DK141727B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af triazolobenzodiazepinderivater, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af triazolobenzodiazepinderivater, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Download PDFInfo
- Publication number
- DK141727B DK141727B DK79874AA DK79874A DK141727B DK 141727 B DK141727 B DK 141727B DK 79874A A DK79874A A DK 79874AA DK 79874 A DK79874 A DK 79874A DK 141727 B DK141727 B DK 141727B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- group
- ethanol
- ethyl
- parts
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- KYTREVLPRJOBEM-UHFFFAOYSA-N triazolo[4,5-i][1,2]benzodiazepine Chemical class C1=CC2=CC=CN=NC2=C2C1=NN=N2 KYTREVLPRJOBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- -1 4-methyl-piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N [C].[C] Chemical group [C].[C] IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 13
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 5
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 5
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical class NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOYOCBJBBPMAQW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-benzoyl-4-chlorophenyl)-5-(chloromethyl)-1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=C(CCl)N1C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SOYOCBJBBPMAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDMLDWKLIAIPFN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-benzoyl-4-chlorophenyl)-5-(chloromethyl)-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(=O)O)N=C(CCl)N1C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BDMLDWKLIAIPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWOQTUNOMFBNDS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-benzoyl-4-chlorophenyl)-5-(chloromethyl)-n-(2-hydroxyethyl)-1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)NCCO)N=C(CCl)N1C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 WWOQTUNOMFBNDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRTWPIHMODRFDS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-benzoyl-4-methylphenyl)-5-(chloromethyl)-1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound C=1C(C)=CC=C(N2C(=NC(=N2)C(N)=O)CCl)C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 VRTWPIHMODRFDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- MJAXYZXQWWPJTF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2-benzoyl-4-chlorophenyl)-5-(chloromethyl)-1,2,4-triazole-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OCC)N=C(CCl)N1C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MJAXYZXQWWPJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYRALQYIMXDQBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-benzoylphenyl)diazenyl]-2-chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)N=NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RYRALQYIMXDQBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQWDDWRCEARMMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-[(2-benzoyl-4-chlorophenyl)diazenyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)C(N)N=NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 PQWDDWRCEARMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWZYIAJRFJVQDO-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl KWZYIAJRFJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXPCWGVBLUFMF-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-aminoacetate Chemical compound NCC(=O)OC(=O)CCl RXXPCWGVBLUFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEWJFUNFEABPGL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1N=CNN=1 ZEWJFUNFEABPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPSLFRWHWICYGR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-benzoyl-4-chlorophenyl)-5-(chloromethyl)-n,n-dimethyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)N(C)C)N=C(CCl)N1C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 YPSLFRWHWICYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOVAKSGIMSPSDW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-benzoylphenyl)-5-(chloromethyl)-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(=O)O)N=C(CCl)N1C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DOVAKSGIMSPSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLKUHRRRGDIXQO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-(4-methoxybenzoyl)phenyl]-5-(chloromethyl)-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid;n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CC.C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(CCl)=NC(C(O)=O)=N1 MLKUHRRRGDIXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXKGTKOENYKYPY-UHFFFAOYSA-N 1h-diazepine-7-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=NN1 NXKGTKOENYKYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLDTUYIGYMNERN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloroacetyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CCl DLDTUYIGYMNERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCBFAUSKNYAKJZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)C(Cl)C(O)=O VCBFAUSKNYAKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CCl UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCNZUDCCDVINQV-UHFFFAOYSA-N [2-[5-(chloromethyl)-3-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-1,2,4-triazol-1-yl]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NN(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)C(CCl)=N1 LCNZUDCCDVINQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWHRUGSEKDUTDT-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-[5-(chloromethyl)-3-(morpholine-4-carbonyl)-1,2,4-triazol-1-yl]phenyl]-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(CCl)=NC(C(=O)N2CCOCC2)=N1 FWHRUGSEKDUTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- XXQQUDQARDWTAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2-benzoyl-4-methylphenyl)-5-(chloromethyl)-1,2,4-triazole-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OCC)N=C(CCl)N1C1=CC=C(C)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 XXQQUDQARDWTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNIBDCLPCAPPAC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-benzoylphenyl)-5-(chloromethyl)-1h-1,2,4-triazole-5-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)(CCl)NN1C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZNIBDCLPCAPPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCANVHHGDCRDOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-benzoyl-4-chlorophenyl)diazenyl]-2-bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)N=NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MCANVHHGDCRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKTMGFNJSPDNHV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(2-benzoyl-4-chlorophenyl)diazenyl]-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CN=NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DKTMGFNJSPDNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940102253 isopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Description
\ R EL
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 141727 DANMARK (51> lnt C|3 c 07 D 498/u (21) Ansøgning nr. 798M (22) Indleveret den 1 5 · feb. 1974 f(23) Løbedag 15- feb. 1974 (44) Ansøgningen fremlagt og o_ fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 2. Jun. 1 you
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den
19. feb. 1973* 19930/73* JP
(71) TAKEM CHEMICAL INDUSTRIES LTD., 27* Doshomachi 2-chome, Higashl-Icu, Osaka, JP.
(72) Opfinder: Yutaka Kuwada, 4-5, Maedacho, Aghiya, Hyogo, JP: Hiroyuki Tawada, 17-38, MaTsubaracho, Takatsuki, Osaka, JP: Kanji Meguro, 11-4, TCinamihibarlgaoka 1-chome, Takarazuka, Hyogo, JP.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Kontor for Industriel Eneret v. Svend Schønning._ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af triazolobenzodiazepinderi* vater, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte triazolobenzodiazepinderivater med den almene formel i /OON"R, N=<f '"R2
/ o-Q
Θ 2 141727 1 2 hvor R og R , som er ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer der eventuelt er substitueret med en hydroxygruppe og/eller en alkoxygruppe 1 2 med 1-4 kulstofatomer, eller hvor R og R sammen med det hosliggende nitrogenatom udgør en morfolingruppe eller en 4-metyl- 3 piperazingruppe,hvor R er et hydrogenatom eller an alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, hvor Q er en ætylengruppe eller en tri-metylengruppe hvilke grupper eventuelt er substitueret med en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, og hvor ringene A og B er usubstituerede eller uafhængigt af hinanden monosubstituerede med et halogenatom, en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer eller en alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer,eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Der er i forbindelse med den foreliggende opfindelse udført et omfattende studium af en række benzodiazepinderivater og det er lykkedes at syntetisere de hidtil ukendte derivater med den ovenfor angivne almene formel I, og det har vist sig at de nævnte benzodiazepin-derivater har en effektiv beroligende virkning.
Den foreliggende opfindelse er blevet til på grundlag af denne opdagelse.
Det er formålet med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en analogifremgangsmåde til fremstilling af de ovennævnte hidtil ukendte forbindelser.
