CS195269B2 - Method of producing novel derivatives of triazolobenzodiazepine - Google Patents
Method of producing novel derivatives of triazolobenzodiazepine Download PDFInfo
- Publication number
- CS195269B2 CS195269B2 CS741158A CS115874A CS195269B2 CS 195269 B2 CS195269 B2 CS 195269B2 CS 741158 A CS741158 A CS 741158A CS 115874 A CS115874 A CS 115874A CS 195269 B2 CS195269 B2 CS 195269B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- chloromethyl
- reaction
- chloro
- triazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů benzodiazepinu obecného vzorce I
v němž R1 a R2 jsou stejné nebo různé substituenty a znamenají jednotlivě atom vodíku nebo Ci-ealkylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, nebo popřípadě R1 a R2 tvoří spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, a dalším atomem kyslíku nebo dusíku morfolinový nebo methylpiperazinový zbytek, Q znamená ethylenovou, trimethylenovou nebo isopropylenovou skupinu a kruhy А а В jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, Ci_4alkylem a/nebo Ci_4alkoxylovou skupinou.
Autoři tohoto vynálezu podnikli rozsáhlé studie v řadě benzodiazepinových derivátů a podařilo se jim synthetisovat nové derivá2 ty výše uvedeného vzorce I, přičemž zjistili, že tyto deriváty benzodiazepinu vykazují značnou uklidňující účinnost atd. Na základě tohoto zjištění byl uskutečněn tento vynález.
Hlavním cílem tohoto vynálezu je získat metodu pro výrobu nových derivátů benzodiazepinu použitelných jako uklidňujících látek a podobně. Další cíle jsou zjevné z popisu provedení stejně jako z předmětu vynálezu.
Alkylové skupiny označené jako R1 a R2 ve shora uvedeném obecném vzorci I jsou s výhodou nerozvětvené, rozvětvené nebo cyklické alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, cyklopentyl, hexyl, cyklohexyl atd. Pokud jsou alkylové skupiny R1 nebo R2 substituovány hydroxylovou skupinou, pak tato substituce může být uskutečněna v libovolných polohách a v libovolném počtu hydroxylových skupin.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I jsou adiční sole s anorganickými kyselinami, jako jsou hydrochloridy, sulfáty a hydrobromidy, i s organickými kyselinami, jako jsou acetáty, oxaláty, malonáty, jantarany, vínany, maleinany, fumaraňy a palmitany.
Benzodiazepinové deriváty výše uvedené195289
ho obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli vykazují účinek uklidňuj jící, svalově relaxační, protikřečový, sedaťivní, uspávači atd. a navíc tyto látky jsou jen slabě toxické a bez vedlejších účinků. Pro tyto výhodné vlastnosti mohou být tyto látky bezpečně užívány jako trankvilační, relaxační, sedativní, protikřečové a uspávači prostředky. Při ttierapeutickém po_užití látka I může být podávána buď sama nebo ve směsi s vhodným farmaceutickým nosičem, plnidlem a/nebo ředidlem a to perorálně či parenterálně v nejrůznějších formách jako prášky, granule, tablety, kapsle, čípky nebo injekce. Dávkování se různí podle typu a příznaků onemocnění či potíží, které je třeba léčit, běžná per orální dávka je okolo 0,1 miligramů až 30 mg na dospělého člověka na den.
Podstata výroby nových derivátů triazolobenzodiazeplnu způsobem podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce IV
v němž X znamená atom halogenu a všechny ostatní symboly a kruhy А а В mají shora uvedený význam, uvádí v reakci se sloučeninou.obecného vzorce V
H2N-Q-OH (V), v němž Q má shora uvedený význam.
Halogenem, označeným symbolem X, může být fluor, chlor, brom a jod.
Molární poměr reakčních složek V/IV má obyčeně hodnotu 1/1 až 1/10. Reakce sama probíhá dokonce v nepřítomnosti rozpouštědla, . avšak použití rozpouštědla vede к hladkému průběhu reakce. Rozpouštědlo je možno obyčejně vybrat mezi alkoholy, jako Je methanol, ethanol, propanol, butanol atd„ alifatickými a aromatickými uhlovodíky a halogenovanými uhlovodíky, Jako je hexan, benzen, toulen, xylen, chloroform, dlchlormethan apod., dlalkylformamidy, jako např. dimethyl-, diethyl- a jiné formamidy, fenoly apod. Reakční teplota může být libovolně vybrána z rozmezí mezi laboratorní teplotou a 200 °C a pokUd je použito rozpouštědlo, reakce se provádí obyčejně při teplotě varu rozpouštědla. Někdy se získají uspokojivější výtěžky, když se do reakční směsi festó&přidá jodid kovu, například jodid draselný, (Hggijodid sodný atd. nebo když halogenderivát IV se nechá předběžně reagovat s jodem.
Takto připravený konečný produkt I může být přečištěn podle potřeby dělicími a čisticími postupy obecně známými, jako je rekrystallsace, chromatografle a podobně.
V tomto popise jsou polohy substituentů látky'obecného vzorce I označeny podle následujícího číslování kruhového systému:
V následujících příkladech provedení se rozumějí „díly” jako jednotky hmotnostní, pokud není uvedeno jinak a vztah mezi hmotnostními díly a objemovými díly je stejný jako mezi gramem a mililitrem.
