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Publication number: DEM0013149MA
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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 28. Februar 1952 Bekaiintgeinacht am 6. September 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe mit einer Doppelbindung in der 7 (8)-Stellung durch selektive Hydrierung der entsprechenden Verbindungen, die konjugierte Doppelbindungen in den 5(6)- und 7(8)-Stellungen enthalten. Die in 7(8)-Stellung ungesättigten Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe sind brauchbare Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Sterine und dienen beispielsweise als Ausgangsstoffe für die Herstellung von Sterinen mit einer funktioneilen Gruppe in der ii-Stellung.

Erfindungsgemäß setzt man eine in 5(6)-, 7(8)-StellungungesättigteCyclopentanopolyhydrophenanthren- verbindung mit Wasserstoff, vorzugsweise bei Überdruck in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators um. Hierbei wird die 5(6)-ständige Doppelbindung gesättigt, ohne daß die 7(8)-ständige Doppelbindung angegriffen wird.

Man erhält die gewünschte Verbindung in hoher Ausbeute, wenn die Reduktion in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Erdölkohlenwasserstoffen, niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen oder Dioxan durchgeführt wird. Saure

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oder halogenierte Lösungsmittel reagieren mit Raney-Nickel, inaktivieren den Katalysator und sind daher ungeeignet. Man erhält Höchstausbeuten, wenn die Reduktion bei etwa Raumtemperatur und einem Wasserstoff druck von ι bis 4 at durchgeführt wird; das schließt aber die Anwendung höherer Temperaturen und Drücke nicht aus.

Nach der Hydrierung wird die Cyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindung mit einer Doppelbindung in 7(8)-Stellung aus dem Reaktionsprodukt durch Entfernung des suspendierten Katalysators und Konzentrieren der Lösung gewonnen. Der Rückstand kann durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln in bekannter Weise gereinigt werden.

Geeignete Ausgangsstoffe sind

1. natürlich vorkommende Sterine mit konjugierten ■ Doppelbindungen in 5(6)- und 7(8)-Stellung, wie Ergosterin und seine Steroisomeren, Lumisterin und Pyrocalciferol;

2. 7-Dehydrosterine, wie 7-Dehydrocholesterin und 7-Dehydrostigmasterin, die sich aus Cholesterin und Stigmasterin nach den in der Literatur beschriebenen Verfahren leicht darstellen lassen;

3. 7-Dehydroderivate von Sapogeninen, wie 7-Dehydrodiosgenin, 7-Dehydrobotogenin und 7-Dehydropuccagenin;

4. Sterine mit konjugierten Doppelbindungen in 5(6)- und 7(8)-Stellung, wie 3-Oxy-Zl⁵' '-bisnorcholadiensäure und 3-0xy-Zl-^{r)l 7}-pregnadienon-2O.

Wenn der Ausgangsstoff eine OH-Gruppe enthält, wird diese zweckmäßig in eine Acyloxygruppe übergeführt, weil die Acylderivate in organischen Lösungsmitteln leichter löslich sind. Acyloxyderivate der niedrigmolekularen aliphatischen Säuren, z. B. der Essig- oder Propionsäure, sind besonders brauchbar, wenngleich auch andere Acyloxyderivate benutzt werden können. Weiterhin werden Ester von Sterinsäuren bevorzugt; sie sind in organischen Lösungsmitteln leichter löslich. Wegen ihrer leichten Zugänglichkeit werden vorzugsweise die niedrig molekularen Alkylester, wie Methyl- oder Äthylester, benutzt.

Es ist überraschend, daß sich die 5 (6)-ständige Doppelbindung selektiv hydrieren läßt, ohne daß die 7(8)-ständige Doppelbindung angegriffen wird und eine Verlagerung der Doppelbindungen stattfindet.