Idet man henviser til den ovenfor nævnte almene formel 1 2 I, kan de som R og R betegnede alkylgrupper være ligekædede, grenede eller cykliske alkylgrupper med 1-6 kulstofatomer såsom metyl, ætyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, cyklopentyl, hexyl 1 2 eller cyklohexyl. Når en alkylgruppe R eller R er substitueret med en hydroxygruppe eller en alkoxygruppe, kan alkylgruppen være substitueret i en hvilken som helst stilling og med en hydroxygruppe og/eller en alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer, fx med en metoxygruppe, ætoxygruppe, propoxygruppe, isopropoxygruppe eller butoxygruppe. Sådanne substituerede alkylgrupper kan eksemplificeres. med 2-hydroxyætyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-me-toxyætyl, 2-ætoxyætyl, 3-metoxypropyl, 3-ætoxypropyl, 2-metoxy-propyl eller 2-ætoxypropy1.
3
Alkylgruppen betegnet R er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer såsom metyl, ætyl, 3 141727 propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl eller t-butyl. Al-kylgruppen som kan være substitueret på Q, der er en ætylengruppe eller en trimetylengruppe, kan være en alkylgruppe af 3 samme art som dem der er nævnt for R .
Når ringen A og/eller ringen B er substitueret, kan den pågældende ring have en substituent, der kan sidde i en hvilken som helst af de mulige stillinger.
Halogenatomet som kan være substituent i ringene A og B kan fx væfe fluor, klor, brom eller jod. Alkylgruppen som kan være substituent i ringene A og B kan være en alkylgruppe af 3 samme art som dem der er nævnt for R , og alkoxygruppen som kan være substituent på ringene A og B kan være en alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer ligesom dem der er nævnt for alkoxygrupper som 1 2 kan være substituenter på alkylgrupperne R og R .
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formel I kan eksemplificieres med uorganiske salte, såsom hydroklorider, sulfater og hydrobromider eller organiske syreadditionssalte såsom acetater, oxalater, malonater, succina-ter, tartrater, maleater, fumarater og palmitater.
Benzodiazepinderivaterne med den ovennævnte almene formel I og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte udviser en tranguilliserende virkning, en muskel-relakserende, antikonvulsiv, sedativ og søvnfremkaldende virkning. Endvidere udviser disse forbindelser lav toxicitet og kun ringe bivirkninger. Idet man udnytter disse egenskaber, kan disse forbindelser på sikker måde anvendes som tranquilisatorer, muskelrelaktanter, sedativer, anti-konvulsanter og sovemidler. Når en forbindelse med formel I anvendes som et sådant lægemiddel, kan det indgives enten som sådant eller i blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer; ekscipient og /eller fortyndingsmiddel, og oralt eller parenteralt i forskellige dosisforner såsom pulvere, granulater, tabletter, kapsler, suppositorier og injektionsblandinger. Idet dosis varierer med typen og symptomerne af den sygdom eller lidelse, der skal behandles, er den sædvanlige orale dosis omkring 0,1 til omkring 30 mg pr. dag til voksne mennesker.
Fra DK fremlæggelsesskrift nr. 137.332 kendes beslægtede benzodiazepinderivater med lignende farmaceutiske virkninger, hvilke derivater bl.a. omfatter forbindelser med formlen 4 141727 0 dvs. forbindelser, der adskiller sig fra de her omhandlede forbindelser med et ringsystem med formlen R~i---- /—< hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, mens de ifølge nærværende opfindelse fremstillede forbindelser er karakteriseret ved at de har et ringsystem med formlen /R1
CON
]·=ζ Xr2 /—< 1 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger.
Fra DK patentansøgning nr. 621/73 kendes tricykliske benzodiazepinderivater med den almene formel 5 141727 ,nb
/CON
N=< \RC
«Η--
_=-N
iy] * a Jj q hvor R er hydrogen eller alkyl og R og R er hydrogen, alkyl, hy-droxyalkyl eller tilsammen bl.a. en morfolingruppe eller en 4-metyl-piperazingruppe. Også disse kendte forbindelser har lignende virkninger som de her omhandlede forbindelser.
Til belysning af de her omhandlede forbindelsers overlegne egenskaber i forhold til de ovennævnte kendte forbindelser er der foretaget nogle sammenligningsforsøg. Resultaterne fremgår af følgende biologiske forsøgsrapport.
Biologisk forsøgsrapport
Sammenligningsforsøg I: 1) Undersøgte forbindelser:
HgC—ρ===-Νχ A. Forbindelse kendt fra dansk I 3 fremlæggelsesskrift nr.
\ 137.332 ci"1^-\ CONH2 N _-C B. Forbindelse fremstillet ved I _^ fremgangsmåden ifølge opfin- / delsen 6 ί41727 2) Antikonvulsant-virkning.
Der blev foretaget en sammenligning mellem forbindelserne A og B ved anvendelse af en anti-(maksimalt elektrochock)-metode.
Tabel
Antikonvni sant-virkning
Forbindelse ED^q (mg/kg), mus p.o.
- — B 40
Det fremgår af tabellen ovenfor, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er mere effektive ved antikonvulsant-prøven sammenlignet med de fra dansk fremlæggeIsesskrift nr. 137,33? kendte forbindelser.
Sammenligningsforsøg II
^ .. . 7 C. Forbindelse fremstillet ved 1) Undersøgte forbindelser: fremgangsmåden ifølge op-
CuHH- w y findelsen: Λ O' \ 2-klor-13 a-(2-klorfenyl)-11,12— JL IL / dihydro-9H, 13aH-oxazol- [3,2-dJ- C1 s-triazol[l,5-a][l,4]-benzo- jf\/ 0—* diazepin-7-karboxamid CONE D. Forbindelse kendt fra / dansk patentansøgning nr.
N-/ I Nj 621/73:
V\yN—C
J 8-klor-6-(2-klorfenyl)-4H-s- C1 11 triazol- [ 1,5-a] [1,4] benzodiaze- ^v^^Cl pin-2-karboxamid 7 141727 2) Anvendte forsøgsdyr.
ICR-JCL-hanmus vejende 20-23 g.
3) Forsøgsmetode.
Antimorf inprøve. Grupper på 10 mus behandledes med subkutan indsprøjtning af 50 mg/kg morfin-hydrpklorid 30 minutter efter oral indgift af enten prøveforbindelse eller såltvand. Dyrene anbragtes individuelt i et bæger, og hyppigheden af cirkelbevægelser over en periode på 30 sekunder bestemtes i alt 6 gange med 10 minutters mellemrum efter morfinansporingen. Den samlede værdi af 6 bestemmelser beregnedes for hver gruppe og ED^Q som giver 50%s sænkning af værdien bestemtes på kurvepapir.
Kontraktionsprøve. Grupper på 8 mus underkastedes kontraktionsprøven ved forskellige intervaller efter oral indgift af prøveforbindelsen. Den muskelrelaxerende ED5Q-værdi bestemtes ud fra antallet af mus, som mistede deres legemskontraktion eller faldt ned inden for 30 sekunder når man lod dyrene klynge sig med forbenene til en vandret wire med en diameter på 2 mm.
4) Forsøgsresultater.
Resultaterne er vist i følgende tabel.
Tabel
Forbindelse Antimorfinprøve Kontraktionsprøve ED50 (mg/kg) p.o., mus ED5Q (mg/kg) p.o., mus C : 1,35 >800 D 5,8 >800
Det fremgår at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har en væsentlig lavere ED^Q-værdi ved antimorfinprøven.