Příklad 1
Za míchání a chlazení ledem se к roztoku 7,5 dílu l-(2-benzoyl-4-chlorfenyl)-5-chlormethyl-lH,l,2,4-triazol-3-karboxylové · kyseliny a 2,8 objemových dílů triethylamlnu ve 100 objemových dílech suchého tetrahydrofuranu přidají po kapkách 2,0 objemové díly chloruhličitanu ethylnatého. Tento roztok se pak po kapkách přidá к 200 objemovým dílům 28% vodného hydroxidu amonného chlazeného, ledem. Po 10 minntách míchání se směs zředí vodou a extrahuje octanem ethylnatým. Vrstva octanu e·· thylnatého se promyje vodou, a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se promíchá s etherem a výsledný amid l-(2-benzoyl-4-chlorfenyl)-5-chlormethyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxylové kyseliny se získá ve formě krystalů. Rekrystalizace z ethanolu dává bezbarvé krystaly o t. t. 122 až 124 °C (tento produkt obsahuje krystalicky vázaný ethanol).
Elementární analysa:
Pro C17H12CI2N4O2.1/2 C2H5OH vypočteno:
54,28 % C, 3,80 % H, 14,07 % N;
54,36 % C, 3,78 % H, . 13,85 % N.
Podobným způsobem byly připraveny tyto látky:
195260 amid · l-(2-benzyl-4-methylfenyl)-5-chlormethyl-l.'H-l,2,4-triazol-3-kai^boxyl'Ové kyseliny; · teplota· tání 157 až 158 °C -rekrystalisace z · ethanolu), amid 144-chlor-2-[2-^]hlorbenzoyl]lenyl-5-chlormethyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxylové kyseliny;·. . teplota tání 165 až 166 °C -rekrystalizace · z ethanolu).
Příklad · 2 .
K roztoků .0,375 dílů amidu l-[2-benzoyl-4-chlorlenýl)-5-chlormethyl-lH,l,2,4-triazol-3-karboxylové kyseliny ve 4 objemových · dílech ethanolu se přidají 0,2 objemové díly ethanolaminu. Směs se zahřívá k varu 7 hodin a pak se rozpouštědlo· oddestiluje. K odparku se přidá voda a sraženina se izoluje filtrací. Postup poskytuje krystalický amid 2-chlor-13a-fenyllll,12-dihydro- ;
-9H,13aH-oxazolo [ 3,2d ] -s-tirazolo [1,5-a][1,4] beň.zodazepin-7-karboxylové kyseiiny. Rekrystalizace· · be směsi methanolu · a ethanolu poskytuje bezbarvé hranolky tající při 242 až 243. °C. .···.
Elementární · analysa:
Pro C19H16CIN.5O2 vypočteno::
59,76 ·% C · 4,22% H, 18,34 % N;
nalezenl:''.' . · , 59,70. · % ·· C, · 4,10 % H, 17,94'% N.
Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny: .
. amid ll·,12-dihydro-2-methylf13aflenylf9H,l1зH-fxazololЗ,2d]-s-triazololl,5-a][ 1,4 ] benzodiazepin-7-karboxylové kyseliny: teplota tání 260 až 261 °C -rekrystalizace · z methanolu).
amid 2-chlorf1Зa-(2-chlorlenyl )-11,12-dihydrodHlBaH-oxazolo [ 3,2-d ] fS-triazolo[ 1,5-a] [l,4]renzodiazepin-7fkaI'roxylové· Kyseliny; teplota tání 232 až 233 °C -rekrystalizace z methanolu).
Příklad ' · 3 ‘ .
Za míchání a chlazení solankou· se k roztoku 3,76 · · dílů l-^-benzoyld-chlorleny^dfChlormeth.ýl-lH,l,2,4-triazo--3-karroxylo.vé kyseliny ·· a :1,4 objemovýcch· dílů triethylaminu v · 60 · · objemových dílech suchého · tetrahydroluranu se přikape . 1 · objemový díl chlorouhličitanu ethylnatého. Po 5 minutách se ke · směsi přikape roztok 1,2 objemových, dílů ethanolaminu v 10 objemových dílech suchého tetrahydroluranu. Po odpaření rozpouštědlá'.Zá · sníženého·, tlaku, přičemž teplota nepřekročí 40 °C, se zředí odparek vodou. Tak se· získá 2-hydroxyethylamid l-[2-benzoyl-4-chlorlenyl) f5-chlormethyl-lH-l,2,4,triazolf3fkarboxylové kyseliny v krystalické lormě. Rekrystalizace · produktu z ethanolu · dává.bezbárvé hranolky tající při 170 až 171 °C. .
Elementární analysa:
Pro C19H16CI2N4O3 vypočteno:
54,43 % C, ' · · 3,85 · % H, ' 13,36 % · N;
ηοίοτοππ·
5'4,21% C, ' · 3,79% H,. 131:7% N.
Přiklad 4
Směs 0,82 · dílů 2-hydroxyethylamidu l-[2fbenzlyl-4-chlorl enyl) -5-(^]bloirmethyl-l^H-l,2,4ftria'zolf3fkarbo.χylové kyseliny, 0,6 objemových dílů ethanolaminu a 12 objemových dílů ethanolu se zahřívá 17 hodin k varu. Směs se zředí vodou a extrahuje do chloroformu. Chloroformový · extrakt se promyje vodou a vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla a působením ethanolu na · odparek se získá krystalický 2-hydroxyethylapiid 2-chlorfll,12-dihydro-13aflenylf · -9H,13aH-oxazololЗ.J2-d]-s-fгiazolo[l,5-a][ l,4]OdnáOdiazepin-7-kxrboxélové kyseliny. Rekrystalizace ze směsi ethanolu a octanu ethylnatého dává pěkné · bezbarvé · krystaly o teplotě tání 168 · až 169 °C.
Elementární analysa:
Pro· C21H20CIN5O3 ’ vypočteno:
59,22 % C, 4,73 % H , 16,45 % N;
ПД1р7йПГТ
59.,29 % C, 4,86% ·Η , 16,31% N.