Andere Forscher fanden, daß bei Verwendung von Platin als Katalysator die 7 (8)-ständige Doppelbindung bei der Hydrierung von Verbindungen mit konjugierten Doppelbindungen in 5(6)- und 7(8)-Stellung in die 8(i4)-Stellung wanderte. Es ist auch angegeben, daß bei der Verwendung von Platin als Katalysator und Essigester oder Äther als Lösungsmittel Ergosterin in vorzüglicher Ausbeute in ein Dihydroergosterin übergeht, in welchem die 5 (6)-ständige Doppelbindung abgesättigt ist, die Doppelbindungen in 7(8)-Stellung und 22(23)-Stellung noch erhalten sind, sofern die Reaktion nach Aufnahme von ι Mol Wasserstoff beendet wird. Es konnte jedoch beim Nacharbeiten dieses Versuches nicht bestätigt werden, daß das Hydrierungsprodukt mit der Doppelbindung in 7 (8)-Stellung in vorzüglicher Ausbeute erhalten wird. Vielmehr bildet sich ein Hydrierungsprodukt, welches eine Doppelbindung in 8(i4)-Stellung enthält, in großer Menge. Im Gegensatz dazu werden bei Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator die erwünschten Verbindungen mit einer 7(8)-ständigen Doppelbindung in sehr guter Ausbeute und praktisch rein erhalten; es erfolgt also im wesentlichen keine Wanderung der Doppelbindungen, wenn nach dem Verfahren der, Erfindung gearbeitet wird.

Überraschend ist weiterhin, daß die Doppelbindungen in den Seitenketten von Verbindungen wie Ergosterin oder 7-Dehydrostigmasterin bei der Hydrierung nach dem vorliegenden Verfahren nicht gleichzeitig angegriffen werden, sondern ungesättigt bleiben, weshalb sich die Seitenkette dieser Verbindungen 95, nach wie vor leicht abbauen läßt.

So wurden 7-Dehydrotigogenin und 3-Oxy-zJ ⁷-allopregnenon-20 als wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Sterine nach vorliegendem Verfahren dargestellt.

7-Dehydrotigogenin bereitet man wie üblich durch selektive Hydrierung von 3-Acyloxy-7-dehydrodiosgenin in Gegenwart von Raney-Nickel zum entsprechenden 3-Acyloxy-7-dehydrotigogenin; das mit Alkali leicht zur 3-Oxyverbindung hydrolysiert wird. Ebenso wird 3-Oxy-z! ⁷-pregnenon-2O durch selektive Hydrierung von 3-Acyloxy-Zl^5>
7-pregnadienon-2O und Hydrolyse des gebildeten 3-Acyloxy-Zl ⁷-allopregnenons-20 gewonnen.

Beispiel 1 A ^7>
22-3-Acetoxyergostadien

H₃CCOO

17,5 g Ergosterylacetat in 550 ecm Dioxan wurden in Gegenwart von 4,5 g Raney-Nickel, welches in Alkohol suspendiert war, bei einem Anfangsdruck von

HXCOO

3 bis 4 at und Temperaturen von 20 bis 40⁰ hydriert. Nach 2 Stunden ließ die Hydrierungsgeschwindigkeit stark nach; der Katalysator wurde abfiltriert. Nach

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der Entfernung des Dioxans unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit heißem Methanol verrieben. 15 g Zl⁷' ²²-3-Acetoxyergostadien wurden durch Filtration des abgekühlten Gemisches gewonnen. F. = 180 bis 183⁰; [a]_D = —24⁰ (c = 2,15 in CHCl₃).

Beispiel 2
Δ¹' ²²-3-Acetoxyergostadien

Die Hydrierung gemäß Beispiel 1 wurde in Benzol folgendermaßen ausgeführt:

Eine Suspension von Raney-Nickel in Alkohol wurde vom Alkohol dekantiert und der Rückstand mehrmals mit Benzol alkoholfrei gewaschen. 61 g Ergosterinacetat in 500 ecm Benzol wurden mit etwa 7 g der mit Benzol gewaschenen Zubereitung von Raney-Nickel bei einem Anfangsdruck von 3 bis 4 at hydriert, bis 1,25 bis i,5oMol Wasserstoff aufgenommen waren. Danach wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 200 ecm siedendem Aceton ausgezogen. Die einmalige Kristallisation lieferte reines Δ ⁷' ²²-3-Acetoxyergostadien in einer Ausbeute von 66%. F. = 182 bis 184,5° C, [α]/; = —19,1° (c = 2 in CHCl₃). Die Löslichkeitsbestimmung zeigte einen Reinheitsgrad von 99 J₁ 1 °/₀ an.