Dvs. de omhandlede forbindelser er mere fremragende psykosedative midler sammenlignet med forbindelserne, der kendes fra dansk patentansøgning nr. 621/73.
8 141727
De omhandlede forbindelser med den almene formel I fremstilles ved, at man først omsætter en forbindelse med den almene formel
COOH
N=/ (3C '~r3
^CO X
hvor X er et halogenatom og hvor R og ringene A og B har de tidligere angivne betydninger, eller et reaktivt derivat deraf ved kar-boxylgruppen, med en forbindelse med den almene formel
5 III
Ί ? hvor R og R har de respektive betydninger der er angivet foran, for at opnå en forbindelse med den almene formel R1 J30<2 R2 J (IV) ®C">*’ é hvor alle symbolerne og ringene A og B har de ovenfor angivne betydninger. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel IV med en forbindelse med den almene formel H2N - q - oh 9 141727 hvor Q har de tidligere angivne betydninger, hvorefter man om ønsket omdanner den vundne forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Halogenatomet angivet ved X indbefatter fluor, klor, brom og jod.
Reaktive derivater ved karboxylfunktionen i forbindelsen II betegner i nærværende beskrivelse og krav estere med lavere alkylgrupper med ca. 1-4 kulstofatomer, fx metyl-, ætyl-, propyl-, isopropyl-, s-butyl- eller t-butylestere, aktive estere, fx 2,4-dinitrofenyl-, pentaklorfenyl-, N-hydroxysuccinimidoestere og andre estere, syrehalogenider, fx syreklorider eller syrebromi-der, og blandede syreanhydrider, fx blandede syreanhydrider med monometylkarbonat eller monoætylkarbonat.
De ovenfor nævnte alkylestere kan fremstilles ved at behandle en forbindelse med formel II med en alkohol svarende til esterens alkyldel i nærværelse af en syrekatalysator såsom saltsyre, svovlsyre eller p-toluensulfonsyre ved en temperatur i området mellem stuetemperatur og den benyttede alkohols kogepunkt. De aktive estere kan let fremstilles ved kondensering af en forbindelse med formel II med en fenol eller en hydroxyl-indeholdende forbindelse svarende til estergruppen , fx N-hydro-xysuccinimid, 2,4-dinitrofenol eller pentaklorfenol, i nærværelse af DCC (dicyklohexylkarbodiimid). Syrehalogenideme kan let fremstilles ved at man fx omsætter en forbindelse med formel II med et klorid eller et oxyklorid af fosfor, fx fosfortriklorid, fosfortribromid, fosforpentaklorid eller fosforoxyklorid, eller tionylklorid, om nødvendigt i et passende opløsningsmiddel, fx benzen, toluen, xylen, kloroform, diklormetan eller tetrahydro-furan, ved en temperatur på mellem -10°C og omkring kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel. Det blandede syreianhydrid kan ligeledes fremstilles på velkendt måde, fx ved at omsætte en forbindelse med formel II med omkring én ækvivalent af en klorkar-bonsyreester i et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, dioxan eller dimetylformamid i nærværelse af omkring én ækvivalent af en base, fx triætylamin, under afkøling.
Selvom det reaktive derivat ved karboxylfunktionen af forbindelsen med formel II fremstillet på den ovenfor angivne måde kan isoleres og renses hvis dette ønskes, vil det også anbefales ved de omhandlede reaktioner at anvende reaktionsbian- 141727 10 dingen direkte som sådan eller remanensen efter fjernelse af opløsningsmiddel fra reaktionsblandingen.
Reaktionen i trin A ved den omhandlede fremgangsmåde udføres ved at omsætte en forbindelse med formel II eller et reaktivt derivat deraf ved karboxylfunktionen med en forbindelse med formel III. Reaktionen skrider frem selv i fraværelse af et opløsningsmiddel, fordi en af reaktanterne med formel III tillige kan fungere som et opløsningsmiddel, men reaktionen kan gå for sig på en glat måde ved at anvende et opløsningsmiddel. Mens denne reaktion ikke nødvendigvis behøver et kondenseringsmiddel, især når den frie karboxylsyre med den almene formel II som sådan anvendes som en af reaktanterne, er det at foretrække at omsætningen udføres i nærværelse af et kondenseringsmiddel. Det opløsningsmiddel der skal anvendes i den foreliggende reaktion kan fx være ætylacetat og andre opløsningsmidler, såvel som de opløsningsmidler der er anvendelse ved fremstillingen af nævnte,reaktive derivat ved karboxylfunktionen i forbindelsen med formel II, for så vidt opløsningsmidlet ikke har en ugunstig virkning på reaktionen. Kondenseringsmidlet der kan anvendes indbefatter DCC (dicyklohexylkarbodiimid), karbonyldiimidazol osv. Forholdet mellem udgangsmaterialerne i denne reaktion er som regel omkring 1-10 mol af forbindelsen med formel III pr. mol af forbindelsen med formel II, og når der anvendes et kondenseringsmiddel, omkring 1 - 1,5 mol af forbindelsen III pr. mol af forbindelsen med formel II. Det skal i denne forbindelse nævnes at når forbindelsen med den almene formel III er ammoniak, kan denne anvendes i en hvilken som helst form, såsom flydende ammoniak eller vandig ammoniak. Desuden kan reaktionen undertiden accelereres og give bedre resultater når man lader et basisk stof, fx triætylamin, N-metylpiperidin og andre tertiære organiske aminer, være til stede i reaktionssystemet. Mængden af det basiske stof til dette formål er generelt talt omkring 1-3 mol pr. mol af forbindelsen med formlen II. Denne reaktion kan sædvanligvis gennemføres ved afkøling til omkring stuetemperatur.
Reaktionen i trin B udføres ved at man omsætter en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V.
Det molære forhold forbindelse V/forbindelse IV er som regel ca. l/l til 1/10. Selvom reaktionen også forløber i fravær af et opløsningsmiddel, kan reaktionen forløbe glat ved anvendelse af 141727 Π et opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet kan som regel vælges blandt alkoholer, fx metanol, ætanol, propanol eller butanol, alifatiske og aromatiske kulbrinter og halogenerede kulbrinter, fx hexan, benzen, toluen, xylen, kloroform og diklormetan, dialkylformamid, fx dimetyl-, diætylformamid og andre formamider, og fenol. Reakt i orst temp eraturen kan vælges frit indenfor et område Hiellem stuetemperatur og 200°C, og hvis dpr anvendes et opløsningsmiddel, gennemføres reaktionen som regel under opvarmning til en temperatur omkring opløsningsmidlets kogepunkt. Når man udfører reaktionen ifølge trin B kan der af og til opnås mere tilfredsstillende resultater hvis der til reaktionssystemet sættes et metaljodid, fx kaliumjodid eller natriumjodid, eller hvis forbindelsen med formel iVi forvejen behandles med et jodid. Det er desuden klart, at når forbindelsen med formel III og forbindelsen med formel V er identiske, kan den omhandlede forbindelse I fremstilles ved at gennemføre de to trin, dvs. trin A og trin B, kontinuerligt uden isolering af mellemproduktet med formel IV.
Det således vundne slutprodukt med formel I kan vindes i den ønskede renhed ved adskillelses- og rensningsmetoder, der i og for sig er kendte, såsom omkrystallisation eller kromatografi.
Forbindelsen med den almene formel II, der er en af udgangsforbindelserne ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan fremstilles ud fra 2-aminobenzofenonderivater ad den nedenfor viste vej.
12 141727 ... jffig Dxazotering \kM —-—> (a |T CH^GOCHpGOOR4 alka.I imetal- i. nitrit Jn. fx ætylacetoacetat 11 (fx natrium- In Π nitrit) CD (2) COCE, Br ^ NH-WC { _ M-N=C<; Δ r^V' COOIT Br2 fkli G00R S®- ^co ».SÅ» . -»
éHalogenering I
φ (3) (4) R5
NH„ , NHCOCHX
_ nh-n=c<: * * b? ^ m-u=c< A
GOOft4 1 λ COOR4 LA 11 xch-cox k II v
. co---"T
^ . Under sure be-
Halogeneret tingelser (fx acylhaiogenid I B η 1 nærværelse af (fx kloracetyl- eddikesyre) klbrid (opvarmet) (5) (6)
COOR4 COOH
—i i i j
ghr3 hydrolyste j|HR
^CO X ^CO X
(b*1 (biJ
(7) 13 141727 : ;[' . , .........r I det ovenfor viste reaktionsskema betegner en S 1 alkylgruppe mage til den der er vist for ir; X er et halogenatom ligesom nævnt for X; og alle de andre symboler samt ringene A og B har de tidligere angivne betydninger.
Således er 2-aminobenzofenonerne med formel 1 kendte forbindelser som allerede er beskrevet i litteraturen, fx 2-amino-5-klorbenzofenon (Journal of Chemical Society 85, 344(1904)) og 2-amino-2 ’, 5-diklorbenzofenon (Journal of Organic Chemistry 26, 4488,(1961)).
Forbindelsen med formel 1 giver et diazoniumsalt (2) ved diazoteringsreaktion som er kendt i sig selv. Derpå sammenkobles diazoniumsalt (2) med en acetoeddikesyreester, sædvanligvis i nærværelse af et syrebindende middel, fx natriumacetat eller kaliumacetat, under anvendelse af 1 til 1,5 mol, fortrinsvis 1,1 - 1,3 mol af denne ester til diazoniumsaltet (2) fremstillet ud fra 1 mol af forbindelsen (l), hvorpå den tilsvarende (2-benzoyl-fenylazo)-acetoeddikesyreester med formel (3) vindes. Under anvendelse af 1-3 mol halogen, fx brom, for hvert mol af forbindelse (3) bliver nævnte forbindelse derefter behandlet i et opløsningsmiddel, der er inaktivt med hensyn til halogen (fx eddikesyre), hvorpå acetylgruppen selektivt udsMftes med halogenet, hvorved forbindelsen med formlen (4) vindes. Denne forbindelse behandles med ammoniak, hvorved man vinder forbindelsen med formlen (5) og derpå behandles denne med et α-halogeneret acylhaloge-nid, hvorved vindes forbindelsen (6). Ved behandling under sure betingelser, fx med eddikesyre eller monokioreddikesyre, ring- ; sluttes forbindelsen med formel (6) let under dannelse af et tri- azolylderivat (7). Ringslutning af (6) til (7) kan også gennemføres med en basisk forbindelse såsom imidazol og 2-metylimidazol. Forbindelsen med formel (7) kan i sig selv anvendes som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, men den kan også omdannes til en forbindelse med formlen (II) ved en konventionel hydrolyse, fx ved behandling med alkalimetal-hydroxyd. Ved den i nærværende beskrivelse beskrevne fremgangsmåde kan forbindelsen med formel II naturligvis også omdannes til et reaktivt derivat ved karboxylfunktionen i forbindelsen med formel II, hvilket derivat også kan anvendes som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
14 141727
Forbindelsen med formlen (5), der er et mellemprodukt til fremstilling af udgangsforbindelsen med formel II, kan også fremstilles ad følgende alternative vej: COCH, y d
Cl - CH
^COOR4 ^C1
JiH~N= ^ .
(2) --3 μ; /T COOit NH- tcjl -—}(5) é (8) I det viste reaktionsskema bar R4 og ringene A og B de tidligere angivne betydninger.
Forbindelsen (8) vindes ved at sammenkoble (2) med 2-kloracetoeddikesyreester under betingelser svarende til dem der anvendes ved sammenkoblingen af (2) med acetoeddikesyreester som tidligere beskrevet. Omsætningen af (8) med ammoniak gennemføres også på en måde svarende til den der anvendes ved omsætningen af (4) med ammoniak.
I nærværende beskrivelse er substituenters stilling i forbindelsen med formel I angivet i overensstemmelse med følgende nummerering af ringsystemet: 7 7 6R—v 6I\T—^
! N8 I NB
^ 4 5g—/ ifYlJa > \(Y14a> rrv V>-Vo 13 12 13 12 15 141727
Opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler og nogle referenceeksempler, hvor dele betegner vægtdele med mindre andet er angivet og hvor faholdet mellem vægtdele og rumfangsdele er som forholdet mellem gram og milliliter.
Eksempel 1
Under afkøling med is og omrøring sættes 2,0 rumfangs-dele ætylklorkarbonat dråbevis til en opløsning af 7,5 dele 1-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-5-klormetyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxyl-syre og 2,8 rumfangsdele triætylamin i 100 rumfangsdele tørt tetra-hydrofuran. Opløsningen sættes derpå dråbevis til 200 rumfangsdele isafkølet koncentreret vandig ammoniak (28%). Efter omrøring i 10 minutter fortyndes blandingen med vand og ekstraheres med ætylacetat. Ætylacetatlaget vaskes med vand og opløsningsmidlet af des ti lieres. Remanensen behandles med æter, hvorved der vindes l-(2-benzoyl-4-klorf enyl)-5-klormetyl-IH-l,2,4-triazol-3-carboxamid i form af krystaller. Omkrystallisation fra ætanol giver farveløse krystaller med smeltepunkt 122-124°C (dette produkt indbefatter en halv krystal-ætanol).
Beregnet for » !/2 CgH^OH: C 54,28, H 3,80, N 14,07 fundet: C 54,36, H 3,78, N 13,85%.
På en måde svarende til den der er beskrevet ovenfor fremstilles følgende forbindelser: 1-(2-Benzoyl-4-metylfenyl)-5-klormetyl-lH-l,2,4-tri-azo i-3-karboxamid med smeltepunkt 157-158°C (omkrystallisation fra ætanol).
l-/ZPKlor-2-(2-klorbenzoyl)-fenyj/ -5-klormetyl-lH- l,2,4-triazol-3-karboxamid; smeltepunkt 165-166°C (omkrystallisation fra ætanol).
Eksempel 2
Til en opløsfting af 0,375 del l-(2-benzoyl-4-klorfenyl)- 5-klormetyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxamid i 4 rumfangsdele ætanol sættes 0,2 rumfangsdele ætanolamln. Blandingen tilbagesvales i 7 timer, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres. Der sættes 16 141727 vand til remanensen og bundfaldet opsamles ved filtrering.
Denne procedure giver 2-klor-13a-fenyl-11,12-dihydro-9H,13aH-0x32010/”3,2-d7-s-triazol-/l,5-a7~/l> 4/-benzodiazepin-7-kar-boxamid som krystaller. Omkrystallisation fra ætanol/metanol giver farveløse prismer med smeltepunkt 242-243°C.
Beregnet for cigHl6ClN502): C 59,76, H 4,22, N 18,34 fundet: C 59,70, H 4,10, N 17,94%.
På en måde svarende til den ovenfor beskrevne fremstilles følgende forbindelser: 11,12-Dihydro-2-metyl-l 3a-fenyl-9H,13aH-oxazolo-/3,2-d7-s-triazol-/T, 5-å7-Z.1,47-benzodiazepin-7-karboxamid med smeltepunkt 260-26l°C (omkrystallisation fra metanol).
2-Klor-13a-(2-klorfenyl)-11,12-d.i h ydro-9H,13aH-oxa-Z0I0-/3,2-d7-s-triazol-/X,5-a7-/1,47-benzodiazepin-7-karboxamid med smeltepunkt 232-233°C (omkrystallisation fra metanol).
Eksempel 3
Til en under omrøring værende opløsning af 3,76 dele 1-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-5-klormetyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxyl-syre qgl,4 rumfangsdele triætylamin i 60 rumfangsdele tørt tetra-hydrofuran sættes dråbevis 1,0 rumfang ætylklorkarbonat under afkøling med is/salt. Efter 5 minutter sættes en opløsning af 1,2 rumfangsdel ætanolamin i 10 rumfangsdele tørt tetrahydrofuran dråbevis til blandingen. Efter afdampning af opløsningsmidlet ved under 40°C og nedsat tryk fortyndes remanensen med vand.
Denne procedure giver l-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-5-klormetyl-N-(2-hydroxyætyl)-1H-1,2,4-triazol-3-karboxamid i form af krystaller. Omkrystallisation fra ætanol giver farveløse prismer med smeltepunkt 170-171°C.
Beregnet for CigHl6Cl2N403): C 54,43, H 3,85, N 13,36, fundet: C 54,21, H 3,79, N 13,17% .
Eksempel 4
En blanding af 0,82 del l-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-5-klormetyl-N-(2-hydroxyætyl)-lH-l,2,4-triazol-3-karboxamid, 0,6 rumfangsdel ætanolamin og 12 rumfangsdele ætanol tilbagesvales ••i. . i?" 1-, 17 141727 i 17 timer. Blandingen fortyndes med vand og ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet efterfulgt af behandling af remanensen med ætanol giver 2-klor-ll,12-dihydro-N-(2-hydroxyætyl)-13a-fenyl-9H,13aH-oxazolo-^5,2-d7-s-triazol-IX,5 -ej[ 1,^-benzodiazepin-7—karboxamid som krystaller. Omkrystallisation fra ætanol-ætylacetat giver farveløse fine krystaller med smeltepunkt 168-169°C.
Beregnet for C^E^CUt^): C 59,22, H 4,73, N 16,45 fundet: C 59,29, H 4,58, N 16,31%.
Eksempel 5
En blanding af 0,355 del l-(2-benzoyl-4-metylfenyl)-5-klormetyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxamid, 0,4 rumfangsdel iso-propanolamin og 6 rumfangsdele ætanol tilbagesvales i 20 timer.
Efter afdampning af opløsningsmidlet, sættes der vand til remanensen, hvilket giver ll,12-dihydro-2,12-dimetyl-13a-fenyl-9H, 13aH-oxazol-/3> 2-d7-s-triazol-/T, 5-a7-Zi, 47"-benzodiaz epin-7-karboxamid som krystaller. Omkrystallisation fra metanol giver farveløse prismer med smeltepunkt 245-249°C.
Eksempel 6
En blanding af 0,355 del l-(2-benzoyl-4-metylfenyl)- 5-klormetyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxamid, 0,4 rumfangsdel 3-aminopropanol og 6 rumfangsdele ætanol tilbagesvales i 63 timer, og opløsningsmidlet afdampes. Til remanensen sættes der vand og blandingen ekstraheres med ætylacetat. Ætylacetatlaget vaskes med vand og opløsningsmidlet afdampes. Remanensen behandles med ætanol og giver 11,12-dihydro-2-metyl~14a-fenyl-9H,13H,14813-/1,27-oxazin- /3,2-47-s -triazol-/5T, 5-a7-ΖΪ, 47 -benzodiazepin-7-karbox-amid som krystaller. Omkrystallisation fra vandig ætanol giver farveløse prismer der snelter ved 207-209°C.
Eksempel 7 På en måde svarende til den i eksempel 1 beskrevne og under anvendelse af 60 rumfangsdele 40%s vandigt dimetylamin i stedet for 200 rumfangsdele koncentreret vandig ammoniak, vindes der 1-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-5-klormetyl-N,N-dimetyl-lH,1,2,4- 18 141727 triazol-3-karboxamid som krystaller. Omkrystallisation fra ætanol giver farveløse prismer med smeltepunkt 158-160°C.
Beregnet for : C 56,59, H 4,00, N 13,89 fundet: C 56,46, H 3,75, N 13,88%.
Eksempel 8
Under betingelser svarende til dem der er beskrevet i eksempel 2, giver behandling af 1-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-5-klormetyl-N,N-dimetyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxamid med ætanol-amin 2-klor-ll,12-dihydro-N,N-dimetyl-]3-a-fenyl-9H, 13aH-oxazol-/3,2-d/-s-triazol-/l,5-a7-/1,47-benzodiazepin-7-karboxamid som krystaller. Omkrystallisation fra ætanol giver farveløse nåle som smelter ved 194-195°C.
Beregnet for C21H20C1N502): C C 61,53, H 4,92, N 17,09 fundet:, : C 61,40, H;4,79, N 16,76%.
Eksempel 9
Til en Tander omrøring værende suspension af 5,07 dele l-/{4-klor-2-(4-metoxybenzoyl)-fenyl/-5-klormetyl-lH-l, 2,4-tria-zol-3-karboxylsyre-triætylammoniimsalt i 60 rumfangsdele tørt tetrahydrofuran, sættes der 1,0 rumfangsdel ætylklorkarbonat under afkøling med is-salt. Efter 5 minutters forløb .sættes en opløsning af 2,6 rumfangsdele morfolin i 3 rumfangsdele tørt tetrahydrofuran til blandingen. Efter omrøring i yderligere 5 minutter fortyndes reaktionsblandingen med vand og koncentreres under nedsat tryk. Koncentratet ekstraheres med ætylacetat og ætyl-acetatlaget vaskes med vand. Efter afdampning af opløsningsmidlet behandles remanensen med ætanol-vand og giver l-/4-klor-2-(4-metoxybenzoyl)-fenyi7-5-klormetyl-3-morfolinokarbonyl-lH-1,2,4-triazol som krystaller. Omkrystallisation fra vandig ætanol giver farveløse prismer som smelter ved 180-181°C. Krystallerne er hemihydrat.
Beregnet for C22H20C12N4°4’ 1/2 H20): C 54,55, H 4,37, N 11,57 fundet: C 54,73, H 4,16, N 11,53%.
Eksempel 10
En blanding af 0,475 del l-/4-klor-2-(4-metoxybenzoyl)- U1727 19 fenyl7-5-klormetyl-3-morfolinokarbonyl-lH-l,2,4-triazol (hemi-hydrat), 0,3 rumfangsdel ætanolamin og 6 rumfangsdele ætanol tilbagesvales i 17 timer. Efter fortynding med vand ekstrahere s blandingen med ætylacetat. Ætylacetatlaget vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes og remanensen behandles med ætanol/æter og giver 4-/2-klor-ll,12-dihydro-l3a-(4-metoxyfenyl)-9H,13aH-oxazol-/3,2-d/-s-triazol-/J,5-&7-/J, 47-ben-zodiazepin-7-y^Hoo±onyl-noiEfolin sen: krystaller, ttekrystal 11 satrtm fra ætanol giver farveløse nåle som smelter ved 134-135eC.
Beregnet for Cg^Hg^ClN^O^): C 59,81, Η 5,02, N 14,53 fundet: C 59,48, H 4,92, N 14,38#.
Eksempel 11
Til en under omrøring værende opløsning af 3,41 dele 1-(2-benzoylfenyl)-5-klormetyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxylsyre og 1,4 rumfangsdele triæijzLamin i 60 rumfangsdele tørt tetrabydro-furan sættes 1,0 rumfangsdel ætylklorkarbonat dråbevis tinder afkøling med is-salt. Efter 10 minutters forløb sarttes der dråbevis en opløsning af 2,0 dele N-metylpiperazin i 10 rumfangsdele tørt tetrahydrofuran til blandingen. Efter omrøring i yderligere 10 minutter fortyndes reaktionsblandingen med vand og ekstraheres med ætylacetat. Ætylacetatlaget vaskes Brød vand. Inddampning af opløsningsmidlet giver råt 1-(2-benzoylfenyl)-5-klormetyl-3-(4-metylpiperazinyl)-karbonyl-lH-1,2,4-triazol.
Hertil sættes derpå 60 rumfangsdele ætanol og 3 rumfangedele ætanolamin, og blandingen tilbagesvales i 17 timer. Reaktions-blandingen fortyndes med vand og ekstraheres med ætylacetat. Ætylacetatlaget vaskes med vand og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen behandles med ætanol/·*»*· og giver 1-Æl, 12-dihydro-13a-f enyl-9H, 13aH-oxazol-/3,2-d7-s-triazol-/l, 5-i7-/l>47-benzodiazepin-7-yJ7‘"karbonyl-4-metylpiperazin som krystaller. Omkrystallisation fra acetone giver farveløse nåle med smeltepunkt 190-191°C.
Beregnet for C24H26N6°2): c 95» H 6,09, N 19,52 fundet: C 66,85, H 6,05, N 19,34#.
20 141727
Referenceeksempel 1
Til en under omrøring værende opløsning af 11,5 dele 2-amino-5-klorbenzofenon i 50 rumfangsdele eddikesyre og 15 rumfangsdele koncentreret saltsyre sættes dråbevis en opløsning af 3,5 dele natriumnitrit i 20 rumfangsdele vand under afkøling med is i løbet af ca. 30 minutter. Til blandingen sættes en opløsning af 13,5 dele zinkklorid og 60 rumfangsdele vand og det udfældede diazoniumsalt opsamles ved filtrering.
Derpå sættes diazoniumsaltet til en under omrøring værende opløsning af 7,8 ætylacetoacetat og 20 dele kaliumacetat i 200 rumfangsdele 50%s ætanol. Efter omrøring af blandingen i .
1 time opsamles det udskilte bundfald ved filtrering og det vaskes med vand og ætanol og tørres. Denne procedure giver krystaller af ætyl-(2-benzoyl-4-klorfenylazo)-acetoacetat. Omkrystallisation fra ætanol giver gule nåle med smeltepunkt 132-133°C.
Beregnet for C^H^CIN^O^): C 61,21, H 4,00, N 7,52, fundet: C 61,26, H 4,17, N 7,29¾.
På en måde svarende til den ovenfor beskrevne fremstilles de følgende forbindelser: Ætyl-(2-benzoyl-4-metylfenylazo)-acetoacetat med smeltepunkt 130-131°C (omkrystallisation fra ætanol) Ætyl-/4-klor-2-(2-klorbenzoyl)-fenylazo7-acetoacetat med smeltepunkt 144-145°C (omkrystallisation fra ætanol) Ætyl- /ZT-klor-2- (4-metoxybenzoyl) -fenylazo7-acetoacetat, smeltepunkt 144-145°C (omkrystallisation fra ætanol).
Referenceeksempel 2
Til en opløsning af 3,7 dele ætyl-(2-benzoyl-4-klor-fenylazo)-acetoacetat i 100 rumfangsdele eddikesyre sættes 4,1 dele natriumacetat og 1,5 rumfangsdele brom.
Blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over og eddikesyren destilleres af under nedsat tryk. Remanensen fortyndes med isvand og ekstraheres med ætylacetat. Ætylacetatlaget vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres og remanensen behandles med ætanol, hvorefter U1727 21 der vindes ætyl-(2-benzoyl-4-klorfenylazo)-bromacetat som gule krystaller. Omkrystallisation fra æter giver gule nåle som smelter ved 138-139°C.
Beregnet for C-^yH^BrCl^O^ : C 49,84, H 3,44, N 6,84, fundet: C 49,62, H 3,25, N 6,81%.
På en måde svarende til den der er beskrevet ovenfor fremstilles de følgende forbindelser: Ætyl-(2-benzoyl-4-metylfenylazo)-bromacetat; smeltepunkt 109-110°C (omkrystallisation fra ætanol), Ætyl-/5rklor-2-(2-klorbenzoyl)-fenvlazo7-bromacetat; smeltepunkt 144-145°C (omkrystallisation fra ætanol), ætyl-/4-klor-2-(4-metoxybenzoyl)-fenylazo7-bromacetat; smeltepunkt 138-139°C (omkrystallisation fra kloroform/ætanol).
Referenceeksenrpel 3
Til en opløsning af 8,1 dele ætyl-(2-benzoyl-4~klor-fenylazo)-bromacetat i 16 rumfangsdele æter sættes 160 rumfangsdele koncentreret vandig ammoniak. Efter omrøring af blandingen i 1 time ved stuetemperatur fraskilles æterlaget, vaskes med vand og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Den krystallinske remanens opsamles ved filtrering, vaskes med ætanol og tørres. Proceduren giver ætyl-(2-benzoyl-4-klorfenylazo)-amino-acetat. Omkrystallisation fra ætanol giver gulligt-orange nåle som smelter ved 126-127°C.
Beregnet for C17H16C1N303 : C 59,05, H 4,66, N 12,15, fundet: C 59,25, H 4,73, N 11,89%.