Pfí k1 a d 5
Směs 0,355 dílů amidu · l-(.2frenZoyl-4f -methyleny!) -5-chlormethyI-lHfl,2,4ftriazol-3-karboxylové kyseliny, 0,4 objemových · dílů isopropanolaminu a 6 objemových dílů ethanolu se · zahřívá k varu 20 hodin. Po odpaření· · rozpouštědla se k odparku přidá voda a amid ll,12dlhydro-2,12fdimethylf13af flenylf9H13aH-oxaáololЗ,2-d]-s-triázolOf( [ 1,5-a] · [l’,4-(á]'benzodiaze.pin-7fkarboxy.lové kyseliny se vyloučí ve lormě krystalů.· Rekrystalizace z methanolu dává bezbarvé hranolky tající při 245 až 249 °C.
Příklad · 6 . Směs 0,355 dílů · amidu · lff2-benzlyl-.4-methylfenyl)f5fChlormethylflHfl,2,4-triazol-3-karbdxylové kyseliny, 0,4 objemových dílů 3-aminopropanolu a 6 objemových dílů ethanolu · se zahřívá 63 hodin k varu a pak se · rozpouštědlo odpaří. K · odparku se přidá voda a směs se extrahuje octanem ethylnatým. Organický podíl se promyje vodou a
195289 rozpouštědlo se odpaří k -suchu. - Působením ethanolu na odparek se získá krystalický amid ll,12-dihydro-2-methyl-14a-fenyl-9H,13H,14iaHj[ .1,3 J oxazino[3,:2-d] -s-triazolo[ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepln-7-karboxylové kyseliny. Rekrystalizace z vodného ethanolu dává bezbarvé hranolky o teplotě tání 207 až 209 °C.
Příklad .7
Podobně jako- v příkladu 1,. avšak při - použití 60 objemových dílů 40% vodného dimethylaminu místo 200 objemových - .dílů koncentrovaného hydroxidu - amonného - se získá - dimethylamid - l-(2-benzoyl-4-chlorfenyl) -5-chlormeťhyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxylové kyseliny. Rekrystalizace tohoto -produktu z ethanolu poskytuje bezbarvé hranolky tající při 158 až 160 °C.
Elementární analysa:
Pro C19H16CI2N4O2 vypočteno:
56,59 % C, 41,00 % H, 13,89 % N;
nalezeno:
56,46 -% - C, 3,75%) H, 13,88% N.
Příklad 8
Za podobných - podmínek jako v příkladu 2 se reakcí dimethylamidu l-(2-benzoyl-4-chlorf enyl) -5-chlormethýl-lH,l,2,4-triazol-3-karboxylové kyseliny a ethanolaminu připraví krystalický- dimethylamid 2-chlor-ll,12-dihydro-13a-fenyl-9H,13aH-oxazolo[ 3,2-d ] -s-trlazolo [ 1,5-a ] - [1,4 ] benzodlazepln-7-10:^0X71^ kyseliny. Rekrystalizace z ethanolu poskytuje bezbarvé jehličky o teplotě tání 194 až 195 °C.
Elementární analysa:
Pro C21HMCIN5O2 vypočteno:
81,53 % C, 4,92 % H, - 17,89 %- NT;
ηηίοτοηη·
61,40 % C, . 4,79 % H, 16,76% .N.
Příklad 9
K míchané suspenzi 5,07 dílů trietkýlamoniové soli l-[4-chlorl2l(4-methrxybenzryl)fenyl]l5lChlrrmethyI-lHll,2,4-triazrlo-3lkarl boxylové kyseliny v 60 objemových dílech suchého tetrahydrofuranu se za - chlazení - solankou přikape 1,0 objemových dílů chlorouhličitanu ethylnatého. - Po 5 minutách se ke směsi přikape roztok 2,6 objemových dílů morfolinu ve 3 - objemových dílech suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se - míchá dalších 5- minut- a pak - se zředí vodou a - - za hustí - za sníženého- tlaku. Zahuštěný odparek -se extrahuje octanem ethylnatým a - organická vrstva se promyje vodou. Po - odpaření rozpouštědla se na zbytek . působí směsí ethanolu -a etheru a ll[4-chlor-2-(4-Πlethrxybenzoyl jfenyl] -5-chloгmethyll3lmorfrlino- - . karbrnyl-lHll,2,4ltriazol se získá - v krystalické formě. Rekrystalizace z - vodného ethanolu dává bezbarvé hranolky tající při 180 až 181 °C. Krystaly obsahují vázanou krystalovou vodu.
Elementární analysa:
Pro - C22H20CI2N4O4 - . % - H2O vypočteno:
54,55 % C, - 4,37 % Η , 11,57% N;
nalezeno:
54,73 % C, 4,18'% H , 11,53% N.
Přiklad 10
Směs 0,475 dílů hemihydrátu l-[4-chlor-2- (4-methoxybenzoy Γ) -fenyl ] ^-chlormethyl-3-morforlnokarbonyl-lH,l,2,4-triazrlu, 0,3 objemových dílů ethanolaminu a 6 objemových dílů ethanolu se zahřívá - 17 hodin k varu. Po zředění vodou se směs extrahuje - octanem ethylnatým. Organická vrstva se -promyje - vodou a vysuší - síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se na zbytek - působí směsí ethanolu a etheru a tak se získá krystalický - é^-chlor-ll,12-011^0-^-(4) -9H,13aH-oxazolo [ 3,2-d ] -s-triazolo [ 1,5-d ]([ 1,4] benzodlazepin-y-yl ] karbonylmorfolin. - Rekrystalizace - z ethanolu dává bezbarvé jehličky o - teplotě- tání 134 až 135- - °C.
Elementární - analysa:
Pro C24H24CIN5O4 vypočteno:
59,81% - C, 5,02 % Η- 14,53’% N;
nalezeno ·
59,48 % C, - 4,92% H- 14,38% N.