Beispiel 3 3-Acetoxy-Zl⁷-bisnorallocholensäurernethylester

H₃C COOCH₃

CH

H₃CCOO

HXCOO

COOCHo

Eine Lösung aus 5 g 3-Acetoxy-Zl⁵''-bisnorcholadiensäuremethylester in 100 ecm Benzol wurde mit 1,5 g Raney-Nickel (besonders äthanolfrei hergestellt) bei einem Wasserst off druck von 3 at geschüttelt. Nachdem etwas mehr als die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen war, wurde der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 25 ecm Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 4,35 g. F. = 150 bis 155°. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol lag der Schmelzpunkt der Substanz, die große Blättchen bildete, bei 156 bis 157⁰; [a]²* = — 5,5° (c = 0,910 in CHC1_;!).

Das Acetat wurde durch Erhitzen am Rückflußkühler mit ι n-methanolischer Kaliumhydroxydlösung zum 3-Oxy-Zl⁷-bisnorcholensäuremethylester verseift. F. = 179 bis 181°; [a]² _D ⁴ = —6,5° (c = 1 in CHCl₃). Das mit Benzoylchlorid und Pyridin in üblicher Weise gewonnene Benzoat kristallisierte aus Aceton in Blättchen und schmolz bei 169 bis 170⁰. ^ ^

Die Ausgangsverbindung, der 3-Acetoxy-Zl-⁵' ⁷-bisnorcholadiensäuremethylester wurde folgendermaßen hergestellt:

H₃C

COOCH,

CH

HXCOO

H₃C COOCH₃ ,

\/ CH

HXCOO'

12,75 g 3~Acetoxy-Zl⁵-bisnorcholensäurernethylester wurden in 300 ecm einer gereinigten niedrigsiedenden Erdölfraktion (Kp. = 60 bis 70°) gelöst; aus der Lösung wurden 50 ecm Lösungsmittel abdestilliert.

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In die verbleibende Lösung wurden 6,2 g N-Bromsuccinimid eingetragen. Das Gemisch wurde 15 Minuten mit einer Wattlampe belichtet; danach war das gesamte N-Bromsuccinimid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und filtriert, die verbleibende Lösung stark eingedampft und in einem Trockeneis-Aceton-Bad zur Kristallabscheidung gekühlt. Das Kristallisat wurde filtriert und getrocknet; es bestand aus 8,97 g rohem 3-Acetoxy-7-brom-/l ⁵-bisnorcholensäuremethylester; F. = 114 bis i20°.^t:[Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther wurde fast reiner 3-Acetoxy-7-brom-/l ⁵-bisnorcholensäuremethylester, F. = 119 bis 120°, erhalten.

Roher 3 - Acetoxy - 7 - brom -Δ ⁵- bisnorcholensäuremethylester wurde am Rückflußkühler mit etwa der gleichen Gewichtsmenge y-Kollidin (2, 4, 6-Trimethoxypyridin) in etwa der fünffachen Raummenge Xylol etwa 20 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch, in dem Kollidinhydrobromid suspendiert war, wurde auf 0° gekühlt und nacheinander mit Eiswasser, eiskalter wäßriger η-Salzsäure, kalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Eiswasser gewaschen. Die Xylolschicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck stark eingedampft und mit Aceton digeriert; die abgeschiedene Kristallmasse wurde abfiltriert und spektralanalytisch als ein Gemisch aus 3-Acetoxy-Zl^δ- ⁷-bisnorcholadiensäuremethylester und 3-Acetoxy-Zl *' ^ß-bisnorcholadiensäuremethylester erkannt. Versuche zur Zerlegung des Gemisches in seine Komponenten durch Umkristallisieren führten nicht zum Ziel. Das Gemisch wurde daher chromatographisch unter Verwendung von aktiviertem Aluminiumhydroxyd behandelt, wobei man den reinen 3-Acetoxy-/]⁵- ⁷-bisnorcholadiensäuremethylester erhielt. F. = 145 bis 150°.

Beispiel 4 3-Acetoxy-7-dehydrotigogenin

HuC

H₃CCOO

Raney-Ni HXCOO

7-Dehydrodiosgeninacetat

-CH,

3-Acetoxy-7-dehydrotigogenin.