På en måde svarende til den beskrevne, fremstilles følgende forbindelser: Ætyl-(2-benzoyl-4-metylfenylazo)-aminoacetat med smeltepunkt 135-136°C (omkrystallisation fra ætanol), ætyl-Z5-klor-2-(2-klorbenzoyl)-fenylazo/-aminoacetat, olje (dette materiale anvendes i det næste trin i reaktionen), ætyl-^zp-klor-2- (4-metoxybenzoyl) -fenylazoJ -aminoacetat med smeltepunkt 174-176°C (omkrystallisation fra ætanol).
22 141727
Referenceeksempel 4
Til en. under omrøring værende blanding af 3,4 dele ætyl-(2-benzoyl-4-klorfenylazo)-aminoacetat, 2,8 dele kaliumkarbonat og 100 rumfangsdele benzen sættes 1,5 rumfai^del kloracetylklorid dråbevis. Blandingen omrøres i 2 timer og opvarmes derpå under tilbagesvaling i 30 minutter. Efter afkøling rystes blandingen med vand og benzenlaget fraskilles, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres og den krystallinske remanens opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres. Proceduren giver ætyl-(2-benzoyl)-4-klorfenylazo)-kloracetylamino-acetat. Omkrystallisation fra metanol giver gule nåle som smelter ved 179-180°C.
Beregnet for : C 54,0A, H 4,06, H 9,95, fundet: C 54,06, H 4,21, N 10,26%.
På tilsvarende måde fremstilles følgende forbindelser: Ætyl-(2-benzoyl-4-metylfenylazo)-kloracetylaminoacetat med smeltepunkt 172-175°C (omkrystallisation fra ætanol), ætyl-/4^klor-2-(2-klorbenzoyl)-fenylazp7-kloracetyl-aminoacetat med smeltepunkt 196-198°C (omkrystallisation fra ætylacetat), ætyl-/4-klor-2-(4-metoxybenzoyl)-fenylazo/-klor-acetyl-aminoacetat med smeltepunkt 124-126°C (omkrystallisation fra ætanol).
Referenceeksempel 5
En opløsning af 1,5 del ætyl-(2-benzoyl-4-klorfenylazo )-kloracetylaminoactat i 30 rumfangsdele eddikesyre tilbagesvales i 10 minutter, og derpå afdestilleres eddikesyren under nedsat tryk. Remanensen neutraliseres med en mættet vandig opløsning af natriumbikarbonat og ekstraheres derpå med ætylacetat. Ætylacetatlaget vaskes med vand og tørres over natriumsulfat.
Efter afdampning af opløsningsmidlet behandles remanensen med n-hexan for at vinde ætyl-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-5-klormetyl-lH- l,2,4-triazol-3-karboxylat som krystaller.
Omkrystalliseret fra ætanol giver det farveløse nåle som smelter ved 119-120°C.
Beregnet for C^H^Cl^O^. : C 56,45, H 3,74, N 10,40 fundet: C 56,59, H 3,40, N 10,35%· 23 141727 På tilsvarende måde som beskrevet fremstilles de følgende forbindelser: Ætyl-1-(2-benzoyl-4-metylfenyl)-5-klormetyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxylat med smeltepunkt 97-98°C (omkrystallisation fra ætanol), ætyl-1- /4 klor-2-(2-klorben.zoyl)-fenyX7-5-klonaetyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxylat med smeltepunkt 114-115°C (omkrystallisation fra ætanol), ætyl-l/5rklor-2~( 4-aetoxybenzoyl)-feny l7-5-klorme tyl-1H-1,2,4-triazol-3-karboxylat; en olie (dette materiale anvendes i det meste reaktions trin).
Reference eksempel 6
Hl en opløsning af 6,0 dele ætyl-l-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-5-klormetyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxylat i 70 rumfangs-dele metanol sættes 16,5 rumfangsdele IH natriumhydroxyd dråbevis. Hydrolysen er tilendebragt i løbet af ca. 15 minutter.
Derpå sættes eddikesyre til reaktionsblandingen for at surgøre den, og opløsningsmidlet af destilleres under nedsat tryk.
Til remanensen sættes der vand, og bundfaldet opsamles ved filtrering. Proceduren giver 1-C2-benzoyl-4-klorfenyl)-5-klormetyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxylsyre som krystaller. Omkrysiallisa-tion fra æter giver farveløse prismer so® smelter ved 176-177°C.
Beregnet for £ΐ7%ισΐ2Ν3°3: c 54,27, H 2,95, N 11,17 fundet; C 54,61, H 2,84, N 11,16%.
På tilsvarende måde fremstilles følgende forbindelser: 1-(2-Benzoyl-4-aetylfenyl)-5-klormetyl-lH-l,2,4-tri-azol-3-karboxsylsyre med smeltepunkt 164-165°C (omkrystallisation fra ætanol/n-hexan), l-Z?pKlor-2-(2-klorbenzoyl)-fenyI7-5-klormetyl-lH- l,2,4-triazol-3-karboxylsyre; (ætanolsolvat), smeltepunkt 89-91°C (omkrystallisatbn fra ætanol), l-/ZfiKl0r-2- (4-metoxybenzoyl) -fenyl/-5-klormetyl-1H-1,2,4-triazol-3-karboxylsyre; trlætylammoniumsaltet der smelter ved· 139-140°C (omkrystallisation fra acetone/ætylacetat).
24 141727
Referenceeksempel 7
Til en blanding af 15,0 dele 2-aminobenzofenon, 45 rumfangsdele eddikesyre og 2 rumfangsdele koncentreret saltsyre sættes en opløsning af 5,6 dele natriumnitrit i 16 rumfangsdele vand dråbevis under isafkøling og omrøring. Blandingen sættes derpå dråbevis til en opløsning af 15,0 dele ætyl-Ø^kloracetoacetat og 20 dele kaliumacetat i en blanding af 160 rumfangsdele ætanol og 35 rumfangsdele vand. Efter 15 minutter opsamles de udfældede krystaller og giver ætyl-(2-benzoylfenyl)-azokloracetat som krystaller. Omkrystallisation fra ætanol giver gule nåle som smelter ved 119-120°C.
Referenceeksempel 8
Behandling af ætyl-(2-benzoylfenyl)-azokloracetat med koncentreret vandig ammoniak i ætylacetat giver Ætyl-(2-benzoyl-fenyl)-azoaminoacetat som en olie. Derpå kloracetyleres olien med kloracetylklorid i-benzen og giver ætyl-(2-benzoylfenyl)-azokloracetyl-aminoacetat i form af krystaller. Omkrystallisering fra acetone giver gule nåle som smelter ved 164-166°C.
Cyklisering af ætyl-(2-benzoylfenyl)-azokloracetyl-amino-acetat i kogende eddikesyre giver ætyl-l-(2-benzoylfenyl)-3-klormetyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxylat som krystaller.