Přík.lad '11 .
K míchanému roztoku 3,41 dílů l-(2-benzrylfenyl)-5-charrmethyl-aH-l,2,4-triazrl-3l -karboxylové kyseliny a- 1,4 objemových dílů - triethylaminu v - 60 - objemových dílů suchého - tetrahydrofuranu se za chlazení solankou přikape 1 objemový díl chlorouhail čitanu ethylnatého; Po 10 minutách se k réakční směsi pomalu - přidá roztok 2,0 dílů N-methylplperazinu v 10 objemových dílech suchého tetrahydrofuranu. Po dalších 10 minutách míchání - se reakční směs zředí vodou a - extrahuje octanem ethylnatým. Organická vrstva se oddělí, - promyje - vodou a zahustí k suchu. K takto získanému surové195269 mu 1- (2-benzoylfenyl) -5-chlormethyl-3- (4-methylpiperazinyl)karbonyl-lH-l,2,4-triazo: lu se pak .přidá 60 obj. dílů ethanolu a 3 díly ethanoíaminu a směs se zahřívá 17 hodin к varu.
Reakční směs se pak zředí vodou, a produkt se vyjme dó octanu ethylnatého. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a zahustí к suchu. Zbytek se směsí ethanolu a etheru poskytne krystalický l-[ll,12-dihydro-13a-fenyl-9H,13aH-oxazqlo[3,2-d] -s-triazolo [ 1,5-a ];[ 1,4 ] bezodiazepin-7-yl}karbonyl-4-methylpiperazin. Rekrystalizace z acetonu dává bezbarvé jehličky tající pří 190 až 191 stupních C.
Elementární analysa:
Pro C24H26N6O2 vypočteno:
66,95 % C, 6,09 % H, 19,52 % N;
nalezeno:
66,85 % C, 6,05 % H, 19,34 % N.
Příprava výchozích sloučenin
А. К míchanému roztoku 11,5 dílů 2-amino-5-chlorbenzofenonu v 50 objemových dílech octové kyseliny a 15 objemových dílech koncentrované kyseliny solné se za chlazení ledem během asi 30 min. přikape roztok 3,5 dílů dusitanu sodného ve 20 objemových dílech vody. Ke směsi se pak přidá roztok 13,5 dílu chloridu zinečnatého v 60 objemových dílech vody a vyloučená diazoniová sůl se odfiltruje.
Tato diazoniová sůl se pak za míchání přidá к roztoku 7,8 dílů acetoctanu ethylnatého a 20 dílů octanu draselného ve 200 objemových dílech 50% ethanolu. V míchání se pokračuje další 1 h, pak se vyloučená sraženina odliftruje, promyje vodou a ethanolem a vysuší. Tímto postupem se získá (2-benzoyl-4-chlorfenylazo)acetoctan ehyl- . natý. Rekrystalizace z ethanolu poskytuje žluté jehličky o teplotě tání 132 až 133 °C.
Elementární analysa:
Pro C19H17CIN4O4 vypočteno:
61,21% C, 4,00 % H, 7,52% N;
nalezeno:
61,26 % C, 4,17 % H, 7,29'% N.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
(2-benzoyl-4-methylfenylazo) acetoctan ethylnatý, teplota tání 130 až 131 °C (rekrystalizace z ethanolu) [ 4-chlor-2- (2-chlorbenzoyl) fenylazo ] acet10 octan ethylnatý, teplota tání 144 až 145 °C (rekrystalizace z ethanolu) [ 4-chlor-2- (4-methoxybenzoy 1) fenylazo) aceton ethylnatý, teplota tání 144 až 145 °C (rekrystalizace z ethanolu).
B. К roztoku 3,7 dílů (2-benzoyl-4-chlorfenylazo) acetoctanu ethylnatého ve 100 objemových dílech octové kyseliny se přidají 4,1 díly octanu sodného a 1,5 objemových dílů bromu. Směs se míchá za laboratorní teploty přes noc a pak se kyselina octová oddestiluje za sníženého tlaku. Destilační zbytek se zředí ledovou vodou a extrahuje octanem ethylnatým. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se na zbytek působí ethanolem a tak se získá (2-benzoyl-4-chlorfenylazojbromacetát ethylnatý v podobě žlutých krystalů. Rekrystalizace z etheru poskytuje žluté jehličky tající při 138 až 139 C°.
Elementární analysa:
Pro С17Н14ВгС1№Оз vypočteno:
49,84 % C, 3,44% H, 6,84 % N;
n q]A*
49,62 % C, 3,25 % H, 6,81 % N.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
(2-benzoyl-4-methylfenylazo) bromoacetát ethylnatý, teplota tání 109 až 110 °C (rekrystalizace z ethanolu), [ 4-chlor-2- (2-chlorbenzoyl) fenylazo] bromoacetát ethylnatý, teplota tání 144 až 145 stupňů C (rekrystalizace z ethanolu), [ 4-chlor-2- (4-methoxybenzoyl) fenylazo ] bromoacetát ethylnatý, teplota tání 138 až 139 °C (rekrystalizace ze směsi chloroformu a ethanolu).
C. К roztoku 8,1 dílu (2-benzoyl-4-chlorfenylazojbromacetátu ethylnatého v 16 objemových dílech etheru se přidá 160 objemových dílů koncentrovaného hydroxidu amonného. Reakční směs se míchá 1 hodinu za laboratorní teploty, etherická vrstva se oddělí, promyje vodou a odpaří к suchu. Krytalícký odparek se odfilturje, promyje ethanolem a vysuší. Tímto· postupem se získá (2-benzoyl-4-chlorf enylazo) -aminoacetát ethylnatý. Rekrystalizace z ethanolu dává žluto-oranžové jehličky o teplotě tání 126 až 127 °C.
Elementární analysa:
Pro C17H16CIN3O3 vypočteno:
59,05 θ/ο G, 4,66'% Η, 12,15 % N; nalezeno:
59,25 % C, 4,73 % H, ' 11,89 % N.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
(2-benzoyl-4-methylf enylazo) aminoacetát ethylnatý, teplota tání 135 až 136 °C (rekrystalizace s ethanolu), [ 4-chlor-2- (2-chlorbenzoyl) fenylazo ] aml· noacetát ethylnatý, nekrystalický materiál použitelný proi další reakci, [ 4-chlor-2- (4-methoxybenzoyl) fenylazo j aminoacetát ethylnatý, teplota tání 174 až 176 °C (rekrystalizace z ethanolu).
D. Ke směsi 3,4 dílů (2-benzoyl-4-chlorfenylazojaminoacetátu ethylnatého a 2,8 dílů uhličitanu draselného ve 100 objemových dílech benzenu se přidá za míchání po kápkách 1,5 objemových dílů chloroacetylchloridu. Směs se míchá 2 hodiny a pak dalších 30 minut se zahřívá к varu. Po ochlazení se směs protrepe vodou a benzenová vrstva se oddělí, promyje vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se pak oddéstiluje a krystalický zbytek se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Tímto postupem se získá (2-benzoyl-4-chlorf enylazo) chloroacetylaminoacetát ethylnatý. Rekrystalizace z methanolu dává žluté jehličky o teplotě tání 179 až 180 °C.
Elementární analysa:
Pro C19H17CI2N3O4 vypočteno:
54,04.0/0 C, 4,06 % H, 9,95 % N; τίαΤρτρτίπ*
54,06 % C, 4,21 % H, 10,26'% N.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
(2-benzoyl-4-methylfenylazo) chloroacetylaminoacetát ethylnatý, bod tání 172 až 175 stupňů C (rekrystalizace z ethanolu), [ 4-chlor-2- (2-chlorbenzoyl)fenylazo]chloacetylaminoacetát ethylnatý, teplota tání 196 až 198 °C (rekrystalizace z octanu ethylnatého), [ 4-chlor-2- (4-methoxybenzoyl) fenylazo ] chloracetylaminoacetát ethylnatý, teplota tání 124 až 126 °C (rekrystalizace z ethanolu).
E. Roztok 1,5 dílů (2-benzoyl-4-chlorfenylazo) chloracetylaminoacetátu ethylnatého ve objemových dílech octové kyseliny se zahřívá к varu 10 minut, pak se kyselina octová odpaří ve vakuu. Destllační zbytek se neutralizuje nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a pak se produkt vyjme do octanu ethylnatého. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se na odparek působí ri-hexanem a tak se získá krystalický ethylester l-(2-benzoyl-4-chlorf enyl) -5-chlormethyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxylové kyseliny. Rekrystalizace z ethanolu dává bezbarvé jehličky tající při 119 až 120 °C.
Elementární analysa:
Pro C19H15CI2N3O3 vypočteno:
56,45 % C, 3,74'% H, 10,40% N;
nalezeno·
56,59 % C, 3,40 % H, 10,35 % N.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
ethylester kyseliny l-(2-benzoyl-4-methylf enyl) -5-chlormethyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxylové, teplota tání 97 až 98 °C (rekrystalizace z ethanolu), ester kyseliny 1- [ 4-chlor-2- (2-chlorbenzoyl) f enyl ] -5-chlormethyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxylové, teplota tání 114 až 115 °C (rekrystalizace z ethanolu), ethylester kyseliny l-[4-chlor-2-(4-methoxybenzoyl)fenyl]-5-chlormethyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxylové, nekrystalický materiál, který byl použit pro další reakční stupeň.
F. К roztoku 6,0 dílů ethylesteru l-(2-benzoyl-4-chlorfenyl)-5-chlormethyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxylové kyseliny v 70 objemových dílech methanolu se po kapkách přidá
16,5 objemových dílů 1 N hydroxidu sodného. Během 15 minut proběhne hydrolysa a pak se přidá tolik kyseliny octové, aby reakční směs byla kyselá. Za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo a ke zbytku se přidá voda. Vyloučený produkt se izoluje filtrací. Tento postup poskytuje krystalickou kyselinu l-(2-benzoyl-4-chlorfenyl)-5chlormethyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxylovou. Rekrystalizace z etheru dává bezbarvé hra* nolky tající při 176 až 177 °C.
Elementární analysa:
Pro C17H11CI2N3O3 vypočteno:
54,27 O/o С, 2,95'О/о H, 11,17% N;
ΤΊ A ΓΊ*
54,61 % C, 2,84 % H, 11,16% N.
5 2 В 9
Podobným způsobem se připraví následujísí látky:
kyselina lr(2-benzoyl-4-methylfenyl}-5-chlorměthyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxylová, teplota tání 164 až 165 °C (rekrystalizácé ze směsi ethanolu a n-hexanu], kyselina l-[-chlor-2-(2-chlorbenzoly)fenyl]-5-chlormethyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxylová, teplota tání 89 až 91 °C, rekřystalizace z ethanolu poskytuje krystaly s vázaným ethanolem, kyselina l-[4-chlor-2-(4-chlor-2-(4-methoxybenzoyl) fenyl ] -5-chlormethyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxylová; triethylamoniová sůl této kyseliny taje při 139 až 140 °C (rekrystalizace ze směsi acetonu a octanu ethylnatéhoj.
G. Ke směsi 15,0 dílů 2-aminobenzofenonu, 45 objemových dílů kyseliny octové a 2 objemových dílů koncentrované kyseliny solné se za míchání a chlazení ledem přikape roztok 5,6 dílů dusitanu sodného v 16 objemových dílech vody. Tato směs se potom přikape к roztoku 15,0 dílů /?rchloracetoctanu ethylnatého a 20 dílů octanu draselného ve směsi 160 objemových dílů ethanolu a 35 objemových dílů vody. Po 15 minutách se vyloučené krystaly odfiltrují a tak se získá krystalický ethylester (2-benzoylfenylj-azochloroctové kyseliny. Rekrystalizace z ethanolu dává žluté jehličky o teplotě tání 119 až 120 °C.
H. Působením koncentrovaného hydroxidu amonného na ethylester (2-benzoylfenyljazochloroctové kyseliny vzniká olejovitý ethylester (2-benzoy lf enyl) azoaminooctové kyseliny. Tento olej je chloracetylován působením chloracetylchloridu v benzenu a tak se získá krystalický ethylester kyseliny (2-benzoy lf enyl) azočhloracetylaminooctové. Rekrystalizace z acetonu dává žluté jehličky o teplotě tání 164 až 166 °C.
Cykllsace ethylesteru (2-benzoylfenyl)azochloracetylaminooctové kyseliny ve vroucí kyselině octové dává krystalický ethylester 1- (2-benzoy lf enyl) -3-chlormethyl-lH-l,2,4-trlazol-3-karboxylové kyseliny. Rekrystalisace z ethanolu dává bezbarvé hranolky o teplotě tání 123 až 124 °C.
Hydrolysa ethylesteru kyseliny l-(2-benzoylf enyl) -3-chlormethyl-lH-l,2,4-triazol-3. -karboxylové dává krystalickou l-(2-benzoylf enyl) -3-chlormethyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxylovou kyselinu, teplota tání 90 až 93 °C.
. Farmakodynamická účinnost látek vyráběných Způsobem podle vynálezu byla testována následujícím postupem:
1. Testovaná sloučenina
2-Chlor-13a-(2-chlorfenyl )-ll,12-dihydro-9H,13aH-oxazolo- [ 3,2-d ] -s-triazolo [1,5-aj[ 1,4 ]-benzodiazepin-7-karboxamid
2. Pokusné zvíře samci myší ICR-JCL vážící 20 až 23 g.
3. Testovací metoda
Antimorfolinový test: Skupinám po 10 myších byly subkutánně dány injekce 50 mg/ /kg hydrochloridu morfolinu 30 minut po orálním podání buď testované sloučeniny nebo solanky. Zvířata byla umístěna jednotlivě v Erlenmayerově baňce a byla zaznamenávána četnost kruhových pohybů po dobu 30 sekund, celkem šestkrát, vždy po 10 minutových intervalech po morfolinové odezvě. Byla vypočtena celková hodnota 6 stanovení v každé skupině a na grafickém papíru byla vyhodnocena hodnota EDso vyvolávající 50%ní pokles.
Motorický test: Skupiny 8 myší byly podrobeny motorickému testu v různých intervalech po orálním podání testované sloučeniny. Z počtu myší, jež ztratily pohyblivost nebo odpadly během 30 sekund z vodorovného drátu o průměru 2 mmt jehož se mohly přidržovat předními tlapkami, byla vypočtena svalová relaxace EDso.
4. Výsledky:
Antimorfolinový test Motorický test EDso, mg/kg EDso, mg/kg myši, P. O. myši, P. O.
1,35 > 800 i®S2fia
Claims (13)
1. -Způsob výroby nových derivátů' - triazolobenzodiazepinu obecného - vzorce. I v němž R1 a R2 jsou stejné nebo různé substituenty a znamenají . jednotlivě . . atom . vodíku . nebo Ci-^alkylovou ' skupinu, popřípadě substituovanou hydrotxylovou . skupinou, . nebo popřípadě ' Ri ' a R2 tvoří spolu s atomem dusíku, - na který jsou vázány, a dalším atomem kyslíku nebo dusíku morfolinový nebo methylpiperazinový. zbytek, . Q znamená . ethylenovou, trimethylenovou nebo isopřopylenovou skupinu a kruhy . A .a B - jsou . popřípadě substituovány atomem ‘ halogenu, ‘ Ci_4alkylem ... a/nebo. . Ci_4aJLkoxylovou . skupinou, vyznačující - se tím, . že se' sloučenina.· obecného vzorce IV v němž - X . znamená - atom - halogenu -‘ a . všechny ostatní . symboly a . kruhy A a B - mají shora uvedený -význam, uvádí v reakci . se . - sloučeninou - obecného -vzorce V
H2N—Q—OH (VJ., v němž Q -má shora uvedený význam.
2. Způsob ‘podle bodu 1 - pro výrobu derivátů triazolobenzodiazepinu obecného vzorce I, v němž' Q znamená ‘ ethylen- a R1,‘ R2, A a - B mají' shora uvedený význam, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV, o němž- X, Ri, R2, - A a B máji -shora uvedený význam, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce V, v němž Q značí ethylen.
3. Způsob podle bodu 1 pro- výrobu derivátů triazolobenzodiazepinu obecného vzorce I, v němž Q znamená trimethylen a R1, R2, A a B mají shora uvedený význam, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV, v němž X, R1, R2, A a B mají shora- uvedený - význam,, uvádí v- reakci - se . sloučeninou - obecného vzorce.'· V,- - v - němž· - Q značí - trimethylen.
4. Způsob podle, bodu . 1 - - pro.·, výrobu - ' derivátů triazolobenzodiazepinu obecného' vzorce I, v - němž- Q - znamená - skupinu —CH—CH2—
CH3 a - - R1, - R2; A - - a - B- mají shora- uvedený - význam, vyznačující - se - tím, - že - - sé sloučenina - obecného vzorce- IV, -v- němž- X, - R1, - R2, - A a - - B- - mají shora uvedený význam, - - uvádí ‘ v - reakci se sloučeninou obecného. - vzorce - V, - v němž - Q značí skupinu —CHz— CH—.