Eine Lösung aus 2,87 g 7-Dehydrodiosgeninacetat in 125 ecm gereinigtem Dioxan wurde unter einem Wasserstoffdruck von 3 at in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator geschüttelt.

In 40 Minuten wurde 1 Mol Wasserstoff absorbiert; es begann die Kristallabscheidung aus der Lösung. Das 7-Dehydrotigogeninacetat wurde unter gelindem Erwärmen wieder gelöst und der Katalysator abfiltriert.

Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, der kristalline Rückstand mit 15 ecm Methanol verrührt, filtriert und mit Methanol gewaschen. Ausbeute: 2,78 g; F. = 234 bis 237⁰.

Das Produkt kristallisierte aus Methanol in länglichen Prismen; F. = 236 bis 238⁰; [a]² _D ⁴ = —.76° (c = 1,05 in CHCl₃).

Analyse: Berechnet für C₂₉H₄₄O₄: C = 76,27, H = 9,71;

gefunden

C = 76,26, H = 9,57.

Das gebildete 3-Acetoxy-7-dehydrotigogenin wurde alkalisch hydrolysiert und lieferte 7-Dehydrotigogenin mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 204⁰.

Das Hydrierungsprodukt wird »7-Dehydrotigogenin « genannt; es kann nämlich als ein 7-Dehydroderivat des natürlich vorkommenden Sapogenins, Tigogenin, betrachtet werden, welches folgende Struktur hat:

-CH,

HO

617/4»

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Der Ausgangsstoff, das y-Dehydrodiosgeninacetat, kann folgendermaßen hergestellt werden:

CH,

H₃CCOO

Diosgenin-3-acetat

N-Bromsuccinimid

CH

HXCOO

7-Brom-diosgenin-3-acetat

H₃CCOO

>— CH₃

(III)

7-Dehydrodiosgenin-3-acetat

Aus einer Lösung aus 4,57 g (0,01 Mol) Diosgenin-45 3-acetat in 100 ecm Tetrachlorkohlenstoff wurden 20 ecm Lösungsmittel abdestilliert. Die Lösung ließ man etwas abkühlen und setzte dann 1,96 g (0,011 Mol) N-Bromsuccinimid zu. Das Gemisch wurde mit einem Photoscheinwerfer 6 Minuten belichtet und siedete hierbei lebhaft unter Rückflußkühlung. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und das Unlösliche abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zu einem grünlichen, viskosen Öl eingedampft. Nach Zugabe von Petroläther (Kp. = 30 bis 6o°) schied sich eine Kristallmasse ab, die in Petroläther auf geschlämmt, filtriert und mit Petroläther gewaschen wurde. Ausbeute: 3,25 g 7-Brom-diosgenin-3-acetat; F. = 143 bis 145⁰ (unter Zersetzung). Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Aceton weiter gereinigt und in Form kleiner Nadeln gewonnen; F. = 151 bis 154⁰.

Ein Gemisch aus 25 ecm Xylol und 3 ecm 2, 4, 6-Kollidin wurde zum Sieden erhitzt, mit 2 g 7-Bromdiosgenin-3-acetat in kleinen Anteilen versetzt und am Rückflußkühler 15 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und nacheinander mit Wasser, kalter wäßriger in-Salzsäure und einer 5°/_oigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Xylol unter vermindertem Druck verdampft. Der kristalline Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und lieferte 0,83 g rohes 7-Dehydrodiosgenin-3-acetat in Form von Nadeln; F. = 175 bis 188°. Spektralanalytisch wurde das Produkt als ein Gemisch aus dem Δ "· ⁷- und dem Δ *· "-Dienisomeren erkannt.

λ Max.

2320 Ä
2390 Ä
2480 Ä
2620-40 Ä
2710 Ä
2820 Ä
2930 Ä

ν Io
^ ι cm

157
174

140
119
167
176
102

Beispiel 5

3-Acetoxy-Zl ⁷-allopregnenon-2o CH₃

C = O

CH₅

C = O

Raney-Ni
H,

H₃CCOO

7,8 g Δ ⁵' ⁷-3-Acetoxypregnadienon-2o, das durch Umsetzung von Δ ⁵-3-Acetoxypregnenolon-20 mit N-Bromsuccinimid zum entsprechenden 7-Bromderivat

Das Gemisch wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert und ergab längliche flache Blättchen des Δ ^5/ '-Dienisomeren in praktisch reiner Form; F. = 195 bis 203⁰.

HXCOO

und ausschließende Bromwasserstoffabspaltung mit Dimethylanilin in 200 ecm Benzol gewonnen worden war, wurde in Gegenwart von Raney-Nickel als Kata-

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lysator hydriert. Das Produkt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 6,61 g (= 87 % der Theorie) Blättchen vom F. = 170 bis 175⁰ gewonnen.
Analyse: Berechnet für C₁₃H₃₁O₃:
C = 77,05, H = 9,56;
gefunden

C = 77,15, H = 9,30.

Durch Umkristallisieren aus Methanol erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 172 bis 175,5°.

3-Acetoxy-Zl ⁷-allopregnenon-2O wurde durch alkalische Hydrolyse in die entsprechende 3-Oxyverbindung, vom Schmelzpunkt 211 bis 215° übergeführt.

Der Ausgangsstoff, das Δ ^{5/ 7}~3-Acetoxy-pregnadienon-20 wurde folgendermaßen hergestellt:

HO

Eine Lösung aus 30 g Δ ⁵-3-Oxy-2O-ketopregnen und 100 ecm Essigsäureanhydrid wurde am Rückflußkühler 3Y₂ Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Kristallabscheidung abgekühlt und die abfiltrierte Kristallmasse mit Methanol zur Entfernung des Essigsäureanhydrids gewaschen. Man erhielt praktisch reines Δ ⁵-3-Acetoxy-2O-ketopregnen; F. = 147 bis 148⁰; [a]% = — 8° (c = 1,01 in Chloroform).

In eine Lösung aus 3,6 g Δ ⁵-3-Acetoxy-2o-ketopregnen in 60 ecm Tetrachlorkohlenstoff wurden 1,87 g N-Bromsuccinimid eingetragen. Das Gemisch wurde am Rückflußkühler etwa 20 Minuten unter Belichtung mit künstlichem Licht erhitzt. Danach wurde die Reaktion unterbrochen, die Reaktionslösung abgekühlt und die kalte Lösung vom unlöslichen Succinimid abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Methanol versetzt. Die gebildete Kristallmasse wurde aus Methanol umkristallisiert und lieferte praktisch reines Δ ⁵-3-Acetoxy-7-brom-ketopregnen; F. = 121 bis 122°.

1,7 g Zl⁵-3-Acetoxy-7-brom-20-ketopregnen wurden mit 10 g Dimethylanilin vermischt auf dem Dampfbad etwa 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ecm Benzin und 50 ecm Benzol verdünnt und die Lösung nacheinander mit 100 ecm 1 n-Schwefelsäure, zweimal mit je 75 ecm Wasser, einmal mit 75 ecm einer gesättigten . wäßrigen Natriumbicarbonatlösung

H₃CCOO

und schließlich mit 75 ecm Wasser ausgewaschen. Die gewaschene organische Schicht wurde über wässerfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verminder-' tem Druck eingedampft. Das verbleibende Öl bestand aus rohem Δ ⁵- ⁷-3-Acetoxy-pregnadienon-2O.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindungen mit einer Doppelbindung in 7 (8)-Stellung durch selektive katalytische Hydrierung von Cyclopentanopolyhydrophenanthrenen mit konjugierten Doppelbindungen in 5 (6)- und 7 (8)-Stellung in einem inerten Lösungsmittel mit Wasserstoff, wobei das in 7(8)-Stellung ungesättigte Hydrierungsprodukt nach Entfernung des Katalysators abgetrennt wird, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator, gegebenenfalls nach vorheriger Acylierung bzw. Veresterung vorhandener Hydroxyl- bzw. Carboxylgruppen, hydriert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Hydrierung unter einem Überdruck von zweckmäßig 1 bis 4 at durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein natürlich vorkommendes Sterin, z. B. ein 7-Dehydroderivat eines Sapogenins, als Ausgangsverbindung verwendet wird.