Claims (1)
- 25 141727 Analogifremgangsmåde til fremstilling af triazolobenzodia-zepinderivater med den almene formel /R1 2 ΓαιΤ^ -R3 i (U hvor R1 og R2, som er ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer der eventuelt er substitueret med en hydroxygruppe og/eller en alkoxygruppe med 1 2 1-4 kulstof atomer, eller hvor R og R aammen med det hosliggende nitrogenatom udgør en morfolingruppe eller en 4-metyl-piperazinyl-gruppe, hvor R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 kuls tof atomer, hvor Q er en arty lengruppe eller en trimetylengruppe hvilke grupper eventuelt er substitueret med en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, og hvor ringene A og B er usubstituerede eller uafhamgigt af hinanden er monosubstituerede med et halogenatom, en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, eller en alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer, eller farmaceutisk accepted)le syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved at man omsætter en forbindelse med den almene formel ^Rl . I ^ IV (ΓαΙΙ f-r3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1993073 | 1973-02-19 | ||
| JP48019930A JPS5750797B2 (da) | 1973-02-19 | 1973-02-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK141727B true DK141727B (da) | 1980-06-02 |
| DK141727C DK141727C (da) | 1980-10-27 |
Family
ID=12012923
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK79874AA DK141727B (da) | 1973-02-19 | 1974-02-15 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af triazolobenzodiazepinderivater, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3947417A (da) |
| JP (1) | JPS5750797B2 (da) |
| AT (1) | AT336623B (da) |
| BE (1) | BE811199A (da) |
| CA (1) | CA1043783A (da) |
| CH (1) | CH594678A5 (da) |
| CS (1) | CS195269B2 (da) |
| DE (1) | DE2407731A1 (da) |
| DK (1) | DK141727B (da) |
| FI (1) | FI56385C (da) |
| FR (1) | FR2218339B1 (da) |
| GB (1) | GB1424305A (da) |
| HU (1) | HU168871B (da) |
| NL (1) | NL7402220A (da) |
| SE (1) | SE414498B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6156516A (ja) * | 1984-07-23 | 1986-03-22 | Nok Corp | アナログ・デジタル変換装置 |
| US4596799A (en) * | 1985-01-29 | 1986-06-24 | Ciba-Geigy Corporation | 9H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3755300A (en) * | 1968-10-24 | 1973-08-28 | Sankyo Co | Process for the preparation of benzodiazepine compounds |
| US3701782A (en) * | 1972-02-10 | 1972-10-31 | Upjohn Co | 1-carbolower alkoxy - 6 - phenyl-4h-s-triazolo(1,4)benzodiazepine compounds |
-
1973
- 1973-02-19 JP JP48019930A patent/JPS5750797B2/ja not_active Expired
-
1974
- 1974-02-15 DK DK79874AA patent/DK141727B/da unknown
- 1974-02-15 AT AT122274A patent/AT336623B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-02-15 CA CA192,697A patent/CA1043783A/en not_active Expired
- 1974-02-18 SE SE7402119A patent/SE414498B/xx unknown
- 1974-02-18 FR FR7405424A patent/FR2218339B1/fr not_active Expired
- 1974-02-18 BE BE141064A patent/BE811199A/xx unknown
- 1974-02-18 DE DE19742407731 patent/DE2407731A1/de not_active Withdrawn
- 1974-02-18 CS CS741158A patent/CS195269B2/cs unknown
- 1974-02-18 HU HUTA1291A patent/HU168871B/hu unknown
- 1974-02-18 NL NL7402220A patent/NL7402220A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-02-19 US US05/443,528 patent/US3947417A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-02-19 FI FI476/74A patent/FI56385C/fi active
- 1974-02-19 GB GB747974A patent/GB1424305A/en not_active Expired
- 1974-02-19 CH CH230474A patent/CH594678A5/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH594678A5 (da) | 1978-01-13 |
| DK141727C (da) | 1980-10-27 |
| NL7402220A (da) | 1974-08-21 |
| FI56385B (fi) | 1979-09-28 |
| AU6554974A (en) | 1975-08-14 |
| CA1043783A (en) | 1978-12-05 |
| CS195269B2 (en) | 1980-01-31 |
| AT336623B (de) | 1977-05-10 |
| DE2407731A1 (de) | 1974-08-22 |
| ATA122274A (de) | 1976-09-15 |
| GB1424305A (en) | 1976-02-11 |
| JPS5750797B2 (da) | 1982-10-28 |
| BE811199A (fr) | 1974-08-19 |
| HU168871B (da) | 1976-07-28 |
| FI56385C (fi) | 1980-01-10 |
| FR2218339A1 (da) | 1974-09-13 |
| JPS49108099A (da) | 1974-10-14 |
| FR2218339B1 (da) | 1980-01-18 |
| US3947417A (en) | 1976-03-30 |
| SE414498B (sv) | 1980-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3211731A (en) | Pyrazolo-pyrimidines and process for preparing same | |
| Wei et al. | Synthesis and anticonvulsant activity of 1-formamide-triazolo [4, 3-a] quinoline derivatives | |
| DK145577B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af s-triazolo(4,3-a)-(1,4)-benzodiazepiner eller 5n-oxyder eller syreadditionssalte deraf | |
| HU204831B (en) | Process for producing imidazobenzodiazepine derivatives with antiviral effect and pharmaceutical compositions comprising same | |
| DK141727B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af triazolobenzodiazepinderivater, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. | |
| DE2262653A1 (de) | Neue 7-substituierte 3,5-dihydro-astriazino- eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine, deren 6-oxyde und verfahren zu ihrer herstellung | |
| FI61309C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya psykosedativa och antikonvulsiva 5-fenyl-1h-1,5-benzodiazepin-2,4-dioner | |
| DK143277B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af s-triazolo(1,5-a)(1,4)benzodiazepinderivater eller 5-oxider eller syreadditionssalte deraf | |
| US4133809A (en) | 4H-S-Triazolo[4,3-2][1,5]benzodiazepin-5-ones | |
| CS195290B2 (en) | Method of producing racemic or optically active derivatives of 4-substituted 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepine-2-ones | |
| US3891666A (en) | 6-Phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,3,4{9 -benzotriazepines and their preparation | |
| FI60012B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(karbamoyloxi)isoindolin-1-oner | |
| CS207398B2 (en) | Method of making the derivates of the benzodiazepine | |
| FI86178C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4h-1,2,4-triazolderivat. | |
| FI62072B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-brom-1-metyl-1-alkoximetyl-5-(2-halogenfenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner samt deras syraadditionssalter | |
| US4244869A (en) | Benzodiazepine derivatives and process of making them | |
| US3822259A (en) | 7-phenyl-1h(1,3)-oxazino(3,2-a)(1,4)benzodiazepine-1,3(2h)-diones | |
| DK154432B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (1,2)-anellerede 7-phenyl-1,4-benzodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| CS195707B2 (en) | Method of producing novel n up 4-substituted derivatives of 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepine-2-one | |
| FI63589B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-karbamoyloxi-7-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo(3,4-b)pyraziner | |
| US4164498A (en) | 4H-s-triazolo[4,3-a][1,5]benzodiazepin-5-ones | |
| US3746701A (en) | Method for the production of benzodiazepine derivatives | |
| US4213982A (en) | Novel 4H-S-triazolo[4,3-A] [1,5]benzodiazepin-5-ones | |
| US4010184A (en) | Thienodiazepines | |
| Hindawi et al. | SYNTHESIS AND PROPERTIES OF SOME NEW 1, 4-DIHYDRO-1, 2, 4-BENZOTRIAZEPIN-5-ONES AND RELATED DIBENZODIAZOCIN-6, 12-DIONE |