I . . /· '
CH3
5. ‘ Způsob -podle bodu - 1 pro - výrobu - 11, . 12-dihydr^c^-^2-met!h^yl^-13a^-fer^jri.^Ě^H,13a^H-ox^- zolo [ 3,2-d] -s-triázo.lo [ 1,5-a.] - [ 1,4] benzodiazepin-7-karboxamidu . vyznačující - se tím, že se - uvádí - v - reakci . - l-[2-benzoyl-4-methylfenyl }-5-chlormethy1-lH-1,2,4-triazol-3-karboxamid -s . ethanolaminem.
6. Způsob podle . bodu . 1 . pro . - výrobu . 2-
-chlór-13a- (2-chlorfenyi) -9H,13aH-oxazolo[ 3,2-d]-triazolo[ 1,5-a] [ l,4]benzodiazepln-7-karboxamid.u - . vyznačující se tím, že se uvádí v ‘ reakci l-[4-chlor-2- (2-chlorbenzoyl) fenyl ] -5-chlormethy1- -lH-l,2,4-triazol-3-kar.boxamld. s ethanolaminem.
7. - Způsob - podle - bodu - - 1 - pro - výrobu - 2-chlor-ll,12-dihydro-N- (2-hydroxyethyl) -13a-f enyl-9H,13aH-oxazolo[ 3,2-d ]-s-triazolo [1,5-a ] [1,4 ] . benzodiazepin-7-karboxamidu vyznačující - se tím, ‘ že- se uvádí . v reakci l-{2-benzoyl-á-cHorfenylj-S-chlOrmethyl-N-
- (2-hydroxyethyl ] -lH-l,2,4-triazol-3-karboxamid . s - ethanolaminem.
8. Způsob . podle . bodu - 1 pro výrobu 11,12^<dihydi^o--2,12-dime1^l^)^l^-^13a^^^i^(^i^yl9^H^,13aH-oxazolo.[ .3,2.-d ] -s-triazolo [ 1,5-a] [I,4j0enazdiazi7iin-r-0xrboxa-midu. ‘. vyznačující - se - tím, že - se uvádí v reakci l-(2-benzoyliá-methylfenyl) -5-chlormethy llH-1,2,4-triazol-3-karboxamid s isopropanolaminem.
9. Způsob podle bodu -1 pro výrobu - 11,12dih^y^d^i^o-2^-^m^e^lh^yll1^4aifí(^i^^-9^H1U^HI1^4a^H^i
- [ 1,3 ] -oxazino [ 3,2-d ] -s-triazolo[ 1,5-a] . [ 1,4] - benzodiazepin-Z-karboxamidu . vyznačující . se tím, že se -uvádí- v reakci l-[2-benzoyl-4-methylfenyl) -5-chlormethy1-lH-1,2,4-triazoli -3-lkarboxamid s 3-aminopropa4olem.
10. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 4-(2-chlor-ll,12-dlhydro-13a- ^-methoxyfenyl) i9H,13aH-oxazolo [ 3,2-dj-s-triazolo [ 1,5-a] [ 1,4 ]benzodiaze.pin-7-yl|karbonylmorf'olinu vyznačující se tím, že se uvádí v reakci 1195269
-[ 4-chlor-2- f 4-máthoxybenzoyl) -fenyl]-5- · · · · -chlormethyl-3-morfollnokarbonyl-lH-l,2,4-triazol s ethanolaminem.
11. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 1-(11,12-dihydro-13a-fenyl-9H,13aH-oxazolo[3,2-
-d ] -s-triazolo [ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-7 -ylj'karbonyll4-methylpiperazinu vyznačující se tím, že se uvádí v reakci l-(2-benzoylfenyl) -5-chlormethyl-3- f --methilpiperazinyl}aai^bonyl-l^H-l.,2,4-triazol s ethanolaminem.
12. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 2-chlor-13a-fenyl-ll,12-dihydro-9H,13H-oxa zolo[-3,2-d ] -s-triazolo- [ 1,5-a ] [ 1,4 ] -benzodiazepin-7-aarboxamidu· vyznačující se tím, že se · uvádí v reakci l-(2-btnzoyl-4-chlrrftnyl) -5-chlormethyl-lH-l,2,4-trlázrl-3-aarboxamid s ethanolaminem.
13. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 2-chlor-ll,12-dihydro-N,N-dimethyl-13a-fenyl-OH^aH-oxazo^ 3,2-d]-s-trirzrlr [1,5-a] [l,4]btnzrdirzepin-7-aarbrxrmidu vyznačující · se tím, že se uvádí v reakci l-^-benzoyl-4-chlorfenyl) -5-chlormethyl-N,N-dimethyl-lΉ-l,2,4-trirzrl-3-arrbrxrmid · s ethanolaminem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP48019930A JPS5750797B2 (cs) | 1973-02-19 | 1973-02-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195269B2 true CS195269B2 (en) | 1980-01-31 |
Family
ID=12012923
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS741158A CS195269B2 (en) | 1973-02-19 | 1974-02-18 | Method of producing novel derivatives of triazolobenzodiazepine |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3947417A (cs) |
| JP (1) | JPS5750797B2 (cs) |
| AT (1) | AT336623B (cs) |
| BE (1) | BE811199A (cs) |
| CA (1) | CA1043783A (cs) |
| CH (1) | CH594678A5 (cs) |
| CS (1) | CS195269B2 (cs) |
| DE (1) | DE2407731A1 (cs) |
| DK (1) | DK141727B (cs) |
| FI (1) | FI56385C (cs) |
| FR (1) | FR2218339B1 (cs) |
| GB (1) | GB1424305A (cs) |
| HU (1) | HU168871B (cs) |
| NL (1) | NL7402220A (cs) |
| SE (1) | SE414498B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6156516A (ja) * | 1984-07-23 | 1986-03-22 | Nok Corp | アナログ・デジタル変換装置 |
| US4596799A (en) * | 1985-01-29 | 1986-06-24 | Ciba-Geigy Corporation | 9H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3755300A (en) * | 1968-10-24 | 1973-08-28 | Sankyo Co | Process for the preparation of benzodiazepine compounds |
| US3701782A (en) * | 1972-02-10 | 1972-10-31 | Upjohn Co | 1-carbolower alkoxy - 6 - phenyl-4h-s-triazolo(1,4)benzodiazepine compounds |
-
1973
- 1973-02-19 JP JP48019930A patent/JPS5750797B2/ja not_active Expired
-
1974
- 1974-02-15 AT AT122274A patent/AT336623B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-02-15 DK DK79874AA patent/DK141727B/da unknown
- 1974-02-15 CA CA192,697A patent/CA1043783A/en not_active Expired
- 1974-02-18 NL NL7402220A patent/NL7402220A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-02-18 BE BE141064A patent/BE811199A/xx unknown
- 1974-02-18 FR FR7405424A patent/FR2218339B1/fr not_active Expired
- 1974-02-18 CS CS741158A patent/CS195269B2/cs unknown
- 1974-02-18 DE DE19742407731 patent/DE2407731A1/de not_active Withdrawn
- 1974-02-18 HU HUTA1291A patent/HU168871B/hu unknown
- 1974-02-18 SE SE7402119A patent/SE414498B/xx unknown
- 1974-02-19 GB GB747974A patent/GB1424305A/en not_active Expired
- 1974-02-19 FI FI476/74A patent/FI56385C/fi active
- 1974-02-19 CH CH230474A patent/CH594678A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-19 US US05/443,528 patent/US3947417A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS49108099A (cs) | 1974-10-14 |
| ATA122274A (de) | 1976-09-15 |
| AT336623B (de) | 1977-05-10 |
| BE811199A (fr) | 1974-08-19 |
| US3947417A (en) | 1976-03-30 |
| FI56385B (fi) | 1979-09-28 |
| NL7402220A (cs) | 1974-08-21 |
| CA1043783A (en) | 1978-12-05 |
| CH594678A5 (cs) | 1978-01-13 |
| DK141727B (da) | 1980-06-02 |
| FI56385C (fi) | 1980-01-10 |
| DE2407731A1 (de) | 1974-08-22 |
| GB1424305A (en) | 1976-02-11 |
| HU168871B (cs) | 1976-07-28 |
| JPS5750797B2 (cs) | 1982-10-28 |
| DK141727C (cs) | 1980-10-27 |
| SE414498B (sv) | 1980-08-04 |
| AU6554974A (en) | 1975-08-14 |
| FR2218339A1 (cs) | 1974-09-13 |
| FR2218339B1 (cs) | 1980-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| USRE28505E (en) | -phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 {0 benzodiazepines | |
| US4795749A (en) | Imidazopyrroloquinoxaline compounds | |
| US4622320A (en) | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method | |
| NO873108L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner. | |
| DE2262653A1 (de) | Neue 7-substituierte 3,5-dihydro-astriazino- eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine, deren 6-oxyde und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CS195269B2 (en) | Method of producing novel derivatives of triazolobenzodiazepine | |
| US3862171A (en) | 6-phenyl-4h-s-triazolo(1,5-a)(1,4)benzodiazepine-2-carboxylic acids and their esters | |
| US3891666A (en) | 6-Phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,3,4{9 -benzotriazepines and their preparation | |
| US3717654A (en) | 2,5,6,7-tetrahydro-3h-s-triazolo(4,3-d)(1,4)benzodiazepin-3-one compounds and their production | |
| US5885986A (en) | Oxazolyl- and thiazolylimidazo-benzo- and thienodiazepines and their use as medicaments | |
| CA1256865A (en) | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method iii | |
| US3862950A (en) | Dibenzo{8 b,f{9 -5-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 diazepin-3-ones | |
| US3969366A (en) | 3[Substituted-2-(methylamino)phenyl]4-[2-oxo-2-(heterocyclic)ethyl]-5-substituted-1,2,4-triazoles | |
| US3822259A (en) | 7-phenyl-1h(1,3)-oxazino(3,2-a)(1,4)benzodiazepine-1,3(2h)-diones | |
| US4016165A (en) | Triazino benzodiazepines | |
| US3714178A (en) | 6,7-DIHYDRO-7-ALKYL-5H-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-d][1,4]BENZODIAZEPINES AND THEIR PRODUCTION | |
| US3749733A (en) | 4-(2-benzoylphenyl)-2,4-dihydro-5((alkylamino)alkyl)-3h-1,2,4-triazol-3-ones and process | |
| US4305952A (en) | 8-Aryl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-B)(1,4)-diazepine-1H, 4H-5,7-diones, and medicaments containing these | |
| US4075202A (en) | S-triazolo-1,5-benzodiazpine-4-ones | |
| CS41991A3 (en) | 2,4,8-trisubstituted-3h,6h-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylene-3,5-(4h)-diones and,4,8-trisubstituted-4,5-dihydro-5-thioxo-3h,6h,1,4,5a, 8a-tetraazaacenaphthylene-3-ons | |
| EP0202441A1 (en) | Oxadiazolylimidazobenzodiazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| US3880878A (en) | 1-Aminoalkyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-{8 4,3-{9 {8 1,3,4{9 benzotriazepines | |
| US4831029A (en) | Condensed cyclic triazole derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
| FI94344C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten triatsolopyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4107159A (en) | Acetal hydrazones of 2-hydrazino-3H-1,4-benzodiazepine |