 ]undecane and 3-substituted derivatives, and intermediates thereof | |
| GB2084135A (en) | Pyrazine derivatives | |
| US5336679A (en) | Tetrahydroimidazopyridine derivatives and salